Fidaxomicin:

Tiivistelmä ja johdanto

Abstract

Tarkoitus Tarkastelussa käsitellään fidaksomisiinin farmakologiaa, kliinistä tehoa, turvallisuutta, annostusta ja antoa sekä paikkaa Clostridium difficile -infektion (CDI) hoidossa.
Yhteenveto Fidaksomisiinilla, makrosyklisellä antibiootilla, on kapea vaikutusspektri grampositiivisia anaerobeja vastaan ja se on bakterisidinen C. difficileä vastaan. Se ei vaikuta gramnegatiivisiin bakteereihin. Fidaksomisiinilla on minimaalinen aktiivisuus Bacteroides-lajeja vastaan, mikä voi olla eduksi kolonisaatioresistenssin ylläpitämisessä ja ruoansulatuskanavan suojaamisessa C. difficilen kolonisaatiolta. Fidaksomisiinin pienin inhiboiva pitoisuus 90 %:lle organismeista C. difficileä vastaan vaihteli in vitro -tutkimuksissa välillä 0,0078-2 μg/ml. Suun kautta annostelun jälkeen ulostepitoisuudet havaitaan ja ne ovat suoraan verrannollisia annettuun annokseen. Fidoksomisiiniresistenssiä in vivo ei ole raportoitu. Kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että fidoksomisiini ei ole vankomysiiniä huonompi lievän tai keskivaikean CDI:n hoidossa. Fidoksomisiinin haittavaikutusprofiili on verrattavissa vankomysiiniin. Suositeltu annos CDI:n hoidossa on fidaksomisiini 200 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa 10 päivän ajan. Fidoksomisiinia on harkittava potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet metronidatsoli- tai vankomysiinihoitoa CDI:n hoitoon ja joilla on diagnosoitu uusiutuva CDI, jossa on eristetty muu kuin NAP1/BI/027-kanta. Niissä laitoksissa, joissa kantatyypin määritys ei ole käytettävissä, fidaksomisiinia voidaan harkita potilaille, joilla on toistuva CDI ja jotka eivät ole vastanneet ensimmäiseen CDI-episodiin käytettyyn hoitoon.
Johtopäätös Fidaksomisiini on hyvin siedetty aine CDI:n hoidossa, ja sen ei ole osoitettu olevan huonompi kuin vankomysiinin lievän tai keskivaikean CDI:n hoidossa.

Esittely

Uudemmat tiedot viittaavat siihen, että Clostridium difficile on ohittanut metisilliinille vastustuskykyisen Staphylococcus aureus -bakteerin johtavana sairaalainfektioiden aiheuttajana. C. difficileen liittyvien sairauksien vakavuus ja esiintyvyys ovat lisääntyneet viime vuosikymmenen aikana. Uuden hypervirulentin, moniresistentin C. difficile -kannan (NAP1/BI/027) ilmaantuminen on yhdistetty infektioiden yleistymiseen, vakavuuteen ja kuolleisuuteen maailmanlaajuisesti. C. difficile -infektion (CDI) esiintyvyydeksi Yhdysvalloissa arvioidaan tällä hetkellä 450 000-700 000 tapausta vuodessa. Vaikka CDI:llä sairastettiin ennen pääasiassa vakavasti sairaita ja iäkkäitä potilaita, se on yleistymässä muutoin terveillä henkilöillä, jotka ovat vain vähän altistuneet terveydenhuoltoympäristölle. Viime aikoihin asti CDI:tä pidettiin pääasiassa sairaalasairautena, mutta raportit yhteisöperäisestä CDI:stä herättävät huolta siitä, että CDI:n hankkimisesta voi tulla yleinen ympäristö. Ilmoitukset yhteisöperäisestä CDI:stä ovat johtaneet CDI:n syyn tutkimiseen tässä ympäristössä.

C. difficile on grampositiivinen, itiöitä muodostava, toksiineja tuottava, anaerobinen bakteeri, joka on luonnossa yleinen ja tarttuu helposti ulosteesta suun kautta. Toisin kuin useimmat patogeenit, C. difficile voi säilyä inertteinä itiöinä äärimmäisissä ympäristöolosuhteissa, mikä voi lisätä tartunta- ja uudelleentartunta-astetta. Kun itiöt niellään, ne voivat itää ja kolonisoida paksusuolen tai lisääntyä ja vapauttaa toksiineja. Useimmat patogeeniset kannat tuottavat toksiineja A ja B, jotka ovat CDI-oireita aiheuttavia ensisijaisia virulenssitekijöitä. Toksiinille altistumisesta johtuva krooninen tulehdus johtaa ripuliin, ja kiertokulku jatkuu, kun itiöitä pääsee takaisin ympäristöön. CDI:n oireet voivat vaihdella lievästä tai keskivaikeasta ripulista fulminanttiin ja joskus kuolemaan johtavaan pseudomembranoottiseen koliittiin.

C. difficilen hypervirulentin NAP1/BI/027-kannan leviämiseen liittyy useita tekijöitä. Yksi tämän hypervirulentin kannan laajamittaiseen leviämiseen liittyvistä ongelmista on toksiinien A ja B ylituotanto, jonka uskotaan johtuvan mutaatiosta geenissä (tcdC), joka koodaa toksiinituotannon negatiivista säätelijää. Tämän endeemisen kannan tiedetään tuottavan myös binääristä toksiinia, mutta tämän toksiinin toimintaa CDI:n patogeneesissä ei tunneta.

Antibioottiresistenssi on toinen NAP1/BI/027-kannan ominaisuus. Laajakirjoisten antibioottien käyttö on johtanut lääkkeille vastustuskykyisten C. difficile -kantojen taudinpurkauksiin, jotka häviävät antibioottirajoituksen jälkeen. Tästä on esimerkkinä NAP1/BI/027-kanta, joka on hankkinut resistenssin fluorokinoloneille niiden laajamittaisen käytön seurauksena terveydenhuollossa.

Ylimääräinen antibioottien käyttö ja käytettävissä olevien hoitovaihtoehtojen puute ovat edelleen suuria haasteita CDI:n ehkäisyssä ja hoidossa. Antibioottien käyttö on sekä CDI:n riskitekijä että hoidon peruspilari. Valitettavasti laajakirjoisten antibioottien käyttö häiritsee normaalia suolistoflooraa, mikä pohjustaa paksusuolen ympäristöä CDI:lle C. difficile -bakteerin vastustamattoman lisääntymisen kautta.

Metronidatsoli ja suun kautta otettava vankomysiini ovat kaksi käytettävissä olevaa tärkeintä antibioottihoitovaihtoehtoa, mutta CDI:n uusiutumisluvut ovat edelleen korkeat molemmilla aineilla. CDI:n uusiutumisprosentti ensimmäisen hoidon jälkeen on noin 20-25 %, ja myöhempien CDI:n uusiutumisprosentti on 50-65 %. Lisäksi viime aikoina on raportoitu, että metronidatsolihoidon epäonnistumisprosentti on kasvanut vaikean CDI:n hoidossa (määritelty CDI:n hoitosuosituksissa leukosytoosiksi, joka on vähintään 15 000 solua/μl, seerumin kreatiniinipitoisuudeksi, joka on vähintään 1,5-kertainen lähtötasoarvoon nähden, hypotensioksi, sokiksi, ileukseksi tai megakoloniksi). Näin ollen Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) ja Infectious Diseases Society of America (IDSA) suosittelevat vakavien infektioiden hoitoon oraalista vankomysiiniä.

CDI:n vakavuuden ja uusiutumisen lisääntymisen sekä vaihtoehtoisten hoitomuotojen puutteen vuoksi uusia hoitovaihtoehtoja tutkitaan parhaillaan. Optimer Pharmaceuticals jätti marraskuussa 2010 Food and Drug Administrationille (FDA) uuden lääkehakemuksen fidaksomisiinin käytöstä CDI:n hoidossa ja CDI:n uusiutumisen ehkäisyssä aikuisilla. Tammikuussa 2011 fidaksomisiinille myönnettiin harvinaislääkkeen asema lasten CDI:n hoitoon. Toukokuun 27. päivänä 2011 fidaksomisiini sai FDA:n hyväksynnän CDI:n hoitoon aikuisilla. Tässä katsauksessa esitetään yhteenveto fidaksomisiinin farmakologiasta, kliinisistä tutkimuksista, tehosta, turvallisuustiedoista ja paikasta CDI:n hoidossa.