Galantamiini

Tulokset

Yli 90 kliinisessä tutkimuksessa on arvioitu galantamiinin vaikutusta Alzheimerin tautiin ja muihin sairauksiin. Kaiken kaikkiaan niissä on havaittu johdonmukainen oireidenmukainen hyöty Alzheimerin taudin kognitioon ja kliinisiin mittareihin useiden hoitovuosien ajan; kuten kaikkien koliiniesteraasin estäjien kohdalla, galantamiinin vaikutuksen koko on kuitenkin pieni.

Esimerkiksi kuuden kuukauden tutkimuksessa, johon osallistui 653 lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta, 24 tai 32 mg/vrk galantamiinia johti noin 3 pisteen hoitovaikutukseen lumelääkkeeseen verrattuna sekä ADAS-kognitioasteikolla että kliinistä yleisvaikutelmaa mittaavilla CIBIC-plus- ja DAD-asteikoilla (Wilcock ym., 2000). Erillisessä viiden kuukauden tutkimuksessa, johon osallistui 978 lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta, verrattiin lumelääkettä ja galantamiinia, joka annosteltiin hitaasti 16 ja 24 mg/vrk:n lopullisiin annoksiin. Se osoitti samalla tavoin 3-3,6 pisteen hoitovaikutuksen ADAS-cog-arvossa sekä hyötyjä yleisessä kliinisessä toiminnassa, käytösoireissa ja päivittäisissä elintoiminnoissa (Tariot ym., 2000).

Kun galantamiini hyväksyttiin, tutkimuksissa arvioitiin, vaikuttaako se käyttäytymisoireisiin lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla. Kolmesta erillisestä tutkimuksesta yhdistettyjen 2 033 potilaan tietojen post-hoc-analyysi osoitti, että galantamiinihoidosta oli hyötyä neuropsykiatrisella kartoituksella (NPI) mitattuna erityisesti levottomuuden, ahdistuneisuuden, estyneisyyden ja poikkeavien liikkeiden oireiden osalta; myöhemmässä neljän tutkimuksen analyysissä havaittiin pitkälti sama tulos (Herrmann ym., 2005; Kavanagh ym., 2011). Muissa markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa arvioitiin Alzheimerin taudin galantamiinihoidon muita näkökohtia, esimerkiksi lääkkeen vaikutusta tarkkaavaisuuteen ja sen tehoa lievässä Alzheimerin taudissa (Vellas ym., 2005; Orgogozo ym., 2004).

Monissa tutkimuksissa arvioitiin galantamiinin pitkäaikaista tehoa. Kaiken kaikkiaan niissä raportoitiin vaatimattomia mutta johdonmukaisia kognitiivisia ja kliinisiä hyötyjä jatkuvasta hoidosta kolmen tai neljän vuoden ajan (esim. Raskind ym., 2004). Konferensseissa on raportoitu väitteistä, joiden mukaan pitkäaikainen galantamiinihoito viivästyttää potilaan joutumista hoitokotiin (ks. yhtiön lehdistötiedote); vastaavia tutkimuksia on julkaistu vertaisarvioidussa kirjallisuudessa (Feldman ym., 2009).

Epäselvä kysymys koskee sitä, reagoivatko iäkkäät potilaat ja pitkälle edennyttä tautia sairastavat potilaat koliiniesteraasihoitoon yhtä hyvin kuin 70-vuotiaat potilaat ja potilaat, joilla on lievä tai keskivaikea tauti. Analyysi 80-vuotiaita ja sitä vanhempia potilaita koskevista tiedoista, jotka yhdistettiin neljästä eri vaiheen 3 tutkimuksesta, viittasi galantamiinin hoitohyötyyn tämän ikäryhmän potilailla (Marcusson ym., 2003). Neljästä kolmen tai kuuden kuukauden pituisesta tutkimuksesta koottujen tietojen retrospektiivinen analyysi osoitti hoitohyötyä keskivaikeassa tai vaikeassa Alzheimerin taudissa, samoin kuin myöhempi, kansainvälinen SERAD-tutkimus, joka koski nimenomaan vaikeaa Alzheimerin tautia (Wilkinson ym., 2002; Burns ym., 2009).

Vuonna 2005 turvallisuuteen liittyviä hälytysmerkkejä nostettiin tilapäisesti esiin, kun kahdessa lievää kognitiivista heikkenemistä koskevassa tutkimuksessa galantamiiniryhmissä esiintyi useampia kuolemantapauksia kuin lumelääkeryhmissä, ja lääkkeen lääkemääräysinformaatio päivitettiin sen mukaisesti (ks. tammikuun 2005 lehdistöjuttu; WHO:n farmaseuttisen alan uutiskirje). Myöhemmin tehty meta-analyysi oli ristiriidassa tämän havainnon kanssa (esim. Feldman ym., 2009). Vuonna 2012 erillisessä kaksivuotisessa tutkimuksessa, johon osallistui 2 051 lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta, todettiin, että 8-24 mg:n päivittäinen galantamiinihoito ei liittynyt ainoastaan kognition ja toimintakyvyn vähäisempään heikkenemiseen vaan myös pienempään kuolleisuuteen kuin lumelääkkeen käyttö (ks. yhtiön lehdistötiedote). Viimeksi mainittua tutkimusta ei ole julkaistu vertaisarvioidussa kirjallisuudessa.

Sitäkin huolimatta, että vaikka galantamiinin ei enää katsota lisäävän kuolleisuutta MCI:ssä, se todettiin tehottomaksi kyseisessä väestössä sekä kahdessa alkuperäisessä MCI-tutkimuksessa että laajemmassa MCI-potilaita koskevassa meta-analyysissä kolinesteraasi-inhibiittoreiden kliinisen tutkimuskirjallisuuden MCI-potilaita koskevassa meta-analyysissä (ks. Winblad ym, 2008; Tricco ym., 2013).

Kaiken kaikkiaan asetyylikoliiniesteraasihoidoilla galantamiinilla, donepetsiilillä ja rivastigmiinilla katsotaan olevan samankaltainen teho ja turvallisuus, mutta rinnakkaisvertailuja on tehty vähän. Yhdessä tällaisessa tutkimuksessa, jossa galantamiinia verrattiin donepetsiiliin vuoden ajan, galantamiinin kognitiivinen hyöty oli hieman suurempi ja omaishoitajien hoito helpompaa, mutta siedettävyyden ja päivittäisten elintoimintojen osalta tulokset olivat samankaltaiset (Wilcock ym., 2003). Kliinisessä käytännössä galantamiinia – tai donepetsiiliä tai rivastigmiiniä – määrätään usein yhdessä NMDA-antagonisti memantiinin kanssa (Atri 2011).

Vaiheessa 4 tehdyissä tutkimuksissa galantamiinia on arvioitu myös muiden sairauksien kuin Alzheimerin taudin hoidossa. Näihin kuuluvat vaskulaarinen dementia, tardiivinen dyskinesia, tarkkaavaisuushäiriö, traumaperäinen päänsärky, leikkauksen jälkeinen delirium, masennus, Touretten oireyhtymä, kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenian kognitio ja aivohalvaus. Kehitysyritykset kroonista väsymystä ja fibromyalgiaa varten on lopetettu. Galantamiinia arvioidaan edelleen aktiivisesti kognitiivisen toiminnan tehostajana kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä ja skitsofreniassa sekä apuna nikotiini- tai kokaiiniriippuvuuden lopettamisessa. Galantamiinin laajasta testauksesta huolimatta sen viranomaishyväksyntää ei kuitenkaan ole vuoteen 2014 mennessä laajennettu alkuperäistä käyttöaihetta, lievää tai keskivaikeaa Alzheimerin tautia, pidemmälle.

Joitakin vuosia sen jälkeen, kun koliiniesteraasin estäjähoidot alun perin hyväksyttiin Alzheimerin taudin hoitoon, niiden vaatimaton vaikutuskoko aiheutti kiistaa niiden kustannustehokkuudesta (ks. heinäkuun 2004 uutisjuttu ja laaja kommentti). Yhdysvalloissa, Kanadassa ja Euroopan maissa tehdyissä farmakologis-taloudellisissa tutkimuksissa on yleisesti todettu, että kolinesteraasin estäjähoito vähentää hoitokustannuksia. Yhdistyneessä kuningaskunnassa tämä keskustelu kyseenalaisti koliiniesteraasin estäjien kattavuuden sen yleisessä terveydenhuoltojärjestelmässä. Yhdistyneen kuningaskunnan kansallinen terveys- ja hoitoalan huippuyksikkö (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) rajoitti vuonna 2007 näiden lääkkeiden käyttöä, mutta vuonna 2010 se arvioi asiaa uudelleen ja antoi vuonna 2011 ohjeet, joissa suositeltiin galantamiinin käyttöä lievän tai keskivaikean Alzheimerin taudin hoidossa (ks. esim. Garfield ym., 2002; NICE:n ohjeet). Viimeaikaiset farmakologis-taloudelliset tutkimukset vahvistavat galantamiinin kustannustehokkuuden (esim. Hyde ym., 2013).

Kattava katsaus galantamiinitutkimuksiin löytyy osoitteesta clinicaltrials.gov.

.