Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection

Integrase Inhibitors

Elvitegraviiri

Lääkeinteraktiot

(ks. myös aikuisten ja nuorten antiretroviraalisia lääkkeitä koskevat ohjeet ja HIV-lääkeinteraktioiden tarkistusohjelma)

• Imeytyminen: Elvitegraviirin (EVG) pitoisuudet plasmassa ovat pienemmät kahdenarvoisten kationien samanaikaisen annon yhteydessä, koska komplekseja muodostuu ruoansulatuskanavassa eikä mahalaukun pH:n muutosten vuoksi. Tämän vuoksi Stribild ja Genvoya on annettava vähintään 4 tuntia ennen antasidien ja rautaa, kalsiumia, alumiinia ja/tai magnesiumia sisältävien lisäravinteiden tai monivitamiinien antamista tai sen jälkeen. 1
• Aineenvaihdunta: Stribild ja Genvoya sisältävät EVG:tä ja kobitsistaattia (COBI). EVG metaboloituu pääasiassa sytokromi P450:n (CYP) 3A4:n, toissijaisesti uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasi 1A1/3:n ja oksidatiivisten metaboliareittien kautta. EVG on CYP2C9:n kohtalainen indusoija. COBI on voimakas CYP3A4:n estäjä ja heikko CYP2D6:n estäjä; lisäksi COBI estää adenosiinitrifosfaatista riippuvaisia kuljettajia P-glykoproteiinia ja rintasyöpäresistenssiproteiinia sekä orgaanisia anioneja kuljettavia polypeptidejä OATP1B1 ja OATP1B3. Katso tarkempi yhteenveto lääkkeiden yhteisvaikutuksista kohdasta Cobicistat. Sekä EVG:tä että COBI:tä käytettäessä voi esiintyä useita lääkeaineinteraktioita. Stribildiä tai Genvoyaa ei saa antaa samanaikaisesti ritonaviiria (RTV) sisältävien valmisteiden tai hoito-ohjelmien kanssa, koska COBI:lla ja RTV:llä on samankaltainen vaikutus CYP3A4:n metaboliaan.
• Munuaisten kautta eliminoituminen: Lääkkeet, jotka heikentävät munuaistoimintaa tai kilpailevat aktiivisesta tubulaarisesta erityksestä, voivat vähentää tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (TDF) tai emtrisitabiinin (FTC) puhdistumaa. Nefrotoksisten lääkkeiden samanaikaista käyttöä on vältettävä Stribildin käytön aikana. COBI estää MATE1:tä, mikä nostaa seerumin kreatiniinipitoisuutta aikuisilla jopa 0,4 mg/dl lähtötasosta. Merkittävät seerumin kreatiniiniarvojen nousut voivat merkitä munuaistoksisuutta, ja ne on arvioitava.

Tärkeimmät toksisuusoireet

• Yleisempiä: Pahoinvointi, ripuli, väsymys, päänsärky, ilmavaivat
• Harvinaisempia (vaikeampia): Nukleosidien käänteistranskriptaasin estäjiä, mukaan lukien TDF ja FTC, saavilla potilailla on raportoitu maitohappoasidoosia ja vaikeaa hepatomegaliaa, johon liittyy steatoosia, mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset. TDF aiheutti luustotoksisuutta (osteomalasiaa ja luun mineraalitiheyden vähenemistä ) eläimillä, kun sitä annettiin suurina annoksina. TDF:ää käyttäneillä aikuisilla ja lapsilla on raportoitu BMD:n vähenemistä; näiden muutosten kliinistä merkitystä ei vielä tiedetä. TDF:ää käyttävillä potilailla on havaittu näyttöä munuaistoksisuudesta, mukaan lukien glykosurian, proteinurian, fosfaturian ja/tai kalsiurian lisääntynyt esiintyvyys; seerumin kreatiniini- ja veren ureatyppipitoisuuksien nousu; ja seerumin fosfaattipitoisuuksien lasku. TDF:ää saaneilla potilailla on raportoitu lukuisia tapausselostuksia munuaistubulusten toimintahäiriöistä; potilaita, joilla on suurentunut munuaisten toimintahäiriön riski, on seurattava tarkoin, jos heitä hoidetaan Stribildillä. Tenofoviirialafenamidia (TAF) sisältävällä Genvoyalla on parempi luusto- ja munuaisturvallisuusprofiili verrattuna TDF:ää sisältävään Stribildiin. Suurten kliinisten tutkimusten tulosten mukaan Genvoyaan liittyy kuitenkin suurempi rasva-arvojen nousu kuin Stribildiin.2

Resistenssi

International Antiviral Society-USA (IAS-USA) ylläpitää luetteloa päivitetyistä resistenssimutaatioista, ja Stanfordin yliopiston HIV:n lääkeresistenssitietokannasta löytyy keskustelua kustakin mutaatiosta. Elvitegraviirin ja raltegraviirin välillä on fenotyyppistä ristiresistenssiä.2

Pediatrinen käyttö

Hyväksyntä
Lääkevalvontavirasto (Food and Drug Administration, FDA) on hyväksynyt Stribild-valmisteen (EVG/c/FTC/TDF) käytettäväksi lapsilla ja nuorilla, jotka ovat iältään ≥12-vuotiaita ja painavat ≥35 kg.4,5 Antiretroviraalista hoitoa ja HIV:n kanssa elävien lasten lääkehoitoa käsittelevä paneeli suosittelee kuitenkin Stribildin käytön rajoittamista nuoriin, joiden seksuaalinen kypsyysluokitus (SMR) on 4 tai 5, koska huoli BMD:n heikkenemisestä ennen puberteettia olevilla potilailla herättää huolta.

Genvoya (EVG/c/FTC/TAF) on FDA:n hyväksymä käytettäväksi lapsilla ja nuorilla, jotka painavat ≥25 kg ja joilla on mikä tahansa SMR.2

Tehokkuus kliinisissä tutkimuksissa
EVG/c/FTC/TDF:n ei todettu olevan huonompi kuin efavirentsi/emtrisitabiini/TDF (EFV/FTC/TDF)6 -hoito eikä huonompi kuin atatsanaviiri/ritonaviiri (ATV/r) plus FTC/TDF -hoito aikuisilla 144 hoitoviikon aikana.7 Kahdessa tutkimuksessa 1 733 aikuista satunnaistettiin saamaan joko EVG/c/FTC/TDF- tai EVG/c/FTC/TAF-hoitoa8 . 48 viikon jälkeen EVG/c/FTC/TAF-hoitoa saaneilla seerumin kreatiniinin keskimääräinen nousu oli huomattavasti pienempi (0,08 vs. 0,12 mg/dl; P < 0,0001), proteinuria oli huomattavasti vähäisempi (proteiinin prosentuaalinen mediaanimuutos -3 % vs. 0,12 mg/dl; P < 0,0001), proteinuria oli huomattavasti vähäisempi (proteiinin prosentuaalinen muutos -3 % vs. +20 %; P < 0,0001), ja BMD:n lasku selkärangassa (keskimääräinen prosentuaalinen muutos -1,30 % vs. -2,86 %; P < 0,0001) ja lonkassa (-0,66 % vs. -2,95 %; P < 0,0001) oli huomattavasti pienempi. EVG/c/FTC/TAF:lla havaittiin suurempia nousuja paaston rasva-arvoissa kuin EVG/c/FTC/TDF:llä; kokonaiskolesterolin, matalan tiheyden lipoproteiinikolesterolin, korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolin ja triglyseridien pitoisuuksien mediaanikasvut olivat kaikki suurempia potilailla, jotka saivat EVG/c/FTC/TAF:ää.

Pakkauskoostumukset
EVG on integraasin säikeensiirron estäjä, joka metaboloituu CYP3A4:llä. EVG:tä on käytettävä kiinteäannoksisissa yhdistelmävalmisteissa Stribild5 tai Genvoya2 , jotka molemmat sisältävät COBI:tä (ks. alla). COBI:llä itsellään ei ole antiretroviraalista (ARV) aktiivisuutta, mutta se on CYP3A4:n estäjä, joka toimii farmakokineettisenä (PK) tehostajana RTV:n tapaan.9

Stribild on FDA:n hyväksymä täydellinen ARV-valmiste ARV-naiville aikuisille ja HIV:tä sairastaville nuorille, jotka ovat iältään ≥ 12-vuotiaita ja joiden paino on ≥ 35 kg. Sitä voidaan käyttää myös korvaamaan nykyinen ARV-hoito niille, jotka ovat olleet virologisesti suppressoituneita (HIV-RNA <50 kopiota/ml) vakaalla ARV-hoidolla vähintään 6 kuukauden ajan, joilla ei ole ollut hoidon epäonnistumista ja joilla ei ole tunnettuja mutaatioita, jotka liittyvät resistenssiin Stribildin yksittäisille aineosille.5 5 Tutkimukset ovat osoittaneet, että Stribild ei ole huonompi kuin hoidot, jotka sisältävät FTC:tä plus TDF:ää plus ATV:tä10,11 tai FTC:tä plus TDF:ää plus EFV:tä.12,13 COBI estää kreatiniinin munuaistubulaarista eritystä, ja seerumin kreatiniini nousee usein pian Stribild-hoidon aloittamisen jälkeen. Tämän vuoksi kreatiniiniin perustuvat laskelmat arvioidusta glomerulussuodatusnopeudesta (GFR) muuttuvat, vaikka todellinen GFR saattaa muuttua vain minimaalisesti14. Henkilöitä, joiden seerumin kreatiniinipitoisuus on vahvistetusti noussut >0,4 mg/dl lähtötilanteesta, on seurattava tarkoin munuaistoksisuuden varalta; lääkäreiden on seurattava kreatiniinipitoisuuksia uusien nousujen varalta ja tehtävä virtsakoe proteiini- tai glykosurian merkkien löytämiseksi.5 Munuaistoiminnan huolellinen säännöllinen arviointi on perusteltua, koska Stribild sisältää TDF:ää, johon on liittynyt munuaistoksisuutta. Tämä nefrotoksisuus voi olla voimakkaampaa potilailla, joilla on ennestään munuaissairaus.5

Genvoya on FDA:n hyväksymä täydellinen ARV-hoitoohjelma ARV-naiville HIV:tä sairastaville lapsille, jotka painavat ≥25 kg. Sitä voidaan käyttää myös korvaamaan nykyinen ARV-hoito niille, jotka ovat olleet virologisesti suppressoituneita (HIV-RNA <50 kopiota/ml) vakaalla ARV-hoidolla vähintään 6 kuukautta, joilla ei ole ollut hoidon epäonnistumista ja joilla ei ole tunnettuja mutaatioita, jotka liittyvät resistenssiin Genvoyan yksittäisille komponenteille.2 Koska Genvoya sisältää TAF:ia TDF:n sijasta, Genvoyalla odotetaan olevan pienempi luusto- ja munuaistoksisuuden riski kuin Stribildillä. Kaksi aikuisia koskevaa tutkimusta on osoittanut, että Genvoyaa saaneilla potilailla esiintyi vähemmän munuais- ja luustotoksisuutta kuin Stribildiä saaneilla potilailla. 48 viikon hoidon jälkeen Genvoya-hoitoa saaneilla osallistujilla seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu oli huomattavasti vähäisempää, proteinuria vähäisempää ja BMD:n lasku selkärangassa ja lonkassa vähäisempää kuin Stribild-hoitoa saaneilla osallistujilla.8 ≥6-vuotiailla ja ≥25 kg painavilla lapsilla, joita hoidettiin TAF-valmistetta sisältävillä hoito-ohjelmilla, ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä muutoksia BMD:ssä, seerumin kreatiniinipitoisuuksissa ja arvioidussa GFR:ssä lähtötilanteen ja 48 viikon hoidon välillä.15

Elvitegraviirin, kobitsistaatin ja darunaviirin yhteiskäyttö
Stribild- tai Genvoya-valmisteen yhdistelmä yhdessä darunaviirin (DRV:n) kanssa voi tarjota pienen pillerikuorman hoito-ohjelman ART-taudin kokeneille henkilöille. EVG/c:n ja DRV:n välinen epäsuotuisa lääkkeiden yhteisvaikutus on kuitenkin mahdollinen, ja käytettävissä olevat tiedot yhteisvaikutuksen suuruudesta ovat ristiriitaisia. Myös yhdistelmän tehosta aikuisilla on ristiriitaisia tietoja.16-22

Hiv-seronegatiivisilla aikuisilla tehdyssä tiukimmassa lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin 21 % alhaisemmat DRV:n läpimurtopitoisuudet ja 52 % alhaisemmat EVG:n läpimurtopitoisuudet, kun annosteltiin DRV 800 mg:aa yhdessä EVG/c 150 mg/150 mg:n kanssa kerran vuorokaudessa, verrattuna siihen, että annosteltiin joko darunaviiria/kobitsistaattia 800 mg/150 mg:aa kerran vuorokaudessa tai pelkkää EVG/c:aa 150 mg/150 mg kerran vuorokaudessa.16 Todelliset läpimitta-arvot olivat 1 050 ng/ml DRV:n osalta ja 243 ng/ml EVG:n osalta.

Hiv-seronegatiivisilla aikuisilla tehdyn edellä mainitun lääkeaineinteraktiotutkimuksen havainnoista huolimatta tiukimmassa tehon arvioinnissa todettiin, että 89:stä hoitoa saaneesta aikuisesta, jotka saivat viisi tablettia sisältävää ARV-valmisteista hoitoohjelmaa, 96.6 % saavutti virologisen suppression (HIV-RNA <50 kopiota/ml) 24 viikkoa sen jälkeen, kun heidän hoito-ohjelmansa oli yksinkertaistettu kahden tabletin Genvoya- ja DRV-valmistetta (800 mg kerran päivässä) sisältävään kahden tabletin hoito-ohjelmaan20 . Intensiivinen PK-näytteenotto tehtiin 15:lle näistä potilaista (17 %). Keskimääräiset DRV:n ja EVG:n läpimäräpitoisuudet olivat 1250 ng/ml ja 464 ng/ml.

Kun otetaan huomioon lääkkeiden yhteisvaikutuksen todellista suuruutta koskeva epävarmuus ja lapsilla saatujen tietojen puuttuminen, tätä yhdistelmää on käytettävä varoen lapsilla.

Elvitegraviirin käyttö Genvoya-valmisteena <25 kg painaville lapsille
Genvoya-valmistetta ei ole hyväksytty <25 kg painavien lasten hoitoon.2,5 Käynnissä olevassa tutkimuksessa arvioidaan Genvoyan käyttöä <6-vuotiailla ja <25 kg:n painoisilla lapsilla.

Elvitegraviirin käyttö Genvoya-valmisteena lapsilla, jotka painavat ≥25 kg
FDA on hyväksynyt Genvoyan mihin tahansa SMR-tautia sairastavien lasten, jotka painavat ≥25 kg:n painoisia, hoitoon;2 hyväksyntä perustui 24 viikon tietoihin, jotka oli kerätty 23 lapsella.23 Tässä tutkimuksessa lapset, jotka olivat olleet virologisesti suppressoituneita (HIV-RNA <50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukauden ajan, vaihdettiin nykyisestä hoidostaan Genvoyaan. Tutkimusta ei keskeytetty lääkityksen toksisuuden vuoksi, mutta näillä 23 lapsella havaittiin CD4 T-lymfosyyttien (CD4) solujen määrän laskua Genvoya-hoidon ensimmäisten 24 viikon aikana. CD4-solujen määrä laski mediaanisti 130 solua/mm3 (vaihteluväli -472 solua/mm3 – 266 solua/mm3) lähtötilanteesta. Kun mukaan otettiin kuitenkin lisää lapsia (yhteensä 52 osallistujaa), CD4-laskennan mediaani 48 viikon kohdalla oli 25 solua/mm3.24 CD4-laskennan vähenemisen mekanismi on epäselvä, ja tämä väheneminen on havaittu vain tässä tutkimuksessa. Kaikkien neljän lääkkeen plasma-altistukset olivat näillä lapsilla korkeammat kuin aikuisilta saaduissa historiatiedoissa havaitut plasma-altistukset, mutta Genvoya-valmisteen neljän komponentin plasma-altistusten ja CD4-arvojen välillä ei ollut yhteyttä.25 25

Elvitegraviirin käyttö Stribild- tai Genvoya-valmisteena 12-18-vuotiailla ja ≥35 kg painavilla nuorilla
Tutkimukset Stribild- ja Genvoya-valmisteiden käytöstä ≥12-vuotiailla ja ≥35 kg painavilla HIV:tä sairastavilla lapsilla ovat osoittaneet, että niiden turvallisuus ja teho ovat samanlaisia kuin aikuisilla 24 viikon ja 48 viikon tutkimusten aikana; FDA on hyväksynyt nämä valmisteet käytettäväksi tässä ikäryhmässä/painoryhmässä.5 Genvoya on suositeltavampi kuin Stribild hoidettaessa lapsia, joilla on SMR 1-3, koska Genvoyaan liittyy pienempi munuais- ja luustotoksisuuden riski kuin Stribildiin.2 Stribildiä ei ole hyväksytty <35 kg painavien lasten hoitoon.5

1. Ramanathan S, Shen G, Hinkle J, Enejosa J, Kearney B. Farmakokineettinen arviointi lääkkeiden yhteisvaikutuksista ritonaviirilla tehostetun HIV-integraasin estäjän GS-9137:n (elvitegraviiri) ja happoja pelkistävien aineiden kanssa. HIV-hoidon kliinistä farmakologiaa käsittelevä kansainvälinen seminaari. 2007. Budapest, Unkari.
2. Elvitegraviiri/kobitsistaatti/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidi (Genvoya) . Food and Drug Administration. 2019. Saatavilla osoitteessa: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/207561s023lbl.pdf.
3. Garrido C, Villacian J, Zahonero N, et al. Broad phenotypic cross-resistance to elvitegravir in HIV-infected patients failing on raltegravir-containing regimens. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(6):2873-2878. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22450969.
4. Elvitegraviiri . Food and Drug Administration. 2015. Saatavissa: http://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/vitekta/vitekta_pi.pdf?la=en.
5. Elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviiridisaproksiilifumaraatti (Stribild) . Food and Drug Administration. 2019. Saatavilla osoitteessa: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/203100s034lbl.pdf.
6. Wohl DA, Cohen C, Gallant JE ym. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF versus single-tablet regimen efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65(3):e118-120. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24256630.
7. Clumeck N, Molina JM, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonaviirilla tehostettu atatsanaviiri plus emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65(3):e121-124. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24346640.
8. Sax PE, Wohl D, Yin MT, et al. Tenofoviirialafenamidi vs. elvitegraviirin, kobitsistaatin ja emtrisitabiinin kanssa koformuloitu tenofoviiridisoproksiilifumaraatti HIV-1-infektion alkuhoidossa: kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, vaiheen 3 tutkimusta, jotka eivät ole huonompia. Lancet. 2015;385(9987):2606-2615. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25890673.
9. Tybost . Food and Drug Administration. 2019. Saatavilla osoitteessa: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/203094s014lbl.pdf
10. DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, et al. Koformuloitu elvitegraviiri, kobitsistaatti, emtrisitabiini ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti verrattuna ritonaviirilla tehostettuun atatsanaviiriin sekä koformuloituun emtrisitabiiniin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin HIV-1-infektion alkuhoidossa: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, vaiheen 3, ei-eriarvotutkimus. Lancet. 2012;379(9835):2429-2438. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22748590.
11. Rockstroh JK, Dejesus E, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of co-formulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir versus ritonaviirilla tehostettu atatsanaviiri plus co-formulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23337366.
12. Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet. 2012;379(9835):2439-2448. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22748591.
13. Zolopa A, Sax PE, DeJesus E, et al. A randomized double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63(1):96-100. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23392460.
14. German P, Liu HC, Szwarcberg J, et al. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61(1):32-40. Saatavilla osoitteessa: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22732469.
15. Sharma S, Gupta S, Majeed S, et al. Exposure-safety of tenofovir in pediatic HIV-infected participants: comparison of tenofovir alafenamide & tenofovir disoproxil fumarate. Abstact 23. International Workshop on HIV Pediatrics. 2018. Amsterdam, Alankomaat. Saatavilla osoitteessa: http://regist2.virology-education.com/abstractbook/2018/abstractbook_10ped.pdf.
16. Ramanathan S, Wang H, Szwarcberg J, Kearney BP. Yksin tai yhdessä darunaviirin tai tipranaviirin kanssa kahdesti vuorokaudessa annettavan kobitsistaatin turvallisuus/siedettävyys, farmakokinetiikka ja tehostaminen. Tiivistelmä P-08. HIV-hoidon kliinistä farmakologiaa käsittelevä kansainvälinen seminaari. 2012. Barcelona, Espanja. Saatavilla osoitteessa: http://www.natap.org/2012/pharm/Pharm_28.htm.
17. Diaz A, Moreno A, Gomez-Ayerbe C, et al. Role of EVG/COBI/FTC/TDF (Quad) plus darunavir regimen in clinical practice. Kansainvälinen AIDS-konferenssi. 2016. Durban, Etelä-Afrikka, Saatavilla osoitteessa: http://programme.aids2016.org/Abstract/Abstract/4927.
18. Gutierrez-Valencia A, Benmarzouk-Hidalgo OJ, Llaves S, et al. Pharmacokinetic interactions between cobicistat-boosted elvitegravir and darunavir in HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother. 2017;72(3):816-819. Saatavilla osoitteessa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27999051.
19. Harris M, Ganase B, Watson B, Harrigan PR, Montaner JSG, Hull MW. HIV-hoidon yksinkertaistaminen elvitegraviiri/kobitsistaatti/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin (E/C/F/TDF) plus darunaviiri: farmakokineettinen tutkimus. AIDS Res Ther. 2017;14(1):59. Saatavilla osoitteessa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29096670.
20. Huhn GD, Tebas P, Gallant J, et al. A randomized, open-label trial to evaluate switching to elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide plus darunavir in treatment-experienced HIV-1-infected adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;74(2):193-200. Saatavilla osoitteessa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27753684.
21. Naccarato MJ, Yoong DM, Fong IW, Gough KA, Ostrowski MA, Tan DHS. Yhdistelmähoito tenofoviiridisoproksiilifumaraatilla/emtritsitabiinilla/elvitegraviirilla/kobitsistaatilla sekä darunaviirilla kerran vuorokaudessa antiretroviraalista hoitoa saavilla ja hoitoa kokeneilla potilailla: retrospektiivinen katsaus. J Int Assoc Provid AIDS Care. 2018;17:2325957417752260. Saatavilla osoitteessa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29385867.
22. Ricard F, Wong A, Lebouche B, et al. Alhaiset darunaviiripitoisuudet potilailla, jotka saavat Stribildiä (elvitegraviiri/kobitsistaatti/emtrisitabiini/tenofoviiridisproksiilifumaraatti) ja darunaviiria kerran päivässä. Tiivistelmä 50. HIV- ja hepatiittiterapian kliinistä farmakologiaa käsittelevä kansainvälinen seminaari. 2015. Washington, DC. Saatavilla osoitteessa: http://regist2.virology-education.com/abstractbook/2015_4.pdf.
23. Natukunda E, Gaur A, Kosalaraksa P, et al. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of single-tablet elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in virologically suppressed, HIV-infected children: a single-arm, open-label trial. Lancet Child Adolescent Health. 2017;1(1):27-34. Saatavilla osoitteessa: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352464217300093?via%3Dihub.
24. Rakhmanina N, Natukunda E, Kosalaraksa P, Batra J, Gaur A, et al. Safety and efficacy of E/C/F/TAF in virologically suppressed, HIV-infected children through 96 weeks. Tiivistelmä 22. International Workshop on HIV Pediatrics. 2019. Mexico City, Mexico.
25. Bell T, Baylor M, Rhee S, ym. FDA:n analyysi elvitegraviirilla/kobitsistaatilla/emtrisitabiinilla/tenofoviirialafenamidilla hoidetuilla HIV-infektoituneilla lapsilla havaituista CD4+-solujen lukumäärän laskuista. Tartuntatautiviikko 2018. 2018. San Francisco, Kalifornia. Saatavilla osoitteessa: https://idsa.confex.com/idsa/2018/webprogram/Paper69959.html.