Gentamysiini: annostelu ja seuranta

Gentamysiini on aminoglykosidi-antibiootti, jota käytetään yleisesti infektioiden hoidossa ja kirurgisessa profylaksiassa. Se ei imeydy suolistosta suun kautta annettuna, ja siksi se annetaan pääasiassa lihakseen tai laskimoon annettavana injektiona. Gentamisiini voi aiheuttaa vakavia annokseen liittyviä haittavaikutuksia, kuten nefrotoksisuutta ja peruuttamatonta kuulon heikkenemistä, joten on tärkeää varmistaa, että potilaat saavat oikean annoksen ja että heitä seurataan säännöllisesti.

Valmisteen käyttöaiheet

Aminoglykosideilla on bakterisidinen aktiivisuus joihinkin Gram-positiivisiin ja suurimpaan osaan aerobisista ja fakultatiivisesti anaerobisista Gram-negatiivisista bakteereista. Ne vaikuttavat estämällä proteiinisynteesiä. Kun ne ovat bakteerisolun sisällä, ne sitoutuvat ribosomin 30S-alayksikköön aiheuttaen mRNA:n lukuvirheitä, mikä johtaa bakteerien normaalin proteiinisynteesin keskeytymiseen
. Koska aminoglykosidien imeytyminen bakteereihin on riippuvainen hapesta, ne eivät siksi ole aktiivisia anaerobeja vastaan.

Gentamisiinia käytetään yleisesti virtsatieinfektioiden, sepsiksen, vatsaontelon sisäisten infektioiden, endokardiitin, lantion tulehdussairauksien ja komplisoituneiden iho-, luu- ja pehmytkudosinfektioiden hoitoon. Sitä käytetään usein vakavampiin gramnegatiivisiin infektioihin tai yhdessä laajakirjoisen beetalaktaamiantibiootin kanssa grampositiivisten bakteerien torjumiseksi.

Gramnegatiivisia bakteereja voi olla vaikea hoitaa niiden soluseinän monimutkaisuuden vuoksi. Soluseinää vastaan aktiivisia beetalaktaamiantibiootteja (esim. piperasilliini/tazobaktaami) voidaan ottaa samanaikaisesti helpottamaan aminoglykosidin tunkeutumista soluun, mikä lisää tehoa ja kestävyyttä,

.

Amino
glykosidit voivat aiheuttaa pikkulapsille kuulo

tai vestibulaarisia hermovaurioita, jos niitä käytetään raskauden toisen tai kolmannen raskauskolmanneksen aikana, ja niiden käyttöä tulisi välttää, jos mahdollista. Jos hoitoa tarvitaan, gentamysiini on suositeltavin aminoglykosidi, koska vaikka se läpäisee istukan, sitä ei ole yhdistetty kehitystoksisuuteen
. Sitä voidaan käyttää myös imettäville potilaille
.

Gentamisiini on vasta-aiheinen potilaille, joilla on myasthenia gravis, jossa neuromuskulaarinen transmissio voi heikentyä. Sitä on myös vältettävä potilailla, jotka käyttävät lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa nefrotoksisuutta (esim. siklosporiini, amfoterisiini B) ja ototoksisuutta (esim. furosemidi).

annostus

Gentamisiini annetaan tavallisesti hitaana bolusinjektiona kahden tai kolmen minuutin kuluessa tai laskimonsisäisenä infuusiona 30 minuutin kuluessa.

Saatavilla on erilaisia annostelusuunnitelmia, joissa kaikissa käytetään potilaan painon korjattua versiota annoksia laskettaessa. Ihanteellista ruumiinpainoa (IBW) on käytettävä kaikilla ei-lihavilla potilailla, ellei todellinen ruumiinpaino ole pienempi; näillä potilailla on käytettävä todellista ruumiinpainoa.

Aminoglykosidit eivät jakaudu rasvakudokseen, koska ne ovat erittäin hydrofiilisiä. Siksi lihavien potilaiden annostuslaskelmissa on käytettävä korjattua ruumiinpainoa (CBW) eikä IBW:tä (ks. ”Gentamysiinin ruumiinpainon laskeminen”).

Gentamysiini ja muut aminoglykosidit puhdistuvat munuaisten kautta, ja siksi on tärkeää, että munuaisten toiminta arvioidaan ennen hoidon aloittamista. On tärkeää varmistaa, että käytetään tarkkaa munuaistoiminnan arvoa toksisuusriskin vähentämiseksi. Ylipainoisilla potilailla munuaistoimintaa laskettaessa on käytettävä IBWarvoa.

Gentamisiinin bakterisidinen aktiivisuus on pitoisuusriippuvainen, ja hoidossa tulisi pyrkiä huippupitoisuuteen, joka on kahdeksasta kymmenkertainen keskimääräiseen inhiboivaan pitoisuuteen
n (MIC) verrattuna.
Aminoglykosideilla on myös merkittävä post-antibioottinen vaikutus ja ne aiheuttavat bakteerien kasvun estymisen jo lyhyen altistuksen jälkeen. Tämä
merkitsee sitä, että käytetään matalien lääkepitoisuuksien jaksoja lääkkeen toksisuuden minimoimiseksi ilman, että teho heikkenee.

Useimpien infektioiden hoidossa voidaan käyttää myös pidennettyjä intervallihoitoja (esim. kerran vuorokaudessa tapahtuva annostelu) perinteisempien useita kertoja vuorokaudessa tapahtuvien annostelujen sijasta, mikä vähentää toksisuuden mahdollisuutta. Tämä on suurelta osin syrjäyttänyt usean päivittäisen annostelun, ja siihen kuuluu 5 mg/kg:n annostelu, jossa käytetään Hartfordin nomogrammia, sekä yksilölliset lähestymistavat.
Pidentyneiden annosvälien hoito ei ehkä sovellu raskaana oleville tai endokardiittia sairastaville potilaille, koska näyttöä tämän annosteluohjelman käytöstä näillä potilailla ei ole. Pidennettyjä intervallihoitoja tulisi myös välttää potilailla, joilla on palovammoja yli 20 % kehon kokonaispinta-alasta, tai potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 20 ml/min.

Muut aminoglykosidit (esim. amikasiini, streptomysiini ja tobramysiini) voidaan annostella samankaltaisilla menetelmillä, mutta niissä käytetään erilaisia annos-painosuhteita.

Moninkertainen vuorokausiannoshoito
käsittää gentamysiinin d
vuorokausiannoksen, joka on yhteensä 3-5 mg/kg jaettuna kolmeen annokseen. Nämä annokset on annettava lihaksensisäisenä tai hitaana laskimonsisäisenä injektiona vähintään kolmen minuutin aikana; infuusiota ei pidä käyttää, koska se voi heikentää huipputason tarkkuutta. Yleisimmin käytetty annos on 80 mg kolme kertaa päivässä. Gentamysiinipitoisuudet ennen annosta (trough) on tarkistettava 24 tunnin hoidon jälkeen (tavoite <2 mg/l) ja huippupitoisuudet on mitattava tunti annoksen jälkeen (tavoite 5-10 mg/l). Jotkin infektiot, kuten
Pseudomonas spp. saattavat vaatia suurempaa annosta korkeampien huipputasojen saavuttamiseksi.

5mg/kg annostelu
tarkoittaa, että p
potilaalle annetaan laskimonsisäinen gentamysiinin aloitusannos 5mg/kg, ellei kreatiniinipuhdistuma ole <20ml/min, jolloin on käytettävä pienempää annosta (esim. 2-3mg/kg). Kreatiniinipuhdistuman lähtötaso on tarkistettava kaikilta potilailta (ks. kohta ”Seurantavaatimukset”). Pienempien gentamysiiniannosten käyttäminen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, toksisuuden vähentämiseksi ei vaikuta hoidon tehoon
.

Annostelutiheys ja seuraavan annoksen ajankohta riippuvat potilaan munuaistoiminnasta. Jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on >60 ml/min, annokset on annettava 24 tunnin välein. Tätä pidennetään 36 tunnin välein potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 40-59 ml/min; ja 48 tunnin välein potilailla, joiden puhdistuma on 20-39 ml/min. Potilailta, joiden kreatiniinipuhdistuma on <20ml/min, gentamysiinipitoisuudet on mitattava 48 tunnin välein, ja he saavat seuraavan annoksensa, kun pitoisuus laskee tasolle <1 mg/l.

Gentamysiinipitoisuudet ennen annosta (trough) on otettava neljä tuntia ennen seuraavan annoksen ottamista. Ennen annoksen antamista on oltava pitoisuus <1 mg/l, ennen kuin seuraava annos voidaan antaa toksisuuden minimoimiseksi. Jos läpilyöntitaso on yli 1 mg/l, annos on jätettävä ottamatta, kunnes taso laskee alle 1 mg/l. Huippupitoisuuksien mittaaminen ei yleensä ole tarpeen 5
mg/kg:n annostelun aikana.

Hartfordin
nomogrammiohjelmat perustuvat amerikkalaisen tutkimuksen tuloksiin, jossa potilaat saivat 7mg/kg gentamysiiniä ja saivat seuraavan annoksen arvioidun kreatiniinipuhdistuman perusteella. Tiettävästi vain 27 potilaalle (1,2 %) kehittyi nefrotoksisuutta ja kolmelle potilaalle ototoksisuutta
. Sitä ei pidä käyttää potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on <20 ml/min.

Ensimmäinen gentamysiiniannos on annettava 7 mg/kg, ja gentamysiinipitoisuus on mitattava 6-14 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen. Tätä tasoa on verrattava Hartfordin nomogrammiin (ks. ”Hartfordin gentamysiinin nomogrammi”) sopivan annosteluvälin määrittämiseksi. Jos esimerkiksi yhdeksän tunnin kuluttua potilaan seerumin gentamysiinipitoisuus on 4 mg/l, potilaan tulisi saada annos 24 tunnin välein; jos seerumin pitoisuus on 8 mg/l, annos tulisi antaa 36 tunnin välein.

Jos gentamysiinipitoisuus laskee 48 tunnin rajan yläpuolelle, Hartfordin nomogrammi ei ehkä ole sopiva annosteluohjelma, ja yksilöllistä farmakokineettistä annostelua tulisi harkita. Jos gentamysiiniä jatketaan siitä huolimatta, seuraavaa annosta ei saa antaa ennen kuin gentamysiinipitoisuus veressä on <
2 mg/l.

Jos munuaistoiminta pysyy vakiona, gentamysiinipitoisuuksia on seurattava kahdesti viikossa ja annoksia on mukautettava sen mukaisesti.

Synergiakuurit (esim, beetalaktaamiantibioottien kanssa endokardiitin hoidossa), joissa 1 mg/kg gentamysiiniä annetaan laskimoon kahdeksan tunnin välein. Gentamysiinipitoisuus ennen annostelua (trough) on tarkistettava 24 tunnin kuluttua ja sen jälkeen kahdesti viikossa (tavoite <1 mg/l). Myös gentamysiinin huippupitoisuudet, jotka otetaan tunnin kuluttua annostelusta, voidaan mitata (tavoite 3-5 mg/l).

Potilaan farmakokinetiikkaan perustuvaa yksilöllistä annostelua voidaan myös käyttää. Tämä tarkoittaa, että hoito räätälöidään potilaalle sopivaksi, mikä takaa tarkan annostelun, paremman tehon ja pienemmän toksisuuspotentiaalin. Se on hyödyllistä myös potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Tämä lähestymistapa on kuitenkin monimutkainen, sillä se edellyttää kliinisten farmaseuttien ryhmän laajaa panosta osana ympärivuorokautista palvelua, ja se edellyttää tarkkaa kirjaamista annosten antoajankohdista ja tasojen säännöllisestä ottamisesta, jotta voidaan varmistaa, että tietoja tulkitaan oikein.

Haittavaikutukset ja seuranta

Kaikille potilaille s
on tehtävä munuaisten toimintakoe ennen gentamysiinin aloittamista, ja munuaisten toiminta on arvioitava säännöllisesti (ks. kohta ”Seurantavaatimukset”). Ennenaikaiset imeväiset ja vastasyntyneet tarvitsevat laajaa seurantaa, jos heille määrätään gentamysiiniä niiden munuaisten kypsymättömyyden vuoksi. Jos munuaistoiminta heikkenee hoidon aikana, aminoglykosidiannosta on muutettava vastaavasti.

Nestetasapainoa on seurattava tarkoin ja nestehukka on korjattava ennen hoidon aloittamista. Veren seerumipitoisuudet on mitattava usein, erityisesti munuaisten vajaatoimintaa sairastavilta ja iäkkäiltä potilailta. Niitä ei saa ottaa siitä linjasta, jota käytetään lääkkeen antamiseen.

Gentamysiinin tärkeimmät haittavaikutukset ovat annokseen liittyviä. Haitallisia haittavaikutuksia ovat ototoksisuus, joka on palautumaton, ja nefroptoksisuus. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan haittavaikutuksista, kuten huimauksesta, pahoinvoinnista ja kuulon heikkenemisestä, viipymättä.

Haittavaikutukset ja toksisuus liittyvät läheisesti hoidon pitkittyneeseen kestoon. Hoito aminoglykosideilla tulisi mahdollisuuksien mukaan rajoittaa eikä se saisi ylittää seitsemää vuorokautta. Public Health Englandin ”start smart then focus” -ohjeissa suositellaan, että antibiootit tarkistetaan 48-72 tunnin kuluttua hoidon aloittamisesta, ja jos hoitoa halutaan jatkaa, olisi dokumentoitava uusi tarkistus tai päivämäärä, jolloin hoito lopetetaan
. Brittiläinen
National Formulary suosittelee, että hoidon kesto ei saisi ylittää seitsemää päivää.