GSH-C4:ää ja hyaluronihappoa sisältävän uuden ajankohtaisen valmisteen teho Seborrooinen ihottuma: Preliminary Results of an Exploratory Pilot Study

Introduction

Seborrooinen dermatiitti (SD) on tulehduksellinen sairaus, jota esiintyy 1-3 %:lla väestöstä, useammin miehillä kuin naisilla ja useimmiten nuorilla ja nuorilla aikuisilla. Kliiniset oireet ovat punoittavia, kellertäviä ja hilseileviä laikkuja ja plakkeja päänahassa, kulmakarvoissa, korvissa, nasolabiaalipoimuissa, rintakehässä, kainaloissa ja nivusissa.1 Diagnoosi perustuu pääasiassa kliinisiin oireisiin.

Sen etiologiaa ei vieläkään tunneta; SD:n kehittymiseen tarvitaan kuitenkin endogeenisia ja eksogeenisia altistavia tekijöitä.2,3,3

Hormonaalinen epätasapaino, lähinnä androgeenien osalta, vaikuttaa tärkeältä altistavalta tekijältä, mihin viittaavat SD-vaurioiden tyypillinen lokalisaatio (talirauhasrikkaat kehon alueet, joihin androgeenit kohdistuvat), ilmenemismuotojen iän (nuoruusikä) ja sukupuolen (miehillä 2:1) yleisyys.2

Mikrobiston koostumuksen muutokset ovat myös osallisena SD:n patogeenisessä prosessissa. SD-ihoa kolonisoiviin mikro-organismeihin kuuluvat hiivat, erityisesti – Malassezia globosa ja restricta – ja bakteerit – Cutibacterium acnes, Micrococcus butyricus ja Micrococcus pyogenes var. aureus.1,4

Lisäksi SD on yleisempi immunosuppressiivisilla potilailla – erityisesti jos he ovat HIV-positiivisia – mikä viittaa siihen, että immuunimekanismit ovat osallisina sen kehittymisessä. Humoraalista ja soluvälitteistä immuniteettia on tutkittu SD:tä sairastavilla potilailla, joskin ristiriitaisin tuloksin.5,6 Immuunivasteiden muuttumista on kuitenkin kuvattu: Plasman monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) puutteita, talin skvaleenin ja vahojen vähenemistä on usein havaittu potilailla, joilla on HIV:n ja SD:n yhteisesiintyminen. PL-PUFA:n vaje plasmassa liittyy läheisesti veren alentuneisiin E-vitamiini-, glutationiperoksidaasi- ja ubikinonipitoisuuksiin,7 mikä viittaa oksidatiivisen stressin mahdolliseen rooliin SD:n kehittymisessä.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt, jotka aiheuttavat lisääntynyttä lipidiperoksidaatiota ja oksidatiivista tilaa, lisääntyvät merkittävästi potilailla, jotka sairastavat Parkinsonin tautia, Downin oireyhtymää ja syöpää, kaikki sairauksia, joissa SD:tä havaitaan useammin.8

Vapaiden radikaalien ja reaktiivisten happilajien (ROS) osallistuminen voisi siis olla tärkeä keskeinen riskitekijä SD:n kehittymisessä – kuten Emre ym.8 ehdottivat ja osoittivat – ja mahdollinen SD:n hoitokohde.

Glutationi (GSH) on ei-proteiinimolekyyli, joka koostuu kolmesta yhteen sitoutuneesta aminohaposta, kysteiinistä, glutamiinihaposta ja glysiinistä. Kemiallisesta näkökulmasta se on tripeptidi, jossa kysteiini ja glysiini ovat sitoutuneet toisiinsa tavallisella α-peptidisidoksella, kun taas glutamaatti on sitoutunut kysteiiniin γ-peptidisidoksella glutamaatin sivuketjun karboksyyliryhmän ja kysteiinin aminoryhmän välillä. Näin kysteiinin sulfhydryyliryhmä voi hapettua ja muodostaa dimeerin toisen molekyylin hapettuneen glutationin – joka tunnistetaan lyhenteellä GSSG – kanssa, joka sitoutuu sulfidisillan kautta. GSH:n tärkeimmät suojaavat ominaisuudet puolustusmekanismina oksidatiivista stressiä vastaan liittyvät seuraaviin ominaisuuksiin:9 se on useiden oksidatiivista stressiä vastaan toimivien detoksifikaatioentsyymien, kuten glutationiperoksidaasin ja glutationitransferaasin, kofaktori; se osallistuu aminohappojen kuljettamiseen plasmamembraanien läpi; se toimii ”scavengerina”, joka kirjaimellisesti pyyhkäisee pois hydroksidit ja singlet-hapen, jotta se voi detoksifioida vetyperoksidia ja lipidoperoksideja glykamiditglutatationiperoksidaasin katalyyttisen vaikutuksen avulla.10

GSH kykenee regeneroimaan tärkeimpiä antioksidantteja, C- ja E-vitamiineja, niiden aktiivisista muodoista ja voi pelkistää E-vitamiinin tokoferoliradikaalia suoraan tai epäsuorasti pelkistämällä semidehydroaskorbaattia askorbaatiksi.11

Näin ollen GSH:ta, joka suojaa soluja eksogeenisiltä ja endogeenisilta haitallisilta molekyyleiltä, mukaan lukien reaktiiviset happi- ja typpilajit (ROS/RNS),3,4 voitaisiin tässä yhteydessä käyttää terapeuttisena strategiana SD:tä vastaan.

Limongi ym. osoittivat hiljattain, että GSH-johdannainen (N-butanoyyliglutationi, GSH-C4) kykenee tunkeutumaan solukalvoille ja puskuroimaan GSH:n ehtymistä, jolloin se voi vastustaa pro-inflammatorista vastetta erilaisissa tulehduksen solumalleissa vähentämällä pro-inflammatoristen sytokiinien ilmentymistä NFkB:n modulaation kautta.12

Ottaen huomioon tämän GSH-C4:n roolin ja redox-tilan merkityksen SD:n kehittymisessä, teimme eksploratiivisen avoimen pilottitutkimuksen selvittääksemme, voiko GSH-C4:n paikallinen käyttö hyaluronihapossa vaikuttaa SD:n kehittymiseen.

Potilaat ja menetelmät

Toteutimme eksploratiivisen avoimen pilottitutkimuksen, johon osallistui 20 potilasta (13 miestä ja 7 naista), joilla oli kasvojen SD, arvioidaksemme GSH-C4:ää 0,4 % hyaluronihapossa 0,25 % (jäljempänä SEB) sisältävän voidemaisen paikallisen koostumuksen tehoa.

Potilaat käyttivät voidetta kahdesti vuorokaudessa 15 vuorokauden ajanjakson ajan ja sen jälkeen kerran vuorokaudessa toisen 15 vuorokauden ajanjakson ajan. Potilaat, joilla oli muita dermatologisia sairauksia, ja potilaat, joita oli hoidettu edellisen kuukauden aikana muilla paikallishoidoilla SD:n hoitoon, jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle.

Potilaat arvioitiin lähtötilanteessa sekä toisen ja neljännen hoitoviikon aikana kliinisen vaikeusasteen pistemäärän avulla, joka laskettiin jakamalla kasvot kolmeen segmenttiin: otsa ja kulmakarvat, posket ja nenä, leuka. Kliinisen vaikeusasteen pisteet olivat kullekin osalle määritettyjen eryteema- ja hilseilyarvojen summa välillä 0-3 (0: ei ole, 1: lievä, 2: kohtalainen, 3: vaikea).

Taudin vaikeusasteen arvioimiseksi lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen käytimme kahta asteikkoa: Tutkijan kokonaisarviointi (Investigator Global Assessment, IGA) -pistemäärää tarkastelemalla taannehtivasti kliinisiä taulukoita ja valokuvia ja potilaan kokonaisarviointia hoidosta (Patient Global Assessment of Treatment, PGA), joka perustuu viisiportaiseen Likertin asteikkoon. IGA:n osalta arvioimme kokonaisvaikeusasteen asteikolla 0-4 seuraavasti: 0 1/4 selvä, 1 1/4 lähes selvä, 2 1/4 lievä, 3 1/4 kohtalainen ja 4 1/4 vaikea. Pidimme hoitoa onnistuneena, kun vauriot hävisivät tai olivat lähes hävinneet (taulukko 1).

Taulukko 1 Kliinisen arvioinnin parametrit

Lisäksi kutinan arvioimiseksi tarkistettiin 10-portaisella asteikolla varustettu Pruritus Visual Analogue Scale (PVAS), kun taas elämänlaadun muutosten arvioimiseksi käytettiin 30-portaisella asteikolla varustettua DLQI-kyselyä.

Potilaat ja lääkärit tekivät kokonaisarvion viikolla 4 arvioidakseen hoidon päättyessä saavutettua parannusta merkittävänä, kohtalaisena, lievänä tai puuttuvana.

Sivuvaikutukset, kuten kutina, polttava tunne ja eryteema, tarkistettiin jokaisella kontrollikäynnillä.

Tutkimuksen ensisijaisena päätetapahtumana oli arvioida tehoa mittaamalla kliinisen paranemisen saavuttamista prosentteina.

Toissijaisena päätetapahtumana oli SEB-valmisteen siedettävyyden ja potilaiden arvostuksen arviointi DLQI-arvioinnin avulla.13

Saatuaan kattavan selvityksen tutkimuksen tarkoituksista kaikki potilaat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tapauksen yksityiskohtien ja niihin mahdollisesti liittyvien kuvien julkaisemiseen. Tutkimus toteutettiin Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti, ja Policlinico Tor Vergata -yliopistosairaalan eettinen komitea hyväksyi sen (N. Protocol: 116/17).

Tulokset

Kaikki tähän tutkimukseen osallistuneet potilaat suorittivat hoidon loppuun; 10 potilaalla oli vaikea SD, 7:llä keskivaikea ja 3:lla lievä tauti.

Hoito katsottiin onnistuneeksi, jos eryteema- ja hilseilyarvot sekä tutkijan kokonaisarvioinnin (IGA) pistemäärät laskivat 0:aan (tai 1:een, jos lähtötilanteen pistemäärä oli ≥3).

Kaikki potilaat osoittivat hyvää kliinistä vastetta SEB-hoitoon, ja tulehdukselliset ihomuutokset vähenivät asteittain. Täydellinen tai lähes täydellinen puhdistuma (IGA-pisteet 0-1) saavutettiin 20 tapauksessa. Kymmenen vaikeaa DS:ää sairastavaa potilasta saavutti IGA-arvon 0-1 neljän viikon hoidon jälkeen, 7 keskivaikeaa potilasta neljän viikon jälkeen ja 3 potilasta kahden viikon jälkeen (kuvat 1 ja 2).

Kuva 1 Potilas lähtötilanteessa T0 ja T4. Keltaisessa ympyrässä näkyy tulehtuneen ja hilseilevän alueen täydellinen regressio (keltaiset nuolet).

Kuva 2 Potilas T0:ssa (vasemmalla) ja T4:ssa (oikealla). Tässä voidaan huomata, että paikallinen tulehdus on vähentynyt (keltainen ympyrä), kun taas ihon vesileima on parantunut (keltaiset nuolet).

Potilaat toipuivat SD:stä täydellisesti, ja oireet paranivat selvästi jo ensimmäisen hoitoviikon jälkeen, ja kutina väheni VAS-pisteytyksen avulla vahvistettuna. Kahdeksantoista potilaan kutinaoireet paranivat täysin (VAS 0), kun taas kahdella potilaalla kutina hävisi lähes kokonaan kahden viikon kuluttua SEB-valmisteen paikallisesta käytöstä (taulukko 2)

Taulukko 2 Tutkijan kokonaisarviointi (IGA) -pisteet kliinisten kaavioiden ja valokuvien retrospektiivisen tarkastelun ja potilaan hoidon kokonaisarvioinnin (PGA) perusteella 5-Point Likert Scale

Potilaat ilmoittivat DLQI-pisteiden täydellisen alenemisen 2 viikon hoidon jälkeen, eikä heillä ollut SD:n uusiutumista 2 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä.

Keskustelu

SD on krooninen uusiutuva ihosairaus, joka pahenee ihon mikroflooran muutosten ja redox-tasapainon häiriöiden vuoksi.3 Nykyiset paikallishoidot voivat epäonnistua, eikä steroideja voida aina käyttää pitkään paikallisten haittavaikutusten vuoksi.

Sen vuoksi on tarpeen käyttää uusia molekyylejä, joilla on nopeampi vaikutusmekanismi, koska patologia näkyy kaikilla näkyvillä alueilla, ja tämä vaikuttaa kielteisesti potilaan elämänlaatuun.

Kliinisessä kokemuksessamme paikallisesti käytettävän SEB:n käytöstä korostamme SD:n patogeneettiseen patogeneettiseen reittiin vaikuttavan uuden molekyylin merkitystä. Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa tutkitaan glutationin käyttöä SD:n hoidossa.

GSH-C4 on GSH:n johdannainen, joka saadaan yhdistämällä peptidiä ja n-viinihappoa, ja sitä käytetään aihekohtaisessa formulaatiossa. Syntetisoimme sarjan glutationijohdannaisia (GSH), joissa on eripituisia alifaattisia ketjuja, jotka on yhdistetty Glun alfa-NH2-ryhmään sitoutuneilla peptideillä. Kun niitä lisättiin useisiin solulinjoihin, C6- (n-heksanyyli-), C8- (n-oktanyyli-) ja C12- (n-dodekanyyli-) johdannaiset olivat myrkyllisiä, kun taas C2- (etanyyli-) ja C4-johdannaiset (n-butanyyli-) eivät olleet.14

Johdannaisen n-butyyrisen glutationin antioksidanttinen aktiivisuus on mitattu ORAC-testillä (happiradikaalien absorbointikapasiteetti) – kuten Ninfali ym. ovat osoittaneet -, ja se oli samankaltainen kuin pelkistyneellä GSH:lla.15

Tutkimuksessa, jossa 54:ää SD-diagnoosin saanutta potilasta verrattiin 54:ään terveeseen kontrolliryhmään, arvioitiin oksidatiivisen stressin tilaa ja mitattiin seerumin kokonaisantioksidanttistatus (TAS), kokonaisoksidatiivinen tila (TOS) ja oksidatiivisen stressin indeksi (OSI). Keskimääräiset TAS-arvot olivat potilasryhmässä merkitsevästi alhaisemmat (P = 0,024), ja potilaiden TOS- ja OSI-arvot olivat merkitsevästi korkeammat kuin kontrolliryhmän (P = 0,05). SD:n vaikeusasteen ja TAS-, TOS- ja OSI-arvojen välillä ei ollut korrelaatiota. Kirjoittajat päättelivät, että hapetusstressi, joka johtuu happiradikaalien ylituotannosta – reaktiiviset happilajit tai riittämättömät antioksidantit – saattaa vaikuttaa SD:n patogeneesiin.8 Reaktiiviset happilajit (ROS) aiheuttavat lipidiperoksidaatiota solukalvolla, DNA-vaurioita ja tulehduksellisten sytokiinien erittymistä, mikä saa aikaan immuuni- ja tulehdusreaktion. Aktivoituneet immuunisolut käyttävät endogeenisiä antioksidantteja, kuten glutationia (GSH), kontrolloidakseen nousevia ROS-pitoisuuksiaan. Kuten edellä mainittiin, SD:ssä näiden solujen aktivoituminen on kuitenkin lisääntynyt ja häiriintynyt, mikä johtaa ROS:ien lisääntyneeseen tuotantoon, jota on mahdotonta kontrolloida ainoastaan antioksidanttien endogeenisen määrän avulla. Näin ollen GSH-C4:n eksogeeninen käyttö – kuten tutkimuksemme alustavat tulokset vahvistavat – joka palauttaa solunsisäiset GSH-tasot, voisi olla keino torjua ROS:n ylituotantoa ja siitä johtuvia tulehdusreaktioita3 .

SEB osoitti todellakin hyviä tuloksia ja täydellistä paranemista ilman sivuvaikutuksia, mikä osoittaa olevansa uusi pätevä ajankohtainen hoito SD:hen verrattuna muihin saatavilla oleviin ajankohtaisiin hoitoihin, joita käytetään tällä hetkellä kliinisessä käytännössä.

Muita hoitostrategioita ovat kalsineuriinin estäjät, kuten pimekrolimuusi, valohoito, litiumglukonaatti/sukkinaatti, salisyylihappo, seleenisulfidi, natriumsulfaatti, natriumsulfacetamidi ja bentsoyyliperoksidi.16

Edellisissä tutkimuksissa on analysoitu hyaluronihapon terapeuttista roolia. Schlesinger ja Powell tutkivat hyaluronihapon natriumsuolageeliä 0,2 % paikallisena laitteena, joka vähentää tehokkaasti ihon tulehdusta. He huomasivat, että tarjoajan kokonaisarviointi parani lähtötilanteesta 92,3 %:lla koehenkilöistä.17 Kuten raportoitiin, matalan molekyylipainon hyaluronihappofragmentit (LMWHA) ovat biologisesti aktiivisia, mikä on osoitettu niiden kyvyllä laukaista sisäänrakennettuja immuunipuolustusmekanismeja ja edistää sytokiinituotantoa. Epidermiksen pinnalle levitettävien aineiden tehokkuus riippuu niiden kyvystä tunkeutua sarveiskerrokseen.18 Lisäksi LMWHA:n hydrofiilisen luonteen tarjoama kostea ympäristö voi muuttaa solujen käyttäytymistä. Niinpä päätimme käyttää paikallisesti glutationia, jotta saisimme synergiaa redox-tasapainon epätasapainon vähentämiseksi.

Kaikkien näiden näkökohtien valossa ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä, kuten GSH-C4:ää, voidaan pitää parhaana paikallishoitona hiuspohjan ja muiden kuin hiuspohjan SD:n hoidossa.

GSH-C4 lisää endogeenisten antioksidanttien määrää ja sitä voidaan pitää luonnollisena anti-inflammatorisena tuotteena ilman mitään niistä sivuvaikutuksista, jotka liittyvät oikeisiin steroideihin. GSH-C4-voidetta voidaan käyttää jokaisella potilaalla. Diabetesta, Cushingin tautia sairastavilla potilailla tai – mikä tärkeintä – HIV-positiivisilla potilailla voi olla liitännäissairauksia.

Kokemuksemme mukaan 0,4 %:n paikallisen glutationin käyttö on turvallisempaa kuin muiden valmisteiden, joilla voi olla sytotoksinen ihovaikutus. SEB nykyisessä pitoisuudessaan osoitti suurempaa turvallisuutta verrattuna korkeampiin glutationiarvoihin ihon sytotoksisuuden, ihoärsytyksen ja ihon kuivumisen suhteen. Tuote oli hyvin siedetty ja sitä oli helppo levittää koko kasvoille ilman sivuvaikutuksia.

Pilottitutkimuksemme tulokset vahvistavat tämän uuden molekyylin suuren tehon ja siedettävyyden tosielämän arvioinnissa, jossa potilaat noudattavat hoitoa. Toivomme kuitenkin, että tämä voi olla lähtökohta GSH:n pohtimiselle ja edistää lisätutkimuksia sen mahdollisesta tulevasta soveltamisesta SD:ssä tai muissa tulehduksellisissa ihosairauksissa.