Gazyva

HAITTAVAIKUTUKSET

Seuraavat kliinisesti merkittävät haittavaikutukset on kuvattu muualla pakkausselosteessa:

• Hepatiitti B -viruksen reaktivaatio
• Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia
• Infuusio—related reactions
• Yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien seerumipahoinvointi
• Tumorilyysioireyhtymä
• Infektiot
• Neutropenia
• Trombosytopenia

Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset

Koska kliiniset tutkimukset suoritetaan hyvin erilaisissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin määriin, eivätkä ne välttämättä vastaa käytännössä havaittuja määriä.

Krooninen lymfaattinen leukemia

Alla olevat tiedot perustuvat 773 aiemmin hoitamatonta CLL-potilasta käsittävään turvallisuuspopulaatioon CLL11-tutkimuksessa. Potilaita hoidettiin pelkällä klorambusiililla, GAZYVA-valmisteella yhdessä klorambusiilin kanssa tai rituksimabivalmisteella yhdessä klorambusiilin kanssa. Vaiheen 1 analyysissä verrattiin GAZYVAa yhdessä klorambusiilin kanssa pelkkään klorambusiiliin ja vaiheessa 2 GAZYVAa yhdessä klorambusiilin kanssa rituksimabivalmisteeseen yhdessä klorambusiilin kanssa. Vaiheen 2 vaiheen haittavaikutusten ja laboratoriopoikkeavuuksien määrät esitetään jäljempänä, ja ne vastaavat vaiheen 1 arvoja. Vaiheessa 2 havaittujen haittavaikutusten lisäksi vaiheessa 1 selkäkipua (5 % vs. 2 %), anemiaa (12 % vs. 10 %) ja yskää (10 % vs. 7 %) havaittiin useammin obinututsumabia saaneilla potilailla. Asteen 3-4 selkäkivun (< 1 % vs. 0 %), yskän (0 % vs. < 1 %) ja anemian (5 % vs. 4 %) esiintyvyys oli samanlainen molemmissa hoitohaaroissa. Laboratoriopoikkeavuuksien osalta vaiheen 1 hyperkalemiaa (33 % vs. 18 %), kreatiniinin nousua (30 % vs. 20 %) ja emäksisen fosfataasin nousua (18 % vs. 11 %) havaittiin useammin obinututsumabihoitoa saaneilla potilailla, ja asteen 3-4 poikkeavuuksien esiintyvyys oli molemmissa hoitohaaroissa samanlainen.

Potilaat saivat kolme 1000 mg:n GAZYVA-annosta ensimmäisessä syklissä ja yhden 1000 mg:n annoksen kerran 28 päivän välein viiden lisäsyklin ajan yhdessä klorambusiilin kanssa (yhteensä 6 sykliä, kukin 28 päivää). Viimeisten 140 potilaan kohdalla ensimmäinen GAZYVA-annos jaettiin päivän 1 (100 mg) ja päivän 2 (900 mg) kesken. Yhteensä 81 % potilaista sai kaikki 6 sykliä (kukin 28 päivää) GAZYVA-pohjaista hoitoa.

Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 10 %:lla potilaista GAZYVAa sisältävässä haarassa, olivat infuusioon liittyvät reaktiot, neutropenia, trombosytopenia ja ripuli. Yleisimmät asteen 3-4 haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 10 %) GAZYVAa sisältävässä haarassa olivat neutropenia, infuusioon liittyvät reaktiot ja trombosytopenia.

Taulukko 4 :Haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 5 % ja ≥ 2 % suurempi GAZYVA-haarassa) CLL:ää sairastavilla potilailla (vaihe 2)

Vartalojärjestelmä Haittavaikutukset	GAZYVA + klorambusiili n = 336		Rituksimabivalmiste + klorambusiili n = 321
	Kaikki asteet %	Asteet 3-4 %	Kaikki asteet %	Asteet 3-4 %
Vammat, Myrkytykset ja toimenpidekomplikaatiot
Infuusio…Reaktio	66	20	38	4
Verenkierto- ja imusuonistojärjestelmän häiriöt
Neutropenia	38	33	32	28
Thrombosytopenia	14	10	7	3
Ruuansulatuskanavan häiriöt
Ripuli	10	2	8	< 1
Sisäinen ummetus	8	0	5	0
Yleiset häiriöt ja antopaikan olosuhteet
Pyreksia	9	< 1	7	< 1
Tulehdukset ja infektiot
Nasofaryngiitti	6	< 1	3	0
Virtsatieinfektio	5	1	1	2	< 1
a Kohdassa ”Veren- ja imunestejärjestelmän toimintahäiriöt” raportoidut epätoivottomat vaikutukset kuvastavat niitä, jotka tutkija on raportoinut kliinisesti merkittävinä.

Taulukko 5 : Post-Lähtötilanteen laboratoriopoikkeavuudet (esiintyvyys ≥ 10 % ja ≥ 2 % suurempi GAZYVA-haarassa) CLL-potilailla (vaihe 2)

Laboratoriopoikkeavuudet	GAZYVA + klorambusiili n = 336		Rituksimabivalmiste + klorambusiili n = 321
	Kaikki asteet %	Asteet 3-4 %	Kaikki asteet %	Asteet 3 – 4 %	Kaikki asteet 3 – 3 4 %
Hematologia
Leukopenia	84	35	62	16
Lymphopenia	80	39	50	16
Neutropenia	76	46	69	41
Trombosytopenia	48	13	40	8
Anemia	39	10	37	10
Kemia
Hypokalsemia	37	3	32	< 1
ALT suurentunut	28	2	21	1
AST suurentunut	27	2	21	< 1
Hyponatremia	26	7	18	2
Hypoalbuminemia	23	< 1	16	< 1
Hypokalemia	14	1	1	10	< 1

Ei ole-Hodgkinin lymfooma

GADOLIN

GADOLIN-tutkimuksessa arvioitiin turvallisuutta 407 potilaalla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen NHL, mukaan lukien FL (81 %), pieni lymfaattinen lymfooma ja marginaalivyöhykkeen lymfooma (tauti, johon GAZYVA ei ole tarkoitettu), jotka eivät vastanneet rituksimabivalmisteella tai rituksimabivalmistetta sisältävällä hoidolla annettuun hoitoon tai joiden tauti eteni 6 kuukauden kuluessa. FL-potilaiden populaatiossa haittavaikutusprofiili oli yhdenmukainen koko NHL-populaation kanssa. Potilaat saivat joko GAZYVAa yhdessä bendamustiinin kanssa (204 potilasta), minkä jälkeen GAZYVA-monoterapiaa annettiin potilaille, joiden tauti ei ollut edennyt, tai pelkkää bendamustiinia (203 potilasta).

Potilaat, jotka satunnaistettiin GAZYVA + bendamustiini -haaraan, saivat kolme viikoittaista 1000 mg:n annosta GAZYVAa ensimmäisessä syklissä ja 1000 mg:n kerta-annoksen kerran 28 päivän välein viiden lisäsyklin ajan yhdistettynä bendamustiiniin 90 mg/m² laskimonsisäisesti päivinä 1 ja 2 kaikissa kuudessa syklissä. Potilaat, jotka eivät edenneet yhdistelmällä, saivat 1000 mg:n kerta-annoksen GAZYVA-monoterapiaa kahden kuukauden välein, kunnes tauti eteni tai enintään kahden vuoden ajan. Kontrolliryhmä sai bendamustiinia 120 mg/m² kunkin syklin päivinä 1 ja 2 6 syklin ajan, syklin pituuden ollessa 28 päivää. GAZYVA-haarassa 78 % potilaista sai 6 bendamustiinisykliä ja 82 % sai täydet 6 GAZYVA-sykliä; 72 (46 %) GAZYVA-monoterapian aloittaneista 158 potilaasta sai kaikki suunnitellut annokset. Kontrollihaarassa 72 % potilaista sai 6 jaksoa bendamustiinia.

Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 45 %:lla GAZYVA-haarassa ja 37 %:lla pelkkää bendamustiinia saaneista. Kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia esiintyi 90 päivän kuluessa hoidosta 3,4 %:lla ja 2,5 %:lla. Hoidon ja seurannan aikana kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia ilmeni 10 %:lla GAZYVA-hoitoa saaneista ja 7,4 %:lla pelkkää bendamustiinia saaneista, ja tärkeimmät syyt olivat infektio ja toinen primaarinen pahanlaatuinen kasvain.

Haittavaikutusten vuoksi annoksen muuttamista esiintyi 50 %:lla GAZYVA-haarassa ja 42 %:lla kontrollihaarassa, ja minkä tahansa tutkimuslääkkeen käytön lopettamista haittavaikutusten vuoksi esiintyi 20 %:lla 20 %:lla ja 17 %:lla.

Taulukossa 6 esitellään valikoituja haittavaikutuksia GADOLINissa. Yleisimpiä haittavaikutuksia (esiintyvyys ≥ 20 %) GAZYVA-hoitoa saaneilla olivat infuusioon liittyvät reaktiot, väsymys, neutropenia, yskä, ylähengitystieinfektiot ja tuki- ja liikuntaelinten kipu.

Taulukko 6 : Haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 10 % ja ≥ 2 % suurempi GAZYVA-haarassa) relapsoitunutta tai refraktorista NHL:ää sairastavilla potilailla (GADOLIN) (GADOLIN)

.

1

Kehon elimistö haittavaikutukseta,b	GAZYVA + Bendamustiini, jota seurasi GAZYVA-monoterapia n = 204		Bendamustiini n = 203
	Kaikki asteet %	Asteet 3-5 %	Kaikki asteet %	Asteet 3-5 %
Proseduraaliset komplikaatiot
Infuusio…Related Reactionc	67	11	63	5
Yleishäiriöt
Väsymys	40	3	36	3
Pyreksia	19	1	1	15	1
Verenkierto ja lymfat. Järjestelmän häiriöt
Neutropenia	37	35 d	29	27
Tulehdukset ja infektiot
Ylempien hengitysteiden infektio	36	3	23	1
Hengitysteiden infektio, Määrittelemätön	14	1	8	0
Virtsateiden infektio	13	3	7	0
Hengitysteiden, Rintakehän ja välikarsinan sairaudet
Yskä	31	<1	21	1	0
Hermo- ja tuki- ja liikuntaelimistön sekä sidekudoksen sairaudet. Tuki- ja liikuntaelinsairaudet
Muskuloskeletaalinen kipu	28	1	20	0
Artralgia	12	<1	5	0
Ihon ja ihonalaisen kudoksen sairaudet
ihottuma	17	<1	14	<1
Pruritus	11	0	6	0
a Sisältää haittavaikutukset, jotka on raportoitu koko tutkimushoidon aikana ja seuranta-seurantaan. b Sisältää ryhmitellyt termit. c Ellei toisin mainita, yksittäiset tapahtumat, jotka täyttävät ”infuusioon liittyvä reaktio” -määritelmän, on jätetty pois yllä olevasta taulukosta 6, koska ne sisältyvät ryhmiteltyyn termiin ”Infuusioon liittyvä reaktio”. d Sisältää 1 kuolemaan johtaneen tapahtuman.

Infuusioon liittyviksi reaktioiksi määritellään mikä tahansa asiaan liittyvä haittaraportointireaktio, joka on ilmennyt infuusioaikana tai infuusion aikana tai sen jälkeen vähintään 24 tunnin kuluessa.

Väsymys sisältää väsymyksen, letargian, astenian.

Pyreksia sisältää pyreksia, hypertermia, kohonnut ruumiinlämpö.

Yskä sisältää yskän, tuottavan yskän, ylempien hengitysteiden yskäoireyhtymän.

Neutropenia sisältää neutropenian, agranulosytoosin, granulosytopenian, alentunut neutrofiilien määrä.

Hengitystieinfektio määrittelemätön sisältää hengitystieinfektion, hengitystieinfektion viruksen aiheuttaman infektion, influenssan, influenssan kaltaisen sairauden, sinobronkiitin, hengitystiesynktiovirusinfektion.

Hengitystieinfektio sisältää kaikki termit, jotka sisältävät: virtsatietulehdus, virtsakivitulehdus, kystiitti, pyelonefriitti.

Muskuloskeletaalinen kipu sisältää muun kuin sydänperäisen rintakivun, luukivun, selkäkivun, myalgian, selkäkivun, niskakivun, tuki- ja liikuntaelimistön epämukavuuden, raajakivun ja kaikki termit, jotka sisältävät: ”musculoskeletal pain”.

Ihottuma sisältää lääkepurkauksen, ihoreaktion, kaikki termit, jotka sisältävät ”ihottuma”, nokkosihottuma ja valitut termit, jotka sisältävät ”ihottuma”.

Puritus sisältää prurituksen, yleistyneen prurituksen.

Muut kliinisesti merkitykselliset haittavaikutukset (esiintyvyys < 10 % ja ≥ 2 % suurempi GAZYVA-haarassa) sisälsivät:

Veri- ja imunestehäiriöt: kuumeinen neutropenia (6 %)

• Infektio: Sepsis (7 %)

GAZYVA-monoterapian aikana (158 potilasta) haittavaikutuksiin, joita esiintyi ≥ 10 %:lla potilaista, kuuluivat ylempien ja alempien hengitysteiden infektiot, yskä, neutropenia, tuki- ja liikuntaelimistön kipu, väsymys, ripuli, ihottuma ja virtsatieinfektio.

Taulukossa 7 esitetään valikoituja uusia tai pahenevia laboratoriopoikkeavuuksia GADOLIN-tutkimuksessa.

Taulukko 7 : Uudet tai pahenevat laboratoriopoikkeavuudet (esiintyvyys ≥ 10 % ja ≥ 2 % suurempi GAZYVA-armassa) relapsoitunutta tai refraktorista NHL:ää sairastavilla potilailla (GADOLIN-tutkimus)

Laboratorion poikkeavuudet	GAZYVA + Bendamustiini, jota seurasi GAZYVA-monoterapia n = 204		Bendamustiini n = 203
	Kaikki asteet. %	Luokat 3-4 %	Kaikki luokat %	Luokat 3-4 %
Hematologia
Lymphopenia	97	92	96	84
Leukopenia	84	47	87	34
Neutropenia	76	53	75	42
Kemia
Hypofosfatemia	41	8	38	7
Hypokalsemia	39	3	24	1
ALT/SGPT lisääntynyt	36	2	31	3
Alkalifosfataasi suurentunut	27	0	23	0
Hyperbilirubinemia	21	2	17	2
Hyperkalemia	20	3	18	0
a Kahden prosentin ero jommassakummassa-asteen tai asteen 3-4 laboratoriopoikkeavuuksien välillä.

GAZYVA-monoterapiavaiheessa uusia tai pahenevia asteen 3 tai 4 poikkeavuuksia olivat neutropenia 25 %:lla potilaista (aste 4, 10 %) ja lymfopenia 23 %:lla (aste 4, 5 %).

GALLIUM

Satunnaistetussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa (GALLIUM) arvioitiin GAZYVAn turvallisuutta rituksimabivalmisteeseen verrattuna 1385 potilaalla, joilla oli aiemmin hoitamaton follikulaarinen lymfooma (86 %) tai marginaalivyöhykelymfooma (14 %). Potilaat saivat solunsalpaajahoitoa (bendamustiinia, CHOP:tä tai CVP:tä) yhdistettynä joko GAZYVAan (691 potilasta) tai rituksimabivalmisteeseen (694 potilasta), minkä jälkeen vasteeseen vastanneille potilaille annettiin GAZYVA- tai rituksimabivalmisteen monoterapiaa kahden kuukauden välein taudin etenemiseen asti tai enintään kahden vuoden ajan. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) oli < 1500 / μl, verihiutaleet < 75 000 / μl, CLcr < 40 ml/min ja, ellei se johtunut lymfoomasta, maksan transaminaasit > 2,5 x normaaliarvojen yläraja.

Mediaani-ikä oli 60 vuotta (vaihteluväli: 23-88), 47 %:lla oli miehiä, 82 %:lla valkoihoisia ja 97 %:lla potilaista oli ECOG:n mukainen suorituskykystatus 0 tai 1. Solunsalpaajahoitona oli bendamustiini 59 %:lla, CHOP 31 %:lla ja CVP 10 %:lla potilaista. Yhdistelmähoidon jälkeen 624 potilasta (90 %) GAZYVA-haarassa ja 612 potilasta (88 %) rituksimabivalmisteen haarassa sai monoterapiaa.

Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 50 %:lla potilaista GAZYVA-haarassa ja 43 %:lla potilaista rituksimabivalmisteen haarassa. Kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia raportoitiin hoidon aikana 3 %:lla GAZYVA-haarassa ja 2 %:lla rituksimabivalmisteen haarassa, useimmiten infektioita GAZYVA-haarassa. Hoidon ja seurannan aikana yhteensä kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia raportoitiin 5 %:lla GAZYVA-käyttäjistä ja 4 %:lla rituksimabivalmisteen käyttäjistä, ja yleisimpiä syitä olivat infektiot ja toiset pahanlaatuiset sairaudet. GAZYVA-haarassa kuolemaan johtaneita infektioita esiintyi 2 %:lla potilaista, kun rituksimabivalmisteen haarassa niitä esiintyi < 1 %:lla.

Yhdistelmähoidon aikana 93 % potilaista sai kaikki hoitojaksot GAZYVA-haarassa ja 92 % rituksimabivalmisteen haarassa. Vastanneista potilaista, jotka aloittivat monoterapian GAZYVA- tai rituksimabivalmisteella, 76 % ja 73 % suoritti koko hoitojakson loppuun. Haittavaikutusten vuoksi annosta muutettiin 74 %:lla GAZYVA-haarassa ja 63 %:lla rituksimabivalmistehaarassa koko tutkimushoidon ajan, ja minkä tahansa tutkimuslääkkeen käytön keskeyttäminen haittavaikutusten vuoksi tapahtui 18 %:lla ja 15 %:lla.

Hoidon ja seurannan aikana yleisimpiä haittavaikutuksia (esiintyvyys ≥ 20 %), joita havaittiin vähintään 2 % enemmän GAZYVA-haarassa, olivat infuusioon liittyvät reaktiot, neutropenia, ylähengitystieinfektiot, ummetus ja ripuli (taulukko 8). Neutropenia, infuusioon liittyvät reaktiot, kuumeinen neutropenia ja trombosytopenia olivat yleisimmät asteen 3-5 haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 5 %), joita havaittiin useammin GAZYVA-haarassa.

Taulukko 8 : Haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 10 % ja ≥ 2 % suurempi GAZYVA-haarassa) aiemmin hoitamatonta NHL:ää sairastavilla potilailla (GALLIUM)

>

Kehon järjestelmä Haittavaikutuksetsa,b	GAZYVA + solunsalpaajahoito ja sen jälkeen GAZYVA-monoterapia n = 691			Rituksimabivalmiste + solunsalpaajahoito ja sen jälkeen rituksimabivalmiste monoterapia n = 694
	Kaikki asteet %	Asteet 3-5 %		Kaikki asteet %	Asteet 3-5 %
Vamma, Myrkytykset ja toimenpidekomplikaatiot
Infuusio…Related Reaction c	72	12		60	8
Verenkierron ja lymfaattisen järjestelmän häiriöt
Neutropenia d	53	49		47	41
Trombosytopenia d	14	7		8	3
infektiot. ja tartunnat
Ylempien hengitysteiden infektio	50	3		43	1
Herpesvirusinfektio	18	3		14	1
Pneumonia	14	7		12	6
Hengitysteiden, Rintakehän ja välikarsinan sairaudet
Yskä	35	< 1		28	< 1
Ruoansulatuskanava Sairaudet
Sisäinen ummetus	32	< 1		29	< 1
Ripuli	30	3		26	2
Hermoston häiriöt
Päänsärky	18	18	< 1		15	< 1
Hermo- ja tuki- ja liikuntaelimistön sekä sidekudoksen sairaudet
Artralgia	16	0		14	< 1
Psykiatriset häiriöt
Unettomuus	15	< 1		12	< 1
Aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen häiriöt
Vähentynyt ruokahalu	14	< 1	12		< 1
Ihon ja ihonalaisen kudoksen häiriöt
Pruritus	11	< 1	9		0
a Sisältää haittavaikutukset, jotka on raportoitu koko tutkimushoidon ja seurannan aikana-seurantaan. b Sisältää ryhmitellyt termit. c Ellei toisin mainita, yksittäiset tapahtumat, jotka täyttävät ”infuusioon liittyvä reaktio” -määritelmän, on jätetty pois yllä olevasta taulukosta 8, koska ne sisältyvät jo ryhmiteltyyn termiin ”Infuusioon liittyvä reaktio”. Yleisimmät yksittäiset termit ryhmitellyn termin ”infuusioon liittyvä reaktio” sisällä yleisyyden mukaan vähenevässä järjestyksessä ovat pahoinvointi, vilunväristykset, pyreksia ja oksentelu. d Sisältää infuusioon liittyvinä reaktioina ilmoitetut haittavaikutukset.

Infuusioon liittyviksi reaktioiksi määritellään kaikki infuusioon liittyvät haittavaikutukset, jotka ovat ilmenneet infuusion aikana tai 24 tunnin kuluessa infuusiosta.

Neutropenia sisältää neutropenian, agranulosytoosin, granulosytopenian ja neutrofiilien määrän vähenemisen.

Kuumeinen neutropenia sisältää kuumeisen neutropenian, neutropeenisen infektion, neutropeenisen sepsiksen ja kuumeisen luuydinaplasian.

Trombosytopenia sisältää trombosytopenian ja trombosyyttien määrän vähenemisen.

Ylempien hengitysteiden infektio sisältää ylempien hengitysteiden tukkoisuuden, ylempien hengitysteiden tulehduksen, ylempien hengitysteiden infektion, nuhainfektion, rinovirusinfektion ja kaikki termit, jotka sisältävät: kurkunpään tulehdus, nenänielutulehdus (nasofaryngiitti), nielutulehdus (nielutulehdus), nuha (nuhatulehdus), nielurisatulehdus (nielurisatulehdus), tonsilliitti (tonsilliittitulehdus) ja poskiontelotulehdus (sivuontelotulehdus), lukuun ottamatta sanaa ”sivuontelotulehdus”.

Herpesvirusinfektio sisältää kaikki termit, jotka sisältävät ”herpes” tai ”varicella.”

Pneumonia sisältää kaikki termit, jotka sisältävät: ”pneumonia”, bakteeri-, keuhkohemofilus-, keuhkokokki-, sieni-, pneumokokki-, pneumocystis jirovecii -infektio, keuhkoinfektio, keuhkoinfektio.

Ripuli sisältää ripulin, ulostamispakon, tiheän suolen tyhjennyksen ja kaikki termit, jotka sisältävät ”gastroenteriitti”.

Päänsärky sisältää kaikki termit, jotka sisältävät ”päänsärky” ja migreeni.

Unettomuus sisältää kaikki termit, jotka sisältävät ”unettomuus” ja unihäiriö.

Pruritus sisältää prurituksen ja yleistyneen prurituksen.

Monoterapia-aikana yleisimmät haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 10 %), joita havaittiin vähintään 2 % enemmän GAZYVA-hoidon yhteydessä, olivat ylähengitystieinfektio (40 %), yskä (23 %), tuki- ja liikuntaelimistön kipu (20 %), neutropenia (19 %) ja herpesvirusinfektio (13 %).

Taulukkoon 9 on koottu yhteenvetona hoidon ja seurannan aikaiset hoidon aikana todetut hoidon aiheuttamat laboratoriokohtaiset poikkeavuudet. Asteen 3-4 poikkeavuudet, joita raportoitiin vähintään 2 % enemmän GAZYVA-haarassa, olivat lymfopenia, leukopenia, neutropenia, trombosytopenia ja hyperurikemia. GAZYVA-haaran potilailla oli rituksimabihaaraan verrattuna enemmän asteen 4 neutropeniaa (38 % vs. 30 %), asteen 4 lymfopeniaa (33 % vs. 22 %) ja asteen 4 leukopeniaa (17 % vs. 12 %).

Taulukko 9 : Uudet tai pahenevat laboratoriopoikkeavuudet (esiintyvyys ≥ 10 % ja ≥ 2 % suurempi GAZYVA-haarassa) aiemmin hoitamatonta NHL:ää sairastavilla potilailla (GALLIUM)

Laboratoriopoikkeavuudet a	GAZYVA+-sytostaattihoito. jota seurasi GAZYVA-monoterapia n =691		Rituksimabivalmiste + solunsalpaajahoito, jota seurasi rituksimabivalmisteen monoterapia n =694
	Kaikki asteet %	Asteet 3-4 %	Kaikki asteet %	Asteet %	Asteet 3 – 4 %
Hematologia
Lymphopenia	97	83	95	67
Leukopenia	92	49	89	39
Neutropenia	84	59	76	50
Thrombosytopenia	68	11	50	4
Kemia
ALT lisääntynyt	50	3	43	2
AST lisääntynyt	44	1	41	1
Hypofosfatemia	36	5	33	5
Hypoalbuminemia	33	1	25	1
Hypoproteinemia	32	0	30	0
Hypokalsemia	32	1	26	1
Hyperurikemia	28	28	28	22	22
Hyponatremia	26	4	20	3
Hyperkalemia	23	1	17	1
Hypernatremia	16	< 1	13	0
a Sisältää laboratorion poikkeavuudet, raportoitu koko hoidon ja seurannan aikana, jotka olivat uusia tai pahenevia tai paheneminen lähtötilanteesta tuntematon.

Monoterapia-vaiheessa uutta asteen 3 tai 4 neutropeniaa raportoitiin 21 %:lla potilaista GAZYVA-haarassa (aste 4, 10 %) ja 17 %:lla potilaista rituksimabivalmistehaarassa (aste 4, 9 %).

Infuusioon liittyvät reaktiot

Krooninen lymfaattinen leukemia

Infuusioon liittyvien reaktioiden (IRR) esiintyvyys CLL11-tutkimuksessa oli 65 % GAZYVA:n ensimmäisen infuusion yhteydessä. Asteen 3 tai 4 IRR:ien esiintyvyys oli 20 %, ja 7 % potilaista keskeytti hoidon. Reaktioiden esiintyvyys seuraavien infuusioiden yhteydessä oli 3 % toisen 1000 mg:n infuusion yhteydessä ja < 1 % sen jälkeen. Ensimmäisen 1 000 mg:n infuusion jälkeen ei raportoitu yhtään asteen 3 tai 4 IRR-reaktiota.

Ensimmäisistä 53 potilaasta, jotka saivat GAZYVAa CLL:n hoidossa11 , 47:llä (89 %) ilmeni IRR-reaktio. Tämän kokemuksen jälkeen tutkimusprotokollaa muutettiin siten, että edellytettiin esilääkitystä kortikosteroidilla, antihistamiinilla ja parasetamolilla. Ensimmäinen annos jaettiin myös kahteen infuusioon (100 mg päivänä 1 ja 900 mg päivänä 2). Niistä 140 potilaasta, joiden kohdalla nämä lieventämistoimenpiteet toteutettiin, 74 potilaalla (53 %) ilmeni reaktio ensimmäisen 1000 mg:n annoksen yhteydessä (64 potilaalla ensimmäisenä päivänä, 3 potilaalla toisena päivänä ja 7 potilaalla molempina päivinä) ja < 3 %:lla sen jälkeen.

Non-Hodgkin-lymfooma

Kokonaisuutena tarkasteltuna, 67 %:lla potilaista GADOLIN-tutkimuksen potilaista ilmeni reaktio IRR-oireyhtymää (kaikki asteet) hoidon aikana, jota annettiin GAZYVA:lla yhdistettynä Bendamustiiniiniin. Asteen 3-4 IRR:n esiintyvyys GADOLIN-tutkimuksessa oli 11 %. Syklin 1 aikana IRR:ien (kaikki asteet) esiintyvyys oli 53 % potilailla, jotka saivat GAZYVAa yhdessä bendamustiinin kanssa, ja näistä 34 (9 %) oli vaikeusasteeltaan 3-4. GAZYVAa yhdessä bendamustiinin kanssa saavilla potilailla IRR:ien esiintyvyys oli suurin päivänä 1 (37 %) ja väheni vähitellen päivinä 2, 8 ja 15 (23 %, 6 % ja 4 %).

Syklin 2 aikana IRR:ien esiintyvyys oli 24 % potilailla, jotka saivat GAZYVAa yhdessä bendamustiinin kanssa, ja se väheni seuraavien syklien aikana.

GADOLINin GAZYVA-monoterapian aikana IRR:iä (kaikki asteet) havaittiin 8 %:lla potilaista. GAZYVA-monoterapian aikana raportoitiin yksi asteen 3 ja ei yhtään asteen 4 IRR:ää.

Kaiken kaikkiaan 2 %:lla GADOLIN-hoidon potilaista ilmeni IRR, joka johti GAZYVA-hoidon keskeyttämiseen.

GALLIUM-hoidossa 72 %:lla GAZYVA-hoitoa saaneista potilaista ilmeni IRR:ää (kaikki asteet). Asteen 3-4 IRR:n esiintyvyys näillä potilailla oli 12 %. Syklissä 1 IRR:ien (kaikki asteet) esiintyvyys oli 62 % GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa, ja asteen 3-4 IRR:iä raportoitiin 10 %:lla. IRR:ien (kaikki asteet) esiintyvyys oli suurinta päivänä 1 (60 %) ja väheni päivinä 8 ja 15 (9 % ja 6 %).

Syklin 2 aikana IRR:ien (kaikki asteet) esiintyvyys GAZYVA-hoitoa saaneessa haaraosassa oli 13 %, ja se väheni seuraavien syklien aikana.

GAZYVA-monoterapiahoidon aikana GALLIUM-valmisteessa IRR:iä (kaikki asteet) esiintyvyys väheni 9 %:lla potilaista.

Kaiken kaikkiaan 1 %:lla GALLIUMin potilaista ilmeni IRR, joka johti GAZYVA-hoidon keskeyttämiseen.

Neutropenia

Krooninen lymfaattinen leukemia

Haittavaikutuksena ilmoitetun neutropenian esiintyvyys CLL11:ssä oli 38 % GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa ja 32 % rituksimabivalmistetta saaneessa haarassa, vakavien haittavaikutusten esiintyvyyden ollessa 1 %:lla 1 %:lla ja < 1 %:lla 1 %:lla (taulukko 4). Myöhään alkaneen neutropenian (ilmeni 28 päivää hoidon päättymisen jälkeen tai myöhemmin) tapauksia oli 16 % GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa ja 12 % rituksimabivalmistetta saaneessa haarassa.

Non-Hodgkin-lymfooma

Neutropenian ilmaantuvuus GADOLIN-ohjelmassa oli suurempi GAZYVAa ja bendamustiinia sisältävässä haarassa (37 %) verrattuna pelkällä bendamustiinilla hoidettuun haaraan (30 %). Pitkittyneen neutropenian (3 %) ja myöhään alkaneen neutropenian (8 %) tapauksia raportoitiin myös GAZYVA- ja bendamustiinihaarassa. Neutropenian esiintyvyys oli suurempi GAZYVA-hoidon aikana yhdessä bendamustiinin kanssa (30 %) verrattuna GAZYVA-monoterapiahoitovaiheeseen (13 %).

Neutropenian esiintyvyys GALLIUM-tutkimuksessa oli suurempi GAZYVA-hoitoa saaneessa haaraosassa (53 %) verrattuna rituksimabivalmistetta saaneessa haaraosassa hoidettuun haaraan (47 %). Pitkittyneen neutropenian (1 %) ja myöhään alkaneen neutropenian (4 %) tapauksia raportoitiin myös GAZYVA-hoitohaarassa. Neutropenian esiintyvyys oli suurempi GAZYVA-hoidon ja kemoterapian yhdistelmähoidon aikana (45 %) verrattuna GAZYVA-monoterapiahoitovaiheeseen (20 %).

Infektiot

Krooninen lymfaattinen leukemia

Infektioiden esiintyvyys oli samanlainen GAZYVA- ja rituksimabivalmisteella hoidetuissa haaroissa. GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa 38 prosentilla ja rituksimabivalmistetta saaneessa haarassa 37 prosentilla potilaista ilmeni infektio, ja asteen 3-4 infektioiden osuus oli 11 % ja 13 %. Kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitiin 1 prosentilla potilaista molemmissa käsivarsissa.

Non-Hodgkin-lymfooma

Infektioiden esiintyvyys GADOLIN-hankkeessa oli 68 % GAZYVAa ja bendamustiinia sisältävässä käsivarsissa ja 59 % bendamustiinikäsivarsissa, asteen 3-4 tapahtumia raportoitiin 20 %:lla 20 %:lla ja 16 %:lla vastaavasti. Kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitiin 3 %:lla potilaista GAZYVA plus bendamustiinihaarassa ja 3 %:lla bendamustiinihaarassa.

Infektioiden esiintyvyys GALLIUMissa oli 82 % GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa ja 73 %:lla rituksimabivalmistetta saaneessa haaraosassa, asteen 3-4 tapahtumia raportoitiin 21 %:lla 21 %:lla ja 17 %:lla. GAZYVA-hoidossa kuolemaan johtaneita infektioita esiintyi 2 %:lla potilaista verrattuna <1 %:iin rituksimabivalmistehoidossa.

Luokan 3-4 infektioiden ilmaantuvuus GAZYVA- ja rituksimabivalmistehoidossa oli vähäisempää potilailla, jotka saivat GCSF-profylaksia (14 %; 16 %) verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet GCSF-profylaksia (24 %; 18 %). Kuolemaan johtaneiden infektioiden esiintyvyys GCSF-profylaksiaa saavilla potilailla GAZYVA- ja rituksimabivalmistehoitoa saaneissa haaroissa oli 2 % ja 0 % ja 2 % ja < 1 % potilailla, jotka eivät saaneet GCSF-profylaksiaa.

Trombosytopenia

Krooninen lymfaattinen leukemia

Haittavaikutuksena raportoidun trombosytopenian kokonaisesiintyvyys oli suurempi GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa (14 %) kuin rituksimabivalmistetta saaneessa haarassa (7 %), ja asteen 3-4 tapahtumien ilmaantuvuus oli 10 %:lla 10 %:lla ja 3 %:lla 3 %:lla 3 %:lla 3 %:lla 3 %:lla 2 %:lla (taulukko 4). Ero hoitohaarojen välisissä esiintyvyyksissä johtuu ensimmäisen syklin aikana sattuneista tapahtumista. Trombosytopenian (kaikki asteet) ilmaantuvuus ensimmäisen syklin aikana oli 11 % GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa ja 3 % rituksimabivalmistetta saaneessa haarassa, ja asteiden 3-4 esiintyvyys oli 8 % ja 2 %. Neljällä prosentilla GAZYVA-hoitoa saaneen haaran potilaista esiintyi akuuttia trombosytopeniaa (joka ilmeni 24 tunnin kuluessa GAZYVA-infuusion jälkeen).

Hoitohaarojen välillä verenvuototapahtumien kokonaisesiintyvyys ja kuolemaan johtaneiden verenvuototapahtumien määrä oli samankaltainen, rituksimabivalmistetta saaneessa haarassa 3 ja GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa 4. Kaikki kuolemaan johtaneet verenvuototapahtumat GAZYVA-hoitoa saaneilla potilailla ilmenivät kuitenkin syklin 1 aikana.

Non-Hodgkin-lymfooma

Trombosytopenian ilmaantuvuus GADOLIN-hoidossa oli pienempi GAZYVAa ja bendamustiinia sisältävässä hoitohaarassa (15 %) verrattuna pelkällä bendamustiinilla hoidettuun haaraan (25 %). Verenvuototapahtumien esiintyvyys GAZYVA plus bendamustiinia saaneilla potilailla verrattuna pelkkään bendamustiiniin oli 12 % ja 11 %. Asteen 3-4 verenvuototapahtumat olivat samankaltaisia molemmissa hoitohaaroissa (4 % GAZYVA plus bendamustiinia saaneessa haarassa ja 2 % bendamustiinia saaneessa haarassa).

GALLIUM-ohjelmassa trombosytopeniaa raportoitiin haittatapahtumana 14 %:lla GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa ja 8 %:lla rituksimabivalmistetta saaneessa haarassa, asteen 3-4 tapahtumien ilmaantuvuuden ollessa 7 %:lla 7 %:a ja 3 %:a. Ero hoitohaarojen välisissä esiintyvyyksissä johtuu ensimmäisen hoitojakson aikana ilmenneistä tapahtumista. Trombosytopenian (kaikki asteet) ilmaantuvuus ensimmäisen syklin aikana oli 9 % GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa ja 3 % rituksimabivalmistetta saaneessa haarassa, ja asteen 3-4 ilmaantuvuus oli vastaavasti 5 % ja 1 %. GALLIUM-hoitohaaroissa molemmissa hoitohaaroissa verenvuototapahtumien kokonaisesiintyvyys oli 12 % ja kuolemaan johtaneiden verenvuototapahtumien esiintyvyys < 1 %.

Kasvaimen lyysi-oireyhtymä

GAZYVA-hoitoa saaneilla potilailla asteen 3-4 kasvaimen lyysi-oireyhtymän ilmaantuvuus GAZYVA-hoitoa saaneilla potilailla oli 2 %:lla CLL11:llä hoidetussa hoidossa, 0,5 %:lla GADOLINilla hoidetussa hoidossa ja 0,9 %:lla GALLIUMin hoidossa.

Lihas- ja liikuntaelimistön häiriöt

Krooninen lymfaattinen leukemia

Lihas- ja liikuntaelimistön häiriöihin (kaikki tapahtumat elimistön järjestelmästä), mukaan lukien kipu, liittyviä haittavaikutuksia on raportoitu GAZYVA-hoitoa saaneessa hoitohaarassa suuremmalla esiintyvyydellä kuin rituksimabivalmistetta saaneessa hoitohaarassa (18 % vs. 15 %).

Non-Hodgkin-lymfooma

GADOLINissa tuki- ja liikuntaelimistön häiriöihin liittyviä haittavaikutuksia (kaikki tapahtumat elimistön järjestelmästä), mukaan lukien kipu, on raportoitu GAZYVAa ja bendamustiinia sisältävässä hoitohaarassa suuremmalla esiintyvyydellä kuin pelkkää bendamustiinia sisältävässä haarassa (44 % vs. 30 %).

GALLIUM-tutkimuksessa tuki- ja liikuntaelimistön häiriöitä raportoitiin 54 %:lla potilaista GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa ja 49 %:lla potilaista rituksimabivalmistetta saaneessa haarassa.

Maksan entsyymien kohoamiset

Maksan entsyymien kohoamisia on esiintynyt CLL-potilailla, jotka ovat saaneet kliinisissä tutkimuksissa GAZYVAa ja joiden maksan entsyymiarvot olivat normaalit lähtötilanteessa (AST-, ALT- ja ALP-arvot). Tapahtumia esiintyi useimmiten 24-48 tunnin kuluessa ensimmäisestä infuusiosta. Joillakin potilailla maksaentsyymien kohoamista havaittiin samanaikaisesti infuusioon liittyvien reaktioiden tai tuumorilyysioireyhtymän kanssa. CLL11-tutkimuksessa ei ollut kliinisesti merkittävää eroa maksatoksisuuden haittavaikutusten kokonaismäärässä kaikkien haarojen välillä (4 % potilaista GAZYVA-hoitoa saaneessa haarassa). Infuusioon liittyvien reaktioiden ehkäisyyn yleisesti käytettävät lääkkeet (esim. parasetamoli) voivat myös olla osallisina näissä tapahtumissa. Seuraa maksan toimintakokeita hoidon aikana, erityisesti ensimmäisen syklin aikana. Harkitse hoidon keskeyttämistä tai lopettamista maksatoksisuuden vuoksi.

Ruoansulatuskanavan perforaatio

GAZYVA-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu ruoansulatuskanavan perforaatiotapauksia, pääasiassa NHL:n yhteydessä.

Esiintyneiden sydänsairauksien paheneminen

GAZYVA-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu kuolemaan johtaneita sydäntapahtumia.

Immunogeenisuus

Kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien kohdalla, immunogeenisuutta voi esiintyä. Vasta-aineiden muodostumisen havaitseminen riippuu suuresti määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä. Lisäksi vasta-ainepositiivisuuden (mukaan lukien neutraloivan vasta-aineen) havaittuun esiintyvyyteen määrityksessä voivat vaikuttaa useat tekijät, kuten määritysmenetelmä, näytteen käsittely, näytteenoton ajankohta, samanaikainen lääkitys ja perussairaus. Näistä syistä vasta-aineiden esiintyvyyden vertailu jäljempänä kuvatuissa tutkimuksissa muiden tutkimusten tai muiden valmisteiden vasta-aineiden esiintyvyyteen voi olla harhaanjohtavaa.

Seitsemän prosenttia (18/271) CLL:ää sairastavista potilaista testattiin positiivisiksi anti-GAZYVA-vasta-aineiden suhteen yhdessä tai useammassa CLL:n ajankohdassa11. Yhdellekään potilaalle ei kehittynyt GAZYVA-vasta-aineita GADOLIN-hoidon aikana tai sen jälkeen, kun taas yhdelle potilaalle (1/564, 0,2 %) kehittyi GALLIUM-hoidossa GAZYVA-vasta-aineita. Anti-GAZYVA-vasta-aineiden neutraloivaa aktiivisuutta ei ole arvioitu.

Kokemukset markkinoille tulon jälkeen

GAZYVA:n hyväksynnän jälkeisen käytön aikana on todettu seuraavia haittavaikutuksia. Koska nämä reaktiot on raportoitu vapaaehtoisesti epävarmasti kokoisesta populaatiosta, niiden esiintymistiheyttä ei ole aina mahdollista arvioida luotettavasti tai todeta syy-yhteyttä lääkealtistukseen.

• Immuuni-/autoimmuunitapahtumat: Seerumipahoinvointi

LÄÄKKEIDEN VUOROVAIKUTUKSET

Ei tietoja annettu