Gardasil 9 suspensio injektiota varten

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Rokotteet, Papilloomavirusrokotteet, ATC-koodi: J07BM03

Vaikutusmekanismi

Gardasil 9 on adjuvantoitu ei-infektiivinen rekombinantti 9-valenttinen rokote. Se valmistetaan korkeasti puhdistetuista viruksen kaltaisista partikkeleista (VLP), jotka sisältävät pääkapsidin L1-proteiinin samoista neljästä HPV-tyypistä (6, 11, 16, 18) kuin qHPV-rokotteessa ja viidestä muusta HPV-tyypistä (31, 33, 45, 52, 58). Siinä käytetään samaa amorfista alumiinihydroksifosfaattisulfaatti-adjuvanttia kuin qHPV-rokotteessa. VLP:t eivät voi infektoida soluja, lisääntyä tai aiheuttaa sairauksia. L1-VLP-rokotteiden tehokkuuden uskotaan johtuvan humoraalisen immuunivasteen kehittymisestä. Rokotteen genotyypeistä, jotka koostuvat HPV-tyypeistä 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ja 58, käytetään jatkossa nimitystä rokotteen HPV-tyypit.

Epidemiologisten tutkimusten perusteella Gardasil 9:n odotetaan suojaavan HPV-tyypeiltä, jotka aiheuttavat noin: 90 % kohdunkaulan syövistä, yli 95 % adenokarsinooma in situ (AIS) -tapauksista, 75-85 % korkea-asteisesta kohdunkaulan intraepiteelin sisäisestä neoplasiasta (CIN 2/3), 85-90 % HPV:n aiheuttamista vulvan syövistä, 90-95 % HPV:n aiheuttamasta korkea-asteisesta vulvan intraepiteelin sisäisestä neoplasiasta (VIN 2/3), 80-85 % HPV:hen liittyvistä emättimen syövistä, 75-85 % HPV:hen liittyvistä korkea-asteisista emättimen intraepiteelin sisäisistä neoplasioista (VaIN 2/3), 90-95 % HPV:hen liittyvistä peräaukon syövistä, 85-90 % HPV:hen liittyvistä korkea-asteisista peräaukon intraepiteelin sisäisistä neoplasioista (AIN 2/3) ja 90 % sukupuolielinten syyliä.

Gardasil 9 -rokotteen käyttöaihe perustuu:

– qHPV-rokotteen tehon osoittamiseen HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 ja 18 liittyvien pysyvien infektioiden ja sairauksien ehkäisemiseksi 16-45-vuotiailla naisilla ja 16-26-vuotiailla miehillä.

– osoitus siitä, että Gardasil 9:n ja qHPV-rokotteen immunogeenisuus HPV-tyyppejä 6, 11, 16 ja 18 vastaan ei ole huonompi kuin Gardasil 9:n ja qHPV-rokotteen immunogeenisuus 9-15-vuotiailla tytöillä sekä 16-26-vuotiailla naisilla ja miehillä; Gardasil 9:n teho pysyvää infektiota ja HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 tai 18 liittyvää tautia vastaan voidaan päätellä verrattavaksi qHPV-rokotteen tehoon.

– tehon osoittaminen HPV-tyyppeihin 31, 33, 45, 52 ja 58 liittyvää pysyvää infektiota ja tautia vastaan 16-26-vuotiailla tytöillä ja naisilla ja

– sen osoittaminen, että Gardasil 9:n immunogeenisuus HPV-tyyppejä vastaan ei ole huonompi 9-15-vuotiailla tytöillä ja pojilla, 16-26-vuotiailla miehillä ja 27-45-vuotiailla naisilla kuin 16-26-vuotiailla tytöillä ja naisilla.

Kliiniset tutkimukset Gardasil 9:lle

Gardasil 9:n tehoa ja/tai immunogeenisuutta arvioitiin kymmenessä kliinisessä tutkimuksessa. Kliinisiä tutkimuksia, joissa arvioitiin Gardasil 9:n tehoa lumelääkkeeseen verrattuna, ei voitu hyväksyä, koska HPV-rokotuksia suositellaan ja otetaan käyttöön monissa maissa HPV-infektioilta ja -sairauksilta suojaamiseksi.

Sentähden keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa (protokolla 001) arvioitiin Gardasil 9:n tehoa käyttäen qHPV-rokotetta vertailuaineena.

Tehoa HPV-tyyppejä 6, 11, 16 ja 18 vastaan arvioitiin ensisijaisesti käyttämällä siltausstrategiaa, joka osoitti Gardasil 9:n vertailukelpoisen immunogeenisuuden (mitattuna geometrisilla keskiarvotittereillä ) verrattuna qHPV-rokotteeseen (protokolla 001, GDS01C/Protokolla 009 ja GDS07C/Protokolla 020).

Pivotaalitutkimuksessa Protocol 001 arvioitiin Gardasil 9:n tehoa HPV-tyyppejä 31, 33, 45, 52 ja 58 vastaan verrattuna qHPV-rokotteeseen 16-26-vuotiailla naisilla (N=14 204: 7 099 sai Gardasil 9:ää; 7 105 sai qHPV-rokotetta).

Protokollassa 002 arvioitiin Gardasil 9:n immunogeenisuutta 9-15-vuotiailla tytöillä ja pojilla sekä 16-26-vuotiailla naisilla (N=3 066: 1 932 tyttöä; 666 poikaa; ja 468 naista, jotka saivat Gardasil 9:ää).

Protokollassa 003 arvioitiin Gardasil 9:n immunogeenisuutta 16-26-vuotiailla miehillä ja 16-26-vuotiailla naisilla (N=2 515: 1 103 heteroseksuaalista miestä ; 313 miestä, jotka harrastavat seksiä miesten kanssa ; ja 1 099 naista, jotka saivat Gardasil 9:ää).

Protokollassa 004 arvioitiin Gardasil 9:n immunogeenisuutta 16-45-vuotiailla naisilla (N=1210: 640 naista, jotka olivat iältään 27-445-vuotiaita, ja 570 naista, jotka olivat 16-26-vuotiaita).

Protokollissa 005 ja 007 arvioitiin Gardasil 9:n samanaikaista käyttöä rokotteiden kanssa, joita suositellaan rutiininomaisesti 11-15-vuotiaille tytöille ja pojille (N=2 295).

Protokollassa 006 arvioitiin Gardasil 9:n antamista 12-26-vuotiaille tytöille ja naisille, jotka oli aiemmin rokotettu qHPV-rokotteella (N=921; 615 sai Gardasil 9:ää ja 306 lumelääkettä).

GDS01C/Protokolla 009 arvioitiin Gardasil 9:n immunogeenisuutta 9-15-vuotiailla tytöillä (N=600; 300 sai Gardasil 9:ää ja 300 qHPV-rokotetta).

GDS07C/Protokolla 020 arvioitiin Gardasil 9:n immunogeenisuutta 16-26-vuotiailla miehillä (N=500; 249 sai Gardasil 9:ää ja 251 qHPV-rokotetta).

Protokollassa 010 arvioitiin Gardasil 9:n 2 annoksen immunogeenisuutta 9-14-vuotiailla tytöillä ja pojilla sekä Gardasil 9:n 3 annoksen immunogeenisuutta 9-14-vuotiailla tytöillä ja 16-26-vuotiailla naisilla (N=1518; 753 tyttöä; 451 poikaa ja 314 naista).

Tutkimukset, jotka tukevat Gardasil 9 -rokotteen tehoa HPV-tyyppejä 6, 11, 16 ja 18 vastaan

QHPV-rokotteen teho HPV-tyyppejä 6, 11, 16 ja 18 vastaan

QHPV-rokotteen teho ja pitkäaikaisvaikuttavuus HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 ja 18 liittyviin taudin päätetapahtumiin liittyviin HPV-tyyppeihin 6, 11, 16 ja 18 liittyviin taudin päätetapahtumiin nähden on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa PPE-joukossa (PPE = Per Protocol Efficacy). PPE-populaatio koostui henkilöistä, jotka saivat perustutkimuksen kaikki kolme rokotusta qHPV-rokotteella yhden vuoden kuluessa tutkimukseen osallistumisesta ilman suurempia poikkeamia tutkimussuunnitelmasta, olivat seronegatiivisia kyseiselle HPV-tyypille tai -tyypeille (tyypit 6, 11, 16 ja 18) ennen annosta 1, ja jotka olivat perustutkimukseen osallistuessaan 16-vuotiaiden ja sitä vanhempien henkilöiden joukossa PCR-negatiivisia kyseiselle HPV-tyypille tai -tyypeille (tyyppien 6, 11, 16 ja 18 osalta) ennen annosta 1 ja kuukauden ajan annosta 3 seuranneeseen kuukauteen asti (kuukausi 7).

16-26-vuotiailla naisilla (N=20 541) teho HPV 16:n ja 18:n aiheuttamia CIN2/3-, AIS- tai kohdunkaulan syöpätauteja vastaan oli 98,2 % (95 % CI: 93,5, 99,8) neljän vuoden seurannan perusteella (mediaani 3,6 vuotta); teho HPV 6:n, 11:n, 16:n tai 18:n aiheuttamia tauteja vastaan oli 96,0 % (95 % CI:n mukaan: 92,3, 98.2) CIN:n tai AIS:n osalta, 100 % (95 % CI: 67,2, 100) VIN2/3:n osalta, 100 % (95 % CI: 55,4, 100) VaIN2/3:n osalta ja 99,0 % (95 % CI: 96,2, 99,9) sukuelinten syylien osalta.

24-45-vuotiailla naisilla (N=3 817) teho HPV 6:een, 11:een, 16:een ja 18:aan liittyvää pysyvää HPV-infektiota, sukuelinten syyliä, vulvojen ja emättimen leesioita, minkä tahansa asteen CIN:iä, AIS:ää ja kohdunkaulan syöpää vastaan oli 88,7 % (95 %:n indeksiosuus (95 %:n CI): 78,1, 94,8).

16-26-vuotiailla miehillä (N=4 055) teho HPV 6:een, 11:een, 16:een tai 18:aan liittyviä sairauksia vastaan oli 74,9 % (95 % CI: 8,8, 95,4) AIN 2/3:n osalta (seurannan mediaanikesto 2.15 vuotta), 100,0 % (95 % CI: -52,1, 100) peniksen/perineaalisen/perianaalisen intraepiteliaalisen neoplasian (PIN) 1/2/3 osalta ja 89,3 % (95 % CI: 65,3, 97,9) sukupuolielinten syylien osalta (seurannan mediaanikesto 4 vuotta).

16-23-vuotiaille naisille tehdyssä pitkäaikaisessa laajennusrekisteritutkimuksessa (n = 2121) ei havaittu yhtään korkea-asteista CIN-tapausta noin 14 vuoteen asti. Tässä tutkimuksessa kestävä suoja osoitettiin tilastollisesti noin 12 vuoteen asti.

Kliinisten tutkimusten pitkäaikaisissa laajennustutkimuksissa ei havaittu yhtään tapausta korkea-asteista intraepiteliaalista neoplasiaa eikä yhtään tapausta sukupuolielinten syyliä:

– 10,7 vuoteen tytöillä (n = 369) ja 10,6 vuoteen pojilla (n = 326), jotka olivat rokotusajankohtana 9-15-vuotiaita (seurannan mediaani 10.0 vuotta ja 9,9 vuotta);

– 11,5 vuoteen miehillä (n = 917), jotka olivat rokotushetkellä 16-26-vuotiaita (seurannan mediaani 9,5 vuotta); ja 10,1 vuoteen naisilla (n = 685), jotka olivat rokotushetkellä 24-45-vuotiaita (seurannan mediaani 8,7 vuotta).

Immunogeenisuuden siirtyminen qHPV-rokotteesta Gardasil 9 -rokotteeseen HPV-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 osalta

Gardasil 9 -rokotteen ja qHPV-rokotteen vertailu HPV-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 osalta suoritettiin väestössä, joka koostui pöytäkirjassa 001 mukana olleista 16-26-vuotiaista naisista, pöytäkirjassa 001 mukana olleista 9-15-vuotiaista tytöistä, pöytäkirjassa 009 mukana olleista 9-15-vuotiaista tytöistä, pöytäkirjassa 009 mukana olleista tytöistä ja pöytäkirjassa 020 mukana olleista miehistä, joissa oli mukana pöytäkirjassa 020 mukana olleista naisista, joissa oli mukana 16-26 vuotta.

Kuukauden 7 kohdalla suoritettiin tilastollinen analyysi, jossa verrattiin cLIA-vasta-HPV 6:n, anti-HPV 11:n, anti-HPV 16:n ja anti-HPV 18:n GMT-arvoja Gardasil 9:ää saaneiden henkilöiden ja Gardasilia saaneiden henkilöiden välillä. Gardasil 9:n immuunivasteet GMT:llä mitattuna eivät olleet huonompia kuin Gardasilin immuunivasteet (taulukko 3). Kliinisissä tutkimuksissa 98,2 prosentista 100 prosenttiin Gardasil 9 -rokotetta saaneista 98,2 prosentista tuli seropositiivisia vasta-aineita kaikkia yhdeksää rokotetyyppiä vastaan kuukauteen 7 mennessä kaikissa testatuissa ryhmissä. Protokolla 001:ssä HPV-6:n, -11:n, -16:n ja -18:n GMT-arvot olivat vertailukelpoisia henkilöillä, jotka saivat qHPV-rokotetta tai Gardasil 9:ää vähintään 3,5 vuoden ajan.

Taulukko 3: Gardasil 9- ja qHPV-rokotteen immuunivasteiden vertailu (cLIA:n perusteella) HPV-tyyppien 6, 11 ja 16 osalta, ja 18:n osalta PPI (Per Protocol Immunogenicity)* -populaatiossa, joka koostui 9-15-vuotiaista potilaista.ikäiset tytöt ja 16-26-vuotiaat naiset ja miehet

* PPI-populaatio koostui henkilöistä, jotka saivat kaikki kolme rokotusta ennalta määritellyissä päiväväleissä, joilla ei ollut merkittäviä poikkeamia tutkimussuunnitelmasta ja jotka täyttivät ennalta määritellyt kriteerit kuukauden 6 ja kuukauden 7 käyntikerran välillä, olivat seronegatiivisia kyseiselle HPV-tyypille tai -tyypeille (tyypit 6, 11, 16 ja 18) ennen annosta 1, ja 16-26-vuotiaiden naisten keskuudessa PCR-negatiivisia kyseiselle HPV-tyypille tai -tyypeille ennen annosta 1 yhden kuukauden ajan annoksen 3 jälkeen (kuukausi 7).

§mMU=milli-Merck-yksiköt.

¶p-arvo <0,001.

#Epävertaisuuden osoittaminen edellytti, että GMT-suhteen 95 %:n CI:n alaraja oli suurempi kuin 0.67.

CI=Confidence Interval.

GMT=Geometric Mean Titres.

cLIA= Competitive Luminex Immunoassay.

N= Kumpaankin rokotusryhmään satunnaistettujen henkilöiden lukumäärä, jotka saivat vähintään yhden injektion.

n= Analyysiin osallistuneiden henkilöiden lukumäärä.

Tutkimukset, jotka tukevat Gardasil 9:n tehoa HPV-tyyppejä 31, 33, 45, 52 ja 58 vastaan

Gardasil 9:n tehoa 16-26-vuotiailla naisilla arvioitiin aktiivista vertailijaa kontrolloivassa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (protokolla 001), johon osallistui yhteensä 14 204 naista (Gardasil 9 = 7 099; qHPV-rokote = 7 105). Koehenkilöitä seurattiin 67 kuukauden ajan annoksen 3 jälkeen, ja mediaanikesto oli 43 kuukautta annoksen 3 jälkeen.

Gardasil 9 oli tehokas ehkäisemään HPV 31-, 33-, 45-, 52- ja 58-virukseen liittyviä pysyviä infektioita ja sairauksia (taulukko 4). Gardasil 9 vähensi myös HPV 31-, 33-, 45-, 52- ja 58-virukseen liittyvien Pap-testin poikkeavuuksien, kohdunkaulan ja ulkoisten sukupuolielinten toimenpiteiden (eli koepalojen) sekä kohdunkaulan lopullisen hoidon toimenpiteiden esiintyvyyttä (taulukko 4).

Taulukko 4. HPV 31-, 33-, 45-, 52- ja 58-viruksen aiheuttamat poikkeavuudet: Analyysi Gardasil 9 -valmisteen tehosta HPV-tyyppejä 31, 33, 45 ja 52 vastaan, ja 58:n osalta 16-26-vuotiaiden naisten PPE‡-populaatiossa

‡PPE-populaatio koostui henkilöistä, jotka saivat kaikki kolme rokotusta vuoden kuluessa ilmoittautumisesta, eikä heillä ollut merkittäviä poikkeamia tutkimusprotokollasta, olivat naiiveja (PCR-negatiivisia ja seronegatiivisia) kyseiselle HPV-tyypille tai -tyypeille (tyypit 31, 33, 45, 52 ja 58) ennen annosta 1 ja jotka pysyivät PCR-negatiivisina kyseiselle HPV-tyypille tai -tyypeille yhden kuukauden ajan annoksen 3 jälkeen (kuukausi 7).

N=Kyseiseen rokotusryhmään satunnaistettujen henkilöiden lukumäärä, jotka saivat vähintään yhden injektion.

n=Analyysiin osallistuneiden henkilöiden lukumäärä.

§Pysyvä infektio, joka havaittiin näytteissä, jotka otettiin kahdelta tai useammalta peräkkäiseltä käyntikerralta, jotka tapahtuivat kuuden kuukauden välein (±1 kk:n välein).

¶Pysyvä infektio havaittu kolmen tai useamman peräkkäisen käynnin näytteissä 6 kuukauden (±1 kuukauden käynti-ikkunoiden) välein.

#Papanicolaou-testi.

CI=Varmuusväli.

ASC-US=Atyypilliset levyepiteelisolut, joiden merkitys on määrittelemätön.

HR=korkea riski.

*Henkilöiden lukumäärä, joilla oli vähintään yksi seurantakäynti kuukauden 7 jälkeen.

**Henkilöitä seurattiin enintään 67 kuukautta annoksen 3 jälkeen (mediaani 43 kuukautta annoksen 3 jälkeen).

α PPE-populaatiossa ei diagnosoitu kohdunkaulan syöpä-, VIN2/3-, vulva- ja emättimen syöpätapauksia.

†Loop electrosurgical excision procedure (LEEP) tai konisaatio.

Lisäarvio Gardasil 9:n tehosta rokotteen HPV-tyyppejä vastaan

Sen vuoksi, että Gardasil 9:n tehoa ei voitu arvioida lumelääkettä vastaan, tehtiin seuraavat eksploratiiviset analyysit.

Gardasil 9:n tehon arviointi rokotteen HPV-tyyppien aiheuttamia kohdunkaulan korkea-asteisia sairauksia vastaan PPE:ssä

Gardasil 9:n teho rokotteen HPV-tyyppeihin liittyvää CIN 2:ta ja sitä pahempaa CIN 2:ta vastaan verrattuna qHPV-rokotteeseen oli 94,4 % (95 %:n CI 78,8, 99,0), kun tapauksia oli 2/5 952 vastaan 36/5 947. Gardasil 9:n teho rokotteen HPV-tyyppeihin liittyvää CIN 3:a vastaan verrattuna qHPV-rokotteeseen oli 100 % (95 % CI 46,3, 100,0), kun rokotteen HPV-tyyppeihin liittyviä tapauksia oli 0/5 952 verrattuna 8/5 947 tapaukseen.

Gardasil 9:n vaikutus rokotteen HPV-tyyppeihin liittyviin kohdunkaulan biopsioihin ja lopulliseen hoitoon PPE:ssä

Gardasil 9:n teho rokotteen HPV-tyyppeihin liittyviin kohdunkaulan biopsioihin verrattuna qHPV-rokotteeseen oli 95,9 % (95 %:n CI 92,7, 97,9), kun tapauksia oli 11/6 016 vs. 262/6 018. Gardasil 9:n teho rokotteen HPV-tyyppeihin liittyvää kohdunkaulan lopullista hoitoa (mukaan lukien silmukan sähkökirurginen poistomenetelmä tai konisaatio) vastaan verrattuna qHPV-rokotteeseen oli 90,7 % (95 %:n CI 76,3, 97,0) 4/6 016:ssa verrattuna 43/6 018:aan tapaukseen.

Pitkän aikavälin tehokkuustutkimukset

Henkilöiden osajoukkoa seurataan 10-14 vuotta Gardasil 9 -rokotuksen jälkeen turvallisuuden, immunogeenisuuden ja tehon osalta rokotteen sisältämiin HPV-tyyppeihin liittyviä kliinisiä sairauksia vastaan.

Kliinisten tutkimusten pitkäaikaislaajennuksissa pöytäkirjat 001 ja 002 havaittiin tehoa PPE-populaatiossa. PPE-populaatio koostui henkilöistä:

– jotka saivat kaikki kolme rokotusta yhden vuoden kuluessa ilmoittautumisesta ilman merkittäviä poikkeamia tutkimussuunnitelmasta,

– jotka olivat seronegatiivisia kyseiselle rokotteen HPV-tyypille (rokotetyypeille) ennen annosta 1 ja 16-26-vuotiaiden naisten keskuudessa PCR-negatiivisia kyseiselle rokotteen HPV-tyypille (rokotetuille HPV-tyypeille) ennen annostusta 1 ja kuukauden ajan annostuksen 3 jälkeen (kk 7).

Pöytäkirjan 001 rekisteritutkimuksessa ei havaittu yhtään tapausta rokotteen HPV-tyyppeihin liittyvää korkea-asteista CIN-tapausta 9,5 vuotta annoksen 3 jälkeen (seurannan mediaani 6,3 vuotta) naisilla (n = 1448), jotka olivat 16-26-vuotiaita Gardasil 9 -rokotuksen antohetkellä.

Protokollassa 002 tehdyssä laajennustutkimuksessa ei havaittu yhtään tapausta korkea-asteista intraepiteliaalista neoplasiaa tai sukupuolielinten syyliä 8,2 vuotta annoksen 3 jälkeen (seurannan mediaani 7,6 vuotta) tytöillä (n = 864) ja 8,1 vuotta annoksen 3 jälkeen (seurannan mediaani 7.6 vuotta) pojilla (n = 261), jotka olivat 9-15-vuotiaita Gardasil 9 -rokotuksen antohetkellä.

Immunogeenisuus

Vähimmäis-HPV-vasta-ainetitteriä, joka antaa suojaavan tehon, ei ole määritetty.

Tyyppispesifisiä immunomäärityksiä, joissa käytettiin tyyppispesifisiä standardeja, käytettiin immunogeenisuuden arvioimiseksi kullekin rokotetyypille. Näillä määrityksillä mitattiin vasta-aineita kunkin HPV-tyypin neutraloivia epitooppeja vastaan. Näiden määritysten asteikot ovat ainutlaatuisia kullekin HPV-tyypille, joten vertailut eri tyyppien välillä ja muihin määrityksiin eivät ole tarkoituksenmukaisia.

Immunovaste Gardasil 9:lle kuukauden 7 kohdalla

Immunogeenisuutta mitattiin (1) niiden henkilöiden prosenttimäärällä, joiden vasta-aineet kyseistä rokotteen HPV-tyyppiä vastaan olivat seropositiivisia, ja (2) geometrisella keskiarvotitrillä (Geometric Mean Titre, GMT).

Gardasil 9 aiheutti vankan anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 ja anti-HPV 58 -vasteen, joka mitattiin kuukaudessa 7 pöytäkirjoissa 001, 002, 004, 005, 007 ja GDS01C/Protokolla 009. Kliinisissä tutkimuksissa Gardasil 9 -rokotetta saaneista 99,2 prosentista 100 prosenttiin tuli seropositiivisia vasta-aineita kaikkia yhdeksää rokotetyyppiä vastaan kuukauteen 7 mennessä kaikissa testatuissa ryhmissä. GMT-arvot olivat korkeammat 16-26-vuotiailla tytöillä ja pojilla kuin naisilla ja korkeammat pojilla kuin tytöillä ja naisilla. Odotetusti 27-45-vuotiailla naisilla (protokolla 004) havaitut GMT-arvot olivat alhaisemmat kuin 16-26-vuotiailla naisilla.

Kuukauden 7 kohdalla 9-15-vuotiaiden tyttöjen/poikien anti-HPV-vasteet olivat vertailukelpoisia Gardasil 9:n immunogeenisuustutkimusten yhdistetyssä tietokannassa 16-26-vuotiaiden naisten anti-HPV-vasteisiin.

Tämän immunogeenisuuden siltauksen perusteella voidaan päätellä Gardasil 9:n teho 9-15-vuotiailla tytöillä ja pojilla.

Protokollassa 003 16-26-vuotiaiden poikien ja miesten (HM) HPV-vasta-aineiden anti-HPV-vasta-aineiden GMT-arvot kuukaudessa 7 olivat vertailukelpoisia rokotteen HPV-tyyppien anti-HPV-vasta-aineiden GMT-vasta-aineiden anti-HPV-vasta-ainevasta-aineiden GMT-arvoihin rokotteen HPV-tyypeillä 16-26-vuotiailla tytöillä ja naisilla. Myös 16-26-vuotiailla MSM:llä havaittiin korkeaa immunogeenisuutta, vaikkakin alhaisempaa kuin HM:llä, samoin kuin qHPV-rokotteella. Protokolla 020/GDS07C:ssä 16-26-vuotiaiden poikien ja miesten (HM) HPV-vasta-aineiden GMT-arvot kuukaudessa 7 olivat verrattavissa HPV-vasta-aineiden GMT-arvoihin 16-26-vuotiailla pojilla ja miehillä (HM), joille oli annettu qHPV-rokotetta HPV:n 6, 11, 16 ja 18 osalta. Nämä tulokset tukevat Gardasil 9:n tehoa miesväestössä.

Protokollassa 004 27-45-vuotiaiden naisten HPV-vasta-aineiden GMT-arvot kuukaudessa 7 eivät olleet huonompia kuin 16-26-vuotiaiden tyttöjen ja naisten HPV-vasta-aineiden GMT-arvot HPV:n 16, 18, 31, 33, 45, 52 ja 58 osalta, ja GMT-suhteet olivat välillä 0,66-0,73. Post hoc -analyysissä HPV 6:n ja 11:n osalta GMT-suhteet olivat 0,76 ja 0,81. Nämä tulokset tukevat Gardasil 9 -valmisteen tehoa 27-45-vuotiailla naisilla.

Immuunivasteen pysyvyys Gardasil 9:lle

Kliinisten tutkimusten pöytäkirjojen 001 ja 002 pitkäaikaisseurannan laajennuksessa havaittiin vasta-ainevasteen pysyvyyttä:

– vähintään 5 vuoden ajan naisilla, jotka olivat Gardasil 9 -rokotuksen aikaan 16-26-vuotiaita, HPV-tyypistä riippuen 78-100 % tutkittavista oli seropositiivisia; teho säilyi kuitenkin kaikilla koehenkilöillä seropositiivisuudesta riippumatta minkä tahansa rokotteen HPV-tyypin osalta tutkimuksen loppuun asti (enintään 67 kuukautta annoksen 3 jälkeen, seurannan mediaani 43 kuukautta annoksen 3 jälkeen),

– vähintään 7 vuoden ajan tytöillä ja pojilla, jotka olivat 9-15-vuotiaita Gardasil 9 -rokotuksen antohetkellä; HPV-tyypistä riippuen 91-99 % koehenkilöistä oli seropositiivisia.

Näyttöä anamnestisesta (immuunimuistista) vasteesta

Näyttöä anamnestisesta vasteesta havaittiin rokotetuilla naisilla, jotka olivat seropositiivisia asianomaiselle HPV-tyypille (-tyypeille) ennen rokotusta. Lisäksi naisilla (n = 150), jotka saivat 3 annosta Gardasil 9 -rokotetta protokollassa 001 ja haasteannoksen 5 vuotta myöhemmin, ilmeni nopea ja voimakas anamnestinen vaste, joka ylitti 1 kuukausi annoksen 3 jälkeen havaitut anti-HPV GMT-arvot.

Gardasil 9:n antaminen henkilöille, jotka oli aiemmin rokotettu qHPV-rokotteella

Protokollassa 006 arvioitiin Gardasil 9:n immunogeenisuutta 921:llä tytöllä ja naisella (12-26-vuotiailla), jotka oli aiemmin rokotettu qHPV-rokotteella. Niiden koehenkilöiden osalta, jotka saivat Gardasil 9 -rokotetta sen jälkeen, kun he olivat saaneet kolme annosta qHPV-rokotetta, qHPV-rokotteen rokottamisen päättymisen ja Gardasil 9 -rokotuksen aloittamisen välillä oli vähintään 12 kuukautta kolmen annoksen rokotusohjelmalla (aikaväli vaihteli noin 12 kuukaudesta 36 kuukauteen).

Protokollan mukaisessa populaatiossa seropositiivisuus rokotteen HPV-tyyppejä kohtaan vaihteli 98,3 prosentista 100 prosenttiin kuukauteen 7 mennessä henkilöillä, jotka saivat Gardasil 9:ää. HPV-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 GMT-arvot olivat korkeammat kuin väestössä, joka ei ollut aiemmin saanut qHPV-rokotetta muissa tutkimuksissa, kun taas HPV-tyyppien 31, 33, 45, 52 ja 58 GMT-arvot olivat alhaisemmat. Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Immunogeenisuus HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä

Hiv-tartunnan saaneilla henkilöillä ei ole tehty kliinistä Gardasil 9 -tutkimusta.

Tutkimus, jossa dokumentoitiin qHPV-rokotteen turvallisuus ja immunogeenisuus, on tehty 126:lla 7-12-vuotiaalla HIV-infektoituneella koehenkilöllä, joiden lähtötilanteen CD4-% oli ≥15 ja jotka olivat saaneet vähintään 3 kuukautta erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART) koehenkilöille, joiden CD4-% oli <25 (joista 96 sai qHPV-rokotetta). Serokonversio kaikille neljälle antigeenille tapahtui yli 96 prosentilla koehenkilöistä. GMT-arvot olivat jonkin verran alhaisemmat kuin muissa tutkimuksissa raportoidut samanikäisillä ei-HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä. Alhaisemman vasteen kliinistä merkitystä ei tiedetä. Turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin muissa tutkimuksissa muilla kuin HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä. Rokotus ei vaikuttanut CD4-%:iin tai plasman HIV-RNA:han.

Immuunivasteet Gardasil 9 -rokotteelle käyttäen 2-annossuunnitelmaa 9-14-vuotiailla henkilöillä

Protokollassa 010 mitattiin HPV-vasta-ainevasteet 9 HPV-tyypille Gardasil 9 -rokotuksen jälkeen seuraavissa kohorteissa: 9-14-vuotiaat tytöt ja pojat, jotka saivat 2 annosta 6 kuukauden tai 12 kuukauden välein (+/- 1 kuukausi); 9-14-vuotiaat tytöt, jotka saivat 3 annosta (0, 2, 6 kuukauden välein); ja 16-26-vuotiaat naiset, jotka saivat 3 annosta (0, 2, 6 kuukauden välein).

Kuukausi viimeisen annoksen jälkeen annetusta rokotusohjelmasta 97,9-100 %:lla koehenkilöistä kaikissa ryhmissä todettiin seropositiivisia vasta-aineita yhdeksää rokotteen HPV-tyyppiä vastaan. GMT-arvot olivat korkeammat tytöillä ja pojilla, jotka saivat kaksi Gardasil 9 -annosta (joko 0, 6 kuukauden tai 0, 12 kuukauden kohdalla), kuin 16-26-vuotiailla tytöillä ja naisilla, jotka saivat kolme Gardasil 9 -annosta (0, 2, 6 kuukauden kohdalla) kunkin 9 rokotteen HPV-tyypin osalta. Tämän immunogeenisuuden siltatutkimuksen perusteella voidaan päätellä Gardasil 9 -rokotteen 2 annoksen teho 9-14-vuotiailla tytöillä ja pojilla.

Samaisessa tutkimuksessa 9-14-vuotiailla tytöillä ja pojilla GMT-arvot kuukauden kuluttua viimeisestä rokoteannoksesta olivat numeerisesti alhaisemmat joidenkin rokotetyyppien osalta 2-annosohjelman jälkeen kuin 3-annosohjelman jälkeen (eli HPV-tyyppien 18, 31, 45 ja 52 osalta 0, 6 kuukauden kuluttua ja HPV-tyypin 45 osalta 0, 12 kuukauden kuluttua). Näiden tulosten kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Tytöillä ja pojilla, jotka saivat 2 annosta 6 tai 12 kuukauden välein (+/- 1 kuukausi), vasta-ainevasteen pysyvyys osoitettiin kuukauteen 36 asti; HPV-tyypistä riippuen 81 % – 99 % tytöistä ja pojista, jotka saivat 2 annosta 6 kuukauden välein, ja 88 % – 100 % tytöistä ja pojista, jotka saivat 2 annosta 12 kuukauden välein, olivat seropositiivisia. Kuukauden 36 kohdalla GMT-arvot 9-14-vuotiailla tytöillä ja pojilla, jotka saivat 2 annosta 6 kuukauden välein (+/- 1 kuukausi), eivät olleet huonompia kuin GMT-arvot 16-26-vuotiailla naisilla, jotka saivat 3 Gardasil 9 -annosta.

Kliinisessä tutkimuksessa on osoitettu vasta-ainevasteen pysyvyys vähintään 5 vuoden ajan 9-13-vuotiailla tytöillä, jotka saivat 2 annosta qHPV-rokotetta.

Gardasil 9 -rokotteen 2 annoksen annosteluohjelman suojan kestoa ei ole vahvistettu.

Raskaus

Gardasil 9 -rokotetta koskevia erityistutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole tehty. Gardasil 9:n kliinisen kehittämisohjelman aikana qHPV-rokotetta käytettiin aktiivisena kontrollina.

Gardasil 9:n kliinisen kehittämisen aikana; 2586 naista (1347 Gardasil 9 -ryhmässä vs. 1239 qHPV-rokoteryhmässä) ilmoitti vähintään yhdestä raskaudesta. Gardasil 9- tai qHPV-rokotetta saaneilla henkilöillä esiintyneiden poikkeavuuksien tyypit tai haittatapahtumiin johtaneiden raskauksien osuus olivat vertailukelpoisia ja yhdenmukaisia yleisväestön kanssa.