Haaploinsuffisienssi

Haploinsuffisienssi voi esiintyä usealla eri tavalla. Mutaatio geenissä on voinut poistaa tuotantoviestin. Toinen geenin kahdesta kopiosta voi puuttua deleetion vuoksi. Solun tuottama viesti tai proteiini voi olla epästabiili tai solun hajottama.

Haploinsidenssigeeniä kuvataan siten, että sen molempien alleelien on oltava toiminnassa, jotta se ilmentäisi villityyppiä. Mutaatiota ei voida kuvata haploinsidenssiksi; sen sijaan geeniä voidaan kuvata haploinsidenssiksi, jos mutaatio kyseisessä geenissä aiheuttaa toimintakyvyn menetyksen ja jos toimintakyvyn menetyksen aiheuttama fenotyyppi periytyy resessiivisesti suhteessa villityyppiseen alleeliin.

Toiminnallisen alleelin menettämisen aiheuttamaa geenin annostuksen muutosta kutsutaan myös alleelipuutteeksi. Esimerkkinä tästä on Williamsin oireyhtymä, neurologinen kehityshäiriö, jonka aiheuttaa geenien haploinsuffisienssi kohdassa 7q11.23. Haploinsuffisienssi johtuu 28 geenin kopioluvun vaihtelusta (copy-number variation, CNV), joka johtaa ~1,6 Mb:n deletoitumiseen. Nämä annosherkät geenit ovat elintärkeitä ihmisen kielelle ja rakentavalle kognitiolle.

Toinen esimerkki on telomeraasin käänteistranskriptaasin haploinsuffisienssi, joka johtaa ennakointiin autosomaalisesti dominantissa dyskeratosis congenitassa. Se on harvinainen perinnöllinen sairaus, jolle on ominaista epänormaalit ihoilmiöt ja joka johtaa luuytimen vajaatoimintaan, keuhkofibroosiin ja lisääntyneeseen alttiuteen sairastua syöpään. Nollamutaatio telomeraasiproteiinin hTERT:n käänteistranskriptaasidomeenin D-motiivissa johtaa tähän fenotyyppiin. Telomeraasiannos on siis tärkeä kudosproliferaation ylläpitämisessä.

Haploinsuffisienssi on olemassa mutaatioille geenissä PRPF31, joka on tunnettu autosomaalisesti dominoivan retiniitti pigmentosan aiheuttaja. Tästä geenistä on kaksi villin tyypin alleelia – korkea-ekspressiivinen alleeli ja matala-ekspressiivinen alleeli. Kun mutanttigeeni periytyy korkean ekspressiivisyyden alleelin kanssa, sairauden fenotyyppiä ei esiinny. Jos kuitenkin periytyy mutanttialleeli ja matalaekspressiivinen alleeli, jäännösproteiinipitoisuus laskee alle normaalin toiminnan edellyttämän tason, ja esiintyy sairausfenotyyppiä.

Kopiolukuvaihtelu (CNV) tarkoittaa eroja genomin tietyn alueen kopioiden määrässä. Tämä johtaa siihen, että annosherkkiä geenejä on liikaa tai liian vähän. Genomin uudelleenjärjestelyt eli deleetiot tai duplikaatiot johtuvat ei-alleelisen homologisen rekombinaation (NAHR) mekanismista. Williamsin oireyhtymän tapauksessa mikrodeleetioon kuuluu ELN-geeni. Elastinin hemizygositeetti on vastuussa supravalvulaarisesta aorttastenoosista eli sydämen vasemman kammion veren ulosvirtauksen tukkeutumisesta.