Flavivirus

TAPAHTUMAN KUVAUS

Flavivirukset kuuluvat arbovirusten heimoon. Näitä viruksia tunnetaan yli 60 eri puolilla maailmaa. Näillä viruksilla on joitakin yhteisiä piirteitä. Useimmat niistä ovat halkaisijaltaan 40-50 nm:n kokoisia, ja ne ovat vaipallisia, positiivisen entsyymin omaavia, yksisäikeisiä ribonukleiinihappoviruksia (RNA), jotka tarttuvat niveljalkaisten, erityisesti hyttysten ja punkkien, välityksellä.1 Kliinisesti nämä virukset voivat aiheuttaa verenvuotokuumetta ja enkefaliittia. Tässä luvussa keskitytään verenvuotokuumetta aiheuttaviin viruksiin: keltakuumeeseen, Kyasanurin metsätautiin, Omskin verenvuotokuumeeseen ja denguekuumeeseen. Näistä viruksista on ainakin mahdollista valmistaa biologisia aseita.

On ymmärrettävä, että luonnollisessa ympäristössä näillä infektioilla on laaja esiintymispotentiaali: lievästä vakavaan. Kliinisestä näkökulmasta katsottuna nämä virukset voivat esiintyä samankaltaisesti, ja löydöksiin voi kuulua kuume, usein kaksivaiheinen, suhteellinen bradykardia, hypotensio, verenvuototauti, petekia, epistaxis, hemoptyysi, hematemesis, melena, hematochezia ja hematuria. Laboratoriolöydöksiin voi kuulua leukopeniaa, trombosytopeniaa, hemokonsentraatiota, kohonneita maksan toimintakokeita ja pitkittynyttä verenvuotoaikaa tai protrombiiniaikaa tai aktivoitua osittaista tromboplastiiniaikaa. Tartunnan saaneiden potilaiden kuolema johtuu usein verenvuodosta, sokista ja elinten vajaatoiminnasta. Näiden infektioiden erotusdiagnoosi on laaja ja sisältää influenssan, virushepatiitin, gramnegatiivisen sepsiksen, meningokokkeemian, toksisen sokin oireyhtymän, riketsi-infektiot, leptospiroosin, lavantaudin, Q-kuumeen, malarian, muut virusperäiset verenvuotokuumeet, kollageeniset verisuonitaudit, akuutin leukemian ja verihiutaleiden häiriöt.

Siviilien biopuolustusta käsittelevä työryhmä on katsonut, että keltakuumeella, Omskin hemorragisella kuumeella ja Kyasanurin metsätaudilla on joitakin keskeisiä ominaisuuksia, jotka luonnehtivat biologisia tekijöitä, jotka aiheuttavat erityisen vakavia riskejä, jos niitä käytetään biologisina aseina siviiliväestöä vastaan: (1) korkea sairastuvuus ja kuolleisuus; (2) mahdollisuus tarttua ihmisestä toiseen; (3) alhainen tartunta-annos ja voimakas tartunta aerosolilevityksen kautta, mikä voi aiheuttaa laajoja taudinpurkauksia; (4) tehokasta rokotetta ei ole saatavilla tai sitä on saatavilla vain rajoitetusti; (5) mahdollisuus aiheuttaa paniikkia tartunnan saaneessa väestössä; (6) patogeenin tai toksiinin saatavuus; (7) laajamittaisen tuotannon toteuttamiskelpoisuus; (8) ympäristön pysyvyys; ja (9) aiempi tutkimus ja kehittäminen biologisena aseena.2 . Dengue-kuumetta ei lueta tähän ryhmään, koska alkuperäinen infektio aiheuttaa harvoin verenvuotokuumeen eikä se tartu pienhiukkas-aerosolin välityksellä.3 Keltaista kuumetta käytettiin aseena Yhdysvaltojen hyökkäävässä biologisten aseiden ohjelmassa, kunnes se lopetettiin vuonna 1969, mutta Pohjois-Korea on saattanut käyttää sitä aseena.3

Keltaisen kuumeen itämisaika on tavallisesti 3-6 vuorokautta, minkä jälkeen voi esiintyä oireita, joita voivat olla kuumeilu, huonovointisuus, päänsärky, valonarkuus, pahoinvointi, oksentelu ja ärtyisyys. Fyysinen tutkimus oireiden ilmaantuessa paljastaa potilaan, joka on kuumeinen, myrkyllisen näköinen ja jolla on hyperemisoitunut iho, pistemäinen sidekalvo, päällystetty kieli ja epigastrinen tai maksan arkuus. Faget’n merkki, suhteellinen bradykardia kuumeen kanssa, voi olla läsnä. Kolmen tai viiden päivän kuluttua potilas joko toipuu tai siirtyy seuraavaan fulminaattitautivaiheeseen, jossa on laaja maksavaurio ja keltaisuutta (tästä nimi ”keltakuume”). Munuaisten vajaatoiminta ei ole harvinaista. Voi esiintyä hemorragista diateesia, joka aiheuttaa epistaxiaa, vuotoa ikenistä, petekioita, ekhymoosia, hematemesistä, jota kuvataan usein ”mustana oksennuksena”, melenaa, hematuriaa, trombosytopeniaa ja disseminoitunutta intravaskulaarista koagulaatiota. Myös sydänlihastulehdus, enkefalopatia ja sokki voivat seurata. Kuolleisuusaste on 20-50 prosenttia. Jos joku selviää hengissä, voidaan odottaa täydellistä toipumista.

Keltaisen kuumeen diagnosointi voi olla hyvin vaikeaa yksittäistapauksissa; kun epidemioita esiintyy, lääkärit ovat valppaita ja diagnoosi on selvempi. Tropiikissa diagnoosi on usein kliininen. Maksabiopsia voidaan suorittaa, jotta voidaan tunnistaa tyypilliset patologiset muutokset, kuten Councilmanin kappaleet ja keskivyöhykkeinen nekroosi. Biopsialöydökset eivät kuitenkaan ole ehdottomia eivätkä sulje pois mahdollista diagnoosia. Lisäksi keltakuumeen maksabiopsiat voivat liittyä massiiviseen verenvuotoon. Kehittyneissä maissa on erikoislaboratorioita, jotka voivat auttaa diagnoosin tekemisessä. Tällaisissa laitoksissa diagnoosi voidaan tehdä virusviljelmillä, polymeraasiketjureaktiolla (PCR) tai mieluiten entsyymisidonnaisen immunosorbenttimäärityksen (ELISA) testeillä, joissa etsitään IgM:n nousua akuutin infektion aikana tai IgG:n nousua myöhemmässä vaiheessa.4

Kyasanur Forestin tautia sairastavilla potilailla voi 3-12 vuorokauden pituisen itämisaikajakson jälkeen seurata vakava kuumetauditauti, joka voi olla luonteeltaan kaksivaiheinen. Potilas voi valittaa akuutisti alkavaa päänsärkyä, valonarkuutta, myalgiaa, ylähengitystieoireita, oksentelua ja ripulia. Fyysinen tutkimus voi paljastaa kuumeisen potilaan, jolla on suhteellinen bradykardia, hypotensio, kasvojen eryteema, sidekalvotulehdus, suulakihalkion rakkulat, lymfadenopatia, hepatosplenomegalia ja verenvuotodiateesin ilmenemismuodot, mukaan luettuina petekiat, epistaxis, hematemesis, hemoptyysi, melena ja hematochezia. Potilaille voi kehittyä hemorraginen keuhkopöhö, joka on yleisin kuolinsyy. Kuolleisuus voi lähestyä 8 prosenttia.5 Munuaisten tai maksan toimintahäiriöitä voi esiintyä. 20-50 prosentilla henkilöistä tauti etenee toiseen vaiheeseen useiden päivien näennäisen paranemisen jälkeen. Tässä vaiheessa voi ilmaantua enkefaliitin oireita.6

Täydellisessä verenkuvassa voi näkyä leukopeniaa, hemokonsentraatiota ja trombosytopeniaa. Myös maksan ja munuaisten toimintakokeiden kohoamista voidaan havaita. Virus voidaan eristää suoraan verestä 12 ensimmäisen sairastumispäivän aikana. Näitä näytteitä käsiteltäessä on noudatettava asianmukaisia laboratoriotoimenpiteitä. Serologisia tutkimuksia on saatavilla IgM- ja IgG-arvojen osalta.

Luonnollisessa ympäristössä Omskin hemorraginen kuume on onneksi itsestään rajoittuva akuutti infektio, ja vain pieni vähemmistö potilaista saa verenvuotokomplikaatioita. Kuolleisuus on 0,5-3 %. Kliinisesti itämisaika on 3-7 vuorokautta, ja potilaan taudinkuva on samanlainen kuin Kyasanur Forestin tautia sairastavilla potilailla; keskushermostoon ei kuitenkaan yleensä tule tartuntaa. Diagnoosi tehdään osoittamalla virus-RNA PCR:llä tai serodiagnostiikalla ELISA IgM- ja IgG-testillä.

Dengue-kuume on levinnyt maailmanlaajuisesti koko tropiikissa. Dengue-virusinfektioiden esiintyvyys on ollut kasvussa 1950-luvun puolivälistä lähtien. Historiallisesti denguevirukset ovat aiheuttaneet satunnaisia ja harvinaisia epidemioita. Viimeisen puolen vuosisadan aikana dengue-infektiot ovat kuitenkin kasvaneet pandemian mittasuhteisiin, ja potilailla näyttää esiintyvän entistä vakavampia kliinisiä sairauksia. Vuoteen 1998 mennessä 1,5 miljoonaa denguekuume- ja verenvuotokuume-tapausta 56 maassa merkitsi ensimmäistä maailmanlaajuista pandemiaa. Vuoden 1998 pandemiaa seurasi kolme vuotta myöhemmin toinen maailmanlaajuinen taudinpurkaus vuonna 2001. 50 vuoden aikana dengue-virusinfektion esiintyvyys kasvoi noin 30-kertaiseksi, ja se koskettaa vuosittain noin 51 miljoonaa ihmistä maailmanlaajuisesti. Pelkästään Puerto Ricossa on viimeisten 10 vuoden aikana käytetty yli 250 miljoonaa dollaria tämän taudin seurausten hoitamiseen.7 Taudin epidemiologian dramaattisen muutoksen on katsottu johtuvan väestön siirtymisestä maaseudulta kaupunkeihin ja kansainvälisen matkustamisen ja kaupankäynnin lisääntymisestä, jotka ovat olleet tyypillisiä 1900-luvulla.

Dengue-viruksen serotyyppejä on neljä: DEN-1, DEN-2, DEN-3 ja DEN-4. Kaikki aiheuttavat kliinistä denguekuumetta. Dengue voidaan erottaa muista trooppisista tartuntataudeista siinä, että immunologinen vaste virusinfektioon on suhteellisen ainutlaatuinen. Ensitartunnan häviämisen uskotaan tuottavan elinikäisen immuniteetin tartunnan aiheuttavaa serotyyppiä vastaan, mutta vain lyhytaikaisen suojan muita serotyyppejä vastaan. Suhteellisen immuniteetin ohimenevän jakson jälkeen altistuneet potilaat ovat alttiita muiden DEN-serotyyppien aiheuttamille sekundaarisille infektioille. Pääasiassa sekundaariset infektiot, erityisesti DEN-2:n aiheuttamat, johtavat todennäköisemmin vakavaan tautiin ja dengue-verenvuotokuumeeseen.8 On vakuuttavasti väitetty, että sekundaaristen infektioiden vasta-aineista riippuvainen voimistuminen on vastuussa lisääntyneestä viremiasta ja dengue-verenvuotokuumeen kehittymisestä.

Potilailla, joilla on alkutartunta, on usein denguekuumeen aiheuttamia oireita, kun taas potilailla, joilla on sekundaarinen infektio johonkin muuhun serotyyppiin, voi esiintyä denguekuumeen aiheuttamaa verenvuotokuumetta. Denguekuumeen itämisaika on 2-15 päivää. Klassinen denguekuume eli ”luunmurtumakuume” on oireyhtymä, johon liittyy kuumetta, etupäänsärkyä, retro-orbitaalista kipua, voimakasta myalgiaa ja voimakasta nivelkipua. Oireyhtymään voi liittyä sidekalvon pistelyä, nielun ärsytystä, pahoinvointia, oksentelua ja hienojakoista makulopapulaarista ihottumaa, joka leviää keskipakoisesti. Aluksi kuume nousee nopeasti 2-7 vuorokauden ajan ja voi sitten laskea, mutta nousee uudelleen 24 tuntia myöhemmin (tästä nimi ”satulakuume”). Maksan transaminaasiarvojen on raportoitu kohonneen yli 80 prosentissa tapauksista, ja joissakin tapauksissa on raportoitu täydellistä maksan vajaatoimintaa. Transsytopeniaa voi esiintyä 4-5 päivän kuluttua tartunnasta, mutta tämä ei ole yleinen löydös. Vaikka denguekuume on yleensä itsestään rajoittuva infektio, siihen voi liittyä verenvuotokomplikaatioita. Vakavat verenvuodot, erityisesti ruoansulatuskanavan verenvuodot, voivat olla denguekuumeen kuolemaan johtava komplikaatio.9-11

Dengue-verenvuotokuume erotetaan denguekuumeesta lisääntyneen plasman kapillaarivuodon ja siihen liittyvän hemokonzentraation (hematokriitin nousu yli 20 %) ja trombosytopenian perusteella. Pleuraeffuusiot ja askites ovat mahdollisia mikrovaskulaarisen vuodon komplikaatioita. Äkillinen plasman ekstravasaatio, joka tyypillisesti tapahtuu samanaikaisesti defervesenssin kanssa, on vastuussa dengueshokki-oireyhtymään liittyvästä verenkiertohäiriöstä. Denguekuumeen mikrovaskulaarisen vuodon taustalla oleva tarkka patologinen kaskadi on epäselvä, mutta se näyttää liittyvän korkeisiin virustittereihin, jotka aiheuttavat komplementtiaktivaatiota ja sytokiinien vapautumista, mikä puolestaan aiheuttaa endoteelin toimintahäiriön ja siitä johtuvan plasmavuodon.12 Kuolleisuus voi olla jopa 50 prosenttia. Diagnoosi tehdään serologisesti. Tourniquet-testiä voidaan käyttää, mutta se ei ole tautispesifinen.