FGG

Dysfibrinogenemia (OMIM 134820 Aα-ketju, 134830 Bβ-ketju ja 134850 γ-ketju)

Dysfibrinogenemiassa plasmassa kiertää fibrinogeenin rakenteellisia variantteja.9,10 Tapauksia, joissa toimintahäiriöinen valkuainen esiintyy pieninä pitoisuuksina, saatetaan kutsua nimellä hypodysfibrinogenemia. Ensimmäinen dysfibrinogenemiaa (15 aminohapon insertio Gln350:n jälkeen γ-ketjussa ) sairastava perhe kuvattiin vuonna 1964. Synnynnäisen dysfibrinogenemian todellista esiintyvyyttä ei tiedetä, koska suurin osa sairastuneista on todennäköisesti oireettomia.

Synnynnäiset dysfibrinogenemiat ovat lähes kaikki autosomaalisesti dominoivia periytyviä piirteitä, jotka johtuvat missense-mutaatioista eräässä fibrinogeenigeenissä (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 On kuvattu aminohappojen substituutioita, jotka muokkaavat fibrinopeptidien irtoamista, ristiinsidontaa, polymerisoitumista tai hajoamista. Diagnoosi tehdään toteamalla alhainen fibrinogeenipitoisuus nopeuteen perustuvassa hyytymismäärityksessä suhteessa immunoreaktiiviseen fibrinogeeniin. Kliinisissä laboratorioissa käytettävissä olevat määritykset vaikuttavat selvästi yleisimmin raportoituihin toiminnallisiin vikoihin, eivätkä ne todennäköisesti edusta fibrinogeenin toimintahäiriöitä aiheuttavien mutaatioiden koko kirjoa. Kliinisissä laboratorioissa helposti havaittavissa muunnoksissa on tyypillisesti puutteita fibrinopeptidin vapautumisessa (esim. FGA-Arg16His ja FGA-Arg16Cys ) tai ne polymerisoituvat hitaasti (esim. FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys ja FGG-Arg275His). Itse asiassa noin 45 % dysfibrinogenemia-tietokannan mutaatioista liittyy FGA-Arg16- tai FGG-Arg275-aseman substituutioihin, mikä heijastaa ainakin osittain sitä, että nämä variantit on helppo havaita yleisillä toiminnallisilla testeillä.

Useimmat dysfibrinogenemiaa sairastavat henkilöt ovat oireettomia.9,10 Tuoreessa monikeskustutkimuksessa, jossa tutkittiin synnynnäistä dysfibrinogenemiaa, 58 %:lla todettiin satunnaisesti epänormaali hyytymistesti. Keskimääräisen 8,8 vuoden seurannan aikana suuren verenvuodon esiintyvyys oli 2,5 ja tromboosin esiintyvyys 18,7 tapausta tuhatta potilasvuotta kohti10 , ja kumulatiivinen esiintyvyys oli arviolta 19,2 % ja 30,1 % 50 vuoden iässä. Oireiden ja fibrinogeenipitoisuuden, toiminnallisten poikkeavuuksien tai geenimutaatioiden välillä ei ollut selkeitä yhteyksiä, mikä vastaa vanhempia havaintoja siitä, että yleisiä substituutioita, kuten FGA-Arg16His ja FGA-Arg16Cys, esiintyy sekä oireettomilla henkilöillä että potilailla, joilla esiintyy verenvuotoa tai tromboosia.

Vuoto-oireet ovat yleensä suhteellisen lieviä, ja yleisiä ovat epistaksia, helpot verenpurkaumat ja kuukautiskierron aiheuttama verenvuototaipumus (menorragia).9,10 Vakavampia vuototapahtumia, kuten pehmytkudoshematoomia, hemarthroosia, postoperatiivista verenvuotoa ja verenvuotoa raskauden aikana ja sen jälkeen, esiintyy, mutta ne ovat harvinaisempia. Vakavia verenvuotoja näyttää esiintyvän pääasiassa 20-40 vuoden iässä, mikä johtuu osittain synnytykseen liittyvistä hemostaattisista haasteista. Epänormaalia haavan paranemista ja spontaaneja abortteja on raportoitu.

Tromboottiset tapahtumat koskevat ensisijaisesti laskimoverenkiertoa, vaikka valtimotapahtumia esiintyykin.9,10 Eräässä tutkimuksessa laskimo- ja valtimotapahtumien keski-ikä (34 ja 49 vuotta) oli huomattavasti alhaisempi kuin väestössä yleensä.10 Laskimotromboembolian (VTE) esiintyvyys diagnoosin toteamisajankohtana oli suuri, ja seurantatutkimuksen aikana ilmaantuvuus oli samankaltainen kuin faktorivirustekijä V- Leidenin polymorfismin (G1691A) kantajilla. Tiettyjen fibrinogeenivarianttien ja laskimotromboosin välillä on vahva yhteys. Tromboosiin liittyvät mutaatiot keskittyvät yleensä Aα-ketjun C-terminaaliin ja lähelle Bβ-ketjun trombiinin pilkkoutumiskohtaa. On kuvattu poikkeavuuksia fibriinin polymerisaatiossa ja ristisidoksessa, hyytymän rakenteessa ja alttiudessa fibrinolyysille. FGA-Arg554Cysin (fibrinogeeni Paris V) aiheuttamaan ”Dusartin oireyhtymään” liittyi laskimotromboosi ja äkkikuolema nuorilla ja nuorilla aikuisilla useissa perheissä. Dysfibrinogenemiaa raportoitiin viidellä potilaalla 33:sta, joilla oli krooninen tromboembolinen keuhkoverenpainetauti, ja FGB-Pro235Leu-substituutio tunnistettiin kolmella sukuun kuulumattomalla potilaalla. Muuttunut fibriinirakenne ja herkkyys fibrinolyysille voivat johtaa hyytymän huonoon hajoamiseen näillä potilailla. Näistä yhteyksistä huolimatta 2376 laskimotromboosipotilasta käsittävässä katsauksessa todettiin dysfibrinogenemiaa alle 1 prosentilla, joten poikkeavan fibrinogeenin testaamista laskimotromboosipotilailla ei suositella laajalti.

Kuten käsiteltiin osiossa Fibrinogeenin puutos, äidin fibrinogeenia tarvitaan raskauden ylläpitämiseksi. Raskaudenkeskeytystä sekä peripartaloverenvuotoa ja tromboosia on raportoitu dysfibrinogeeneemisillä naisilla. Toisin kuin vanhemmissa raporteissa, edellä mainitussa tutkimuksessa ei havaittu lisääntynyttä spontaanin raskaudenkeskeytyksen riskiä, mutta synnytyksen jälkeisen verenvuodon riski oli merkittävä, erityisesti potilailla, joilla on ollut aiempia verenvuotoja.

Ryhmä mutaatioita fibrinogeenin Aα-ketjun C-terminaalissa liittyy autosomaalisesti dominoivaan perinnölliseen perinnölliseen ampidooseen. Amyloidiesiintymät sisältävät muunnetun fibrinogeenin fragmentteja. Aluksi sairastuvat munuaiset, mutta myös laajemmat viskeraaliset ja hermostolliset sairaudet voivat tulla kyseeseen. Munuaissiirteet saavat myöhemmin amyloidia, ja maksansiirto voi olla parempi hoitovaihtoehto. Yhden vastuullisen mutaation, FGA-Glu526Val, alleeli on suhteellisen yleinen, ja sen osuus voi olla 5 prosentilla potilaista, joilla on ilmeinen sporadinen amyloidi. Hankittu dysfibrinogenemia diagnosoidaan useimmiten maksasairauden yhteydessä, ja 80-90 prosentilla kirroosipotilaista tai maksan vajaatoimintapotilaista esiintyy fibrinogeenihäiriöitä. Sikiön fibrinogeenin kaltainen lisääntynyt sialiinihappopitoisuus näyttää heikentävän fibriinin polymerisaatiota in vitro, mutta prosessi ei todennäköisesti vaikuta merkittävästi poikkeavaan hemostaasiin. Monoklonaalinen paraproteiini multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla voi häiritä epäspesifisesti fibriinin polymerisaatiota, mutta ei yleensä aiheuta poikkeavaa hemostaasia. Hankittu dysfibrinogenemia on liittynyt muihin pahanlaatuisiin kasvaimiin ja luuydinsiirtoihin.

Dysfibrinogenemia ilmenee usein poikkeavuutena rutiininomaisessa hyytymistutkimuksessa (PT tai aPTT). Trombiiniaikaa käytetään usein dysfibrinogenemian seulontatestinä, vaikka sen herkkyyttä ei ole vahvistettu. Testissä mitataan aika, joka kuluu hyytymän muodostumiseen plasmassa vakiomäärän trombiinin lisäämisen jälkeen. Dysfibrinogenemian spesifisyys on heikko, sillä hepariini, suorat trombiinin estäjät (argatrobani, dabigatraani, hirudiini), kohonneet fibriinin hajoamistuotteet, paraproteiinit ja alhaiset fibrinogeenipitoisuudet pidentävät kaikki trombiiniaikaa. Reptilaasi-aikaa on käytetty vaihtoehtoisena seulana, ja se on käyttökelpoinen yhdessä trombiiniajan kanssa. Testissä hyytymän muodostuminen käynnistetään käärmeen myrkystä (Bothrops jararaca tai Bothrops atrox) peräisin olevalla entsyymillä, joka vapauttaa fibrinopeptidi A:ta (mutta ei fibrinopeptidi B:tä) fibrinogeenista, eikä se ole herkkä hepariinille tai suorille trombiinin estäjille. Fibrinogeenin näennäinen pitoisuus plasmassa von Claussin menetelmällä määritettynä (ks. kohta Fibrinogeenin puutos) voi olla alhainen joissakin dysfibrinogenemiatyypeissä. Immunoreaktiivisen fibrinogeenin tasot ovat yleensä normaalit, mutta ne ovat pienentyneet hypodysfibrinogenemiatapauksissa. Joissakin muunnoksissa seerumin fibriinin hajoamistuotteet voivat näyttäytyä kohonneina, koska muunnosfibrinogeeni on epätäydellisesti sitoutunut hyytymään. Tämä voi johtaa väärään vaikutelmaan, että kyseessä on DIC.

Useimmat dysfibrinogeeneemiset potilaat ovat oireettomia, ja oireet korreloivat huonosti hyytymistutkimuksen poikkeavuuksien kanssa, mikä vaikeuttaa yleisten hoitosuositusten antamista. Potilaan henkilökohtainen ja perhehistoria ovat hyödyllisiä hoidon ohjaamisessa. Aktiivista verenvuotoa voidaan hoitaa korvaushoidolla kuten afibrinogenemiassa, ja tällainen hoito voi olla aiheellista joillakin potilailla ennen invasiivisia toimenpiteitä. Yleisesti ottaen potilaita, joilla on tromboosi ja dysfibrinogenemia, on hoidettava samalla tavalla kuin muita tromboosipotilaita. Ei ole olemassa tietoja, joiden perusteella voitaisiin laatia suosituksia hoidon kestosta; näin ollen otetaan huomioon aikaisempi sairaushistoria, sukuhistoria, samanaikaiset sairaudet sekä tromboottisen tapahtuman luonne (idiopaattinen, raskauteen tai leikkaukseen liittyvä) ja vakavuus. Kuten minkä tahansa tromboottisen tapahtuman kohdalla, myös pitkittyneeseen hoitoon liittyvä verenvuotoriski on otettava huomioon. Toistuvat spontaanit abortit on yhdistetty dysfibrinogenemiaan useissa perheissä, ja raskaudet on saatettu loppuun korvaushoitoa käyttäen. Vaikka jotkut tutkijat suosittelevat fibrinogeenin korvaamista raskauden alkuvaiheessa, kuten afibrinogeeneemisten potilaiden kohdalla, peripartumakauden protromboottinen luonne saattaa estää tämän lähestymistavan tietyillä potilailla.