Articles / 21 elokuun, 2021

Fraktioimattoman hepariinin farmakologia

Tämä lääke on teho-osaston antikoagulaatiohoidon peruselementti, ja sen ominaisuuksiin olisi hyvä perehtyä hyvin.

Kemialliset ominaisuudet ja molekyylirakenne

Hepariini on heterogeeninen sekoitus mukopolysakkarideja, joita kutsutaan glykosaminoglykaaneiksi.

Se on pohjimmiltaan polymerisoitunut disakkaridi, tärkkelys.

Jokainen toistuva disakkaridi on vaihtelevasti sulfatoitu. Tässä kuva, jonka repäisin Wikipediasta:

fraktioimaton hepariinimolekyyli

Koska disakkaridipolymeerit ovat eripituisia, hepariinin keskimääräinen molekyylipaino on 3-30 kDa. Ellei sitä ole fraktioitu, jolloin voidaan kontrolloida, että käytössä on vain pienimolekyylipainoinen versio.

Sen polymeerin pituus on todella hyvin hyvin satunnainen, lähinnä siksi, että sairaalassasi oleva hepariini on peräisin naudan keuhkoista tai sian suolistosta, ja nuo eläimet ovat suurelta osin välinpitämättömiä teollisen kemian laadunvalvonnasta. Ensimmäinen hepariini johdettiin itse asiassa koiran maksasoluista vuonna 1916, toisen vuoden lääketieteen opiskelijan toimesta.

Mitä helvettiä on ”yksikkö” hepariinia?

Yksi yksikkö hepariinia on määrä, joka tarvitaan pitämään 1 ml kissan verta nestemäisenä 24 tunnin ajan 0 celsiusasteessa. Tämä epätavallisen eläimille epäystävällinen määritelmä on peräisin eräältä WH Howellilta, joka jätti kissan verta yön yli jääkaappiin. Se ei hyytynyt – se hyytyi puoliksi – mutta pysyi silti nestemäisenä. Nykyään kansainvälisessä hepariinistandardissa käytetään lampaan plasmaa, luultavasti siksi, että lampaat on helpompi pyydystää ja vuodattaa.

Kemialliset sukulaiset

Se lienee fraktioidut hepariinit (esim. enoksapariini).

Funktionaalisia sukulaisia ovat kaikki muut epäsuorat trombiinin estäjät, joiden joukossa on Fondaparinux

Hoito ja imeytyminen

Se annetaan tyypillisesti suonensisäisesti tai ihon alle (josta se vähitellen dissosioituu).

- Huippuvaikutuksen saavuttaminen ihonalaisella antotavalla kestää 1-2 tuntia.

Sen jälkeen sen jakaantumistilavuus on 40-70 ml/kg ja rajoittuu pääasiassa verisuonensisäiseen tilavuuteen.

Se ei läpäise istukkaa, minkä vuoksi se on erityisen käyttökelpoinen raskauden aikana.

Mitä jos juon sen?

Oraalisesti annosteltavalla hepariinilla on hyvin huono hyötyosuus. Se on liian suuri molekyyli, ja sen varaus on liian negatiivinen imeytyäkseen helposti. Tästä syystä se jakautuu lähes yksinomaan kiertävään tilavuuteen. Rohkeat miehet ovat yrittäneet keittää hepariinia saadakseen sen paremmin biologisesti hyödynnettäväksi suun kautta. Lisäksi 45 rohkeaa henkilöä joi 20 000 yksikköä hepariinia ja antoi sitten testata APTT:nsä – kävi ilmi, että se pitenee keskimäärin 2,3 sekuntia, mikä ei ole paljon, mutta osoittaa, että imeytymistä tapahtuu jonkin verran. Tutkimus ei ole käytettävissäni, mutta kuulisin mielelläni vapaaehtoiselta, miltä hepariini maistui.

Aineenvaihdunta ja puhdistuma

Mekanismeja on kaksi: nopea tyydyttävä puhdistuma ja hidas ensimmäisen kertaluvun puhdistuma.

hepariinin puhdistuma

Puoliintumisaika riippuu annoksesta.

Puoliintumisaika 25 yksikköä/kg = 30 minuuttia

Puoliintumisaika 100 yksikköä/kg = 60 minuuttia

Puoliintumisaika 400 yksikköä/kg = 150 minuuttia

Matalammilla annoksilla, puoliintumisaika on hyvin lyhyt (koska suurin osa infuusiona annettavasta hepariinista sitoutuu suoraan makrofageihin ja endoteelisoluihin, joissa se depolymerisoituu). Tämä mekanismi kyllästyy suuremmilla annoksilla, ja eliminaatio hidastuu, ja sen nopeus on riippuvainen annoksesta.

Nopea kyllästyvä nollapuhdistuma:

Johtuen sitoutumisesta hepariinia sitoviin proteiineihin, makrofageihin ja endoteelisoluihin.
Sitoutuneena hepariini muuttuu käyttökelvottomaksi ja lopulta depolymerisoituu.
Tämä on nollajärjestyksen lineaarinen eliminaatio, joka nähdään pienillä annoksilla.

Hidas ensimmäisen kertaluvun puhdistuma:

Munuaisten kautta tapahtuva erittyminen… ehkä? Rehellisesti sanottuna ei varmaankaan munuaisten kautta. Suurten annosten jälkeen pieni määrä erittyy virtsaan.
Nykyisin MIMS myöntää, että ”hepariinin metabolista kohtaloa tunnetaan huonosti”, mutta mainitsee, että retikuloendoteelisysteemillä saattaa olla merkitystä hepariinin sitomisessa ja tuhoamisessa.

Vaikutusmekanismi

Hepariinia on elimistössä syöttösolujen erittävissä granuloissa. Sitä esiintyy myös lukuisissa eläimissä, mukaan lukien erilaiset selkärangattomat, joilla ei ole mitään ihmisen hyytymiskaskadia edes etäisesti muistuttavaa. Mikä on outoa.
Siten kukaan ei oikeastaan tiedä tarkalleen, mikä sen tarkoitus on.
Mutta ihmisellä…

Hepariini tehostaa antitrombiini III:n aktiivisuutta tuhatkertaisesti.

Se tekee tämän sitoutumalla antitrombiini III:een ja aiheuttamalla aktiivisen kohdan konformaatiomuutoksen.

hepariinin sitoutuminen antitrombiiniin

Lapsellisessa kaaviossani Antitrombin-III:n molekyylin hännän heilahdus edustaa aktiivisen keskuksen lisääntynyttä saatavuutta.

Siten aktivoituneena Antitrombin-III inaktivoi useita faktoreita – mutta ennen kaikkea Xa:ta ja IIa:ta (trombiinia).

Nyt pääsemme tärkeään kohtaan.

Trombiinin inaktivoituminen riippuu hepariinimolekyylin pituudesta:

18 disakkaridiyksikköä on avainluku (noin 5kDa)

Xa:n inaktivoituminen ei riipu pituudesta: niin kauan kuin siihen on sitoutuneena jonkinlainen hepariini, Antitrombiini-III inaktivoi Xa:n.

Tämä on pienimolekyylisen hepariinin ja fraktioimattoman hepariinin farmakokinetiikan eron taustalla.

hepariinipolymeerin pituuden vaikutus Xa:n ja trombiinin sitoutumiseen

Yhteenvetona voidaan siis todeta, että fraktioimaton hepariini vaikuttaa trombiiniin, kun taas pienimolekyylinen hepariini vaikuttaa vain Xa:han.

Tämä selittää myös sen, miksi APTT:n mittaaminen ei kerro, onko kleksaaniannos terapeuttinen.

koagulaatioreitit, joihin fraktioimaton hepariini ja kleksaani vaikuttavat

Fraktioimaton hepariini vaikuttaa myös tekijä 9:n aktiivisuuteen, mutta ei tekijä 7:n aktiivisuuteen. Näin ollen intrinsisiin ja yhteisiin reitteihin vaikutetaan, mikä suurentaa APTT:tä. Ekstrinsinen reitti ei vaikuta, eikä PT nouse kovin paljon. Koska pienimolekyylinen hepariini ei vaikuta trombiiniin, APTT pysyy olennaisesti muuttumattomana.

Käyttöaiheet

Niin, sen antikoagulaatio, joka on paljon laajempi aihe. APTT:n seuranta on avainasemassa.
Lyhyesti sanottuna hepariinia käytetään tromboosiprofylaksiassa, tromboosin ja tromboembolian hoidossa, akuuteissa sepelvaltimotautioireyhtymissä ja hitaasti virtaavien dialyysipiirien ylläpidossa.
Raskaudenaikaisen trombosyyttihäiriön farmakologisessa hoidossa on aiemmin turvauduttu fraktioimattomaan hepariiniin. PROTECT-tutkimuksessa, jossa verrattiin fraktioimatonta ja LMWH:ta, ei havaittu suurta eroa laskimotukosten määrässä (edelleen noin 5,6 %), mutta LMWH-ryhmässä esiintyi vähemmän keuhkoahtaumatautia ja HITS:ien määrä väheni trendinomaisesti.

Yliherkkyyshaitat

Jos se aiheuttaa verenvuotoa, se saa miettimään asiaa uudelleen hepariinin suhteen. Tämä tiivistää suurin piirtein vasta-aiheet käytännön näkökulmasta. Invasiivisten toimenpiteiden uhka on tärkein vasta-aihe.
Ainut ehdoton vasta-aihe on aiempi HIT tai HITT.

Vuorovaikutukset

Lukuun ottamatta typerän ilmeistä taipumusta lisätä verenvuotoriskiä henkilöillä, jotka ovat myös antikoagulanttihoidossa jollain muulla antikoagulanttilääkkeellä, hepariinilla on vain vähän aitoja farmakologisia yhteisvaikutuksia:

Hepariinin vaikutuksia voimistavat	Hepariinin vaikutuksia estävät
Hydroksikolorokiini	Antihistamiinit
Probenesidi	Digoksiini
Natriumvalproaatti	Tetrasykliinit
	Vitamiinit. C
	Nikotiini

Krooniset komplikaatiot

Hepariini-Induced Thrombocytopenia Syndrome (HITS) plus Heparin-Induced Thrombocytopenia and Thrombosis Syndrome (HITTS)

- Immuunivälitteistä trombosytopeniaa hyvin käsitellyt Franchini 2005

>
- Saatavilla kahdessa makuvaihtoehdossa: Tyyppi 1 ja tyyppi 2.

HITS tyyppi 1:

Lievä ohimenevä trombosytopenia, verihiutaleiden määrä yli 100
Peruutetaan täysin hepariinin lopettamisella
Esiintyy jopa 10 %:lla patenteista
Ei liity suurentuneeseen tromboosiriskiin
Ei todennäköisesti ole edes immuuni-peräistä

HITS Tyyppi 2:

Pahanlaatuinen vakava trombosytopenia, verihiutaleiden määrä saattaa laskea nollaan
Esiintyy noin 1 %:lla patenteista
Yhteydessä tromboosiin 30 %:lla tapauksista
Johtuu vasta-aineiden muodostumisesta kompleksille, joka muodostuu verihiutaletekijä 4:stä (PF4:stä, platelet factor 4:stä) ja hepariinista; tämä kompleksi muodostuu verihiutaleiden pinnalle.
- Kun HIT-vasta-aine sitoutuu tähän kompleksiin, se aiheuttaa verihiutaleiden aktivoitumista ja aggregaatiota, ja siten on taipumus hyytymiseen (koska kaikki verihiutaleet ovat aktivoituneita) sekä samanaikainen taipumus verenvuotoon (koska vasta-aineella päällystetyt verihiutaleet tuhoutuvat verkkokalvo-endoteelisysteemissä)

Kun potilas sairastaa HIT:tä, hänellä on silti oltava veren hyytymistä estävä hoito.

Suorat trombiininestäjät ovat ensisijainen hoito.

Kroonisen hepariinin käytön muut vaikutukset

Osteopenia
- Hepariini jostain syystä aktivoi osteoklasteja, ja luun resorptio lisääntyy.
Mineralokortikoidipuutos
- Hepariini näyttää antagonisoivan ACTH:n vaikutuksia
Oudot haittavaikutukset
- Alopesia- kuka tietää miten.
- AST- ja ALT-arvojen nousu – kuka tietää miksi.

Akuutti toksisuus ja yliannostus

Tärkein akuutti haittavaikutus on verenvuoto. Hyvin harvat ihmiset ovat aidosti allergisia hepariinille.
Ihon nekroosia voi esiintyä ihonalaisissa injektiokohdissa pienten verisuonten tromboosin vuoksi.

Akuutin toksisuuden hoito

Jos joku on yliannostanut heparinisaationsa, th APTT nousee jyrkästi, ja ihmisellä on mya jonkinlaista vuotokomplikaatiota. Voi jäädä miettimään: ”Kunpa voisin saada hyytymiskaskadin takaisin kasaan”. Tämä onnistuu protamiinilla.

HEPARINISAATION KÄÄNTYMINEN protamiinisulfaatilla

1mg kumoaa 100 yksikköä
Ei enempää kuin 50mg kerralla
Annetaan hitaasti infuusiona suonensisäisenä infuusiona

Protamiinin vaarat

Protamiinisulfaatti ei ole suinkaan hyvänlaatuinen. Se on vieras, epätavallinen aine- vahvasti emäksinen polypeptidi, joka sitoutuu palautumattomasti vahvasti happamaan hepariiniin ja siten vähentää sen antikoagulanttivaikutusta antitrombiini-3:een. Naurettavina annoksina protamiini itsessään toimii kuitenkin antikoagulanttina.

Sen monien haittavaikutusten joukossa ovat seuraavat:

Katastrofaalinen hypotensio johtuen vasodilataatiosta, joka on onneksi on lyhyt (vain noin 3-4 min) – tämä näyttää olevan seurausta systeemisestä histamiinin vapautumisesta, jonka verenkierrossa olevat hepariini-protamiinikompleksit laukaisevat jollakin suoraan komplementtia aktivoivalla tavalla
Keuhkoverenpainetauti johtuen tromboksaanin paikallisesta verisuonia supistavasta toiminnasta, aktivoituu anafylaktoidisesta reaktiosta protamiiniin
Nafylaksia (onhan se kalavalmiste)

Hepariinihoidon vastustuskyky

On tilanteita, joissa valtavat määrät suonensisäisesti annosteltua hepariinia eivät kaikesta yrityksestäsi huolimatta nosta APTT:tä. Tätä voidaan kutsua ”hepariiniresistenssiksi” tai ”hepariini-insentiivisyydeksi”.

Syitä, miksi joku voi olla resistentti hepariinille, on useita:

nousseet hepariiniin sitoutuvien proteiinien pitoisuudet (kaikki ovat akuutin faasin reaktantteja)
alhaiset antitrombiini-III-pitoisuudet (mm.eli ei mitään mihin hepariini voisi sitoutua)
Suurentunut hepariinipuhdistuma (esim. maksasairauksissa)
Korkea tekijä VIII -pitoisuus

UpToDate tarjoaa hyvän artikkelin Antitrombiini III:n puutoksesta. Joko et perinnöllisesti pysty syntetisoimaan sitä tarpeeksi, tai maksasi on niin vaurioitunut, ettei se pysty tuottamaan sitä tarpeeksi. Tai se on kulunut jotenkin loppuun, esim. DIC:n, MAHA:n tai ohituskierron yhteydessä. Lopuksi on mahdollista, että menetät sitä muiden proteiinien mukana vuotavien nefroottisten munuaistesi kautta.

AT-III:n puutoksen hoito on ennakoitavasti AT-III:n lisääminen.

Jos kallista puhdistettua tekijää ei ole saatavilla, FFP riittää.

Hepariinille vastustuskykyisen potilaan tehokas koagulaatio

Voidaan käyttää useita strategioita. Erityinen valinta riippuu siitä, mikä tarkalleen ottaen aiheuttaa hepariiniresistenssin.

Tästä aiheesta on joitakin hyviä artikkeleita. Useimmissa niistä ei käsitellä rutiininomaista antikoagulaatiota jollekin satunnaiselle potilaalle, jolla sattuu olemaan eskaloituvia hepariiniannoksia; oletan, että yleisesti oletetaan, että annosta jatketaan eskaloimalla, kunnes terapeuttiset tavoitteet on saavutettu. On kuitenkin tilanteita, joissa antikoagulaatio on kriittisen tärkeää, ja yksi tällainen skenaario on kardiopulmonaalinen ohituspiiri.

– Vaihda pienimolekyyliseen hepariiniin fraktioimattoman hepariinin sijaan
– Anna kryopreesipitaattia ja/tai tuoretta pakastettua plasmaa (jos ATIII:n puute on varmistettu )
– Anna antitrombiini III – konsentraattia

Vai voisitko harkita jotain muuta, kuten suoraa trombiinin estäjää (hirudiini tai argobatraani)

Universe