Fexmid

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Fexmid lievittää paikallista alkuperää olevia luurankolihaksen kouristuksia häiritsemättä lihasten toimintaa. Se on tehoton keskushermostosairaudesta johtuvassa lihaskouristuksessa.

Syklobensapriini vähensi tai poisti luurankolihaksen hyperaktiivisuuden useissa eläinmalleissa. Eläinkokeet osoittavat, että syklobensapriini ei vaikuta hermo-lihasliitoksessa eikä suoraan luurankolihakseen. Tällaiset tutkimukset osoittavat, että syklobensapriini vaikuttaa ensisijaisesti keskushermostossa aivorungon eikä selkäytimen tasolla, vaikka sen vaikutus jälkimmäiseen voikin osaltaan vaikuttaa sen yleiseen luustolihaksia rentouttavaan vaikutukseen. Todisteet viittaavat siihen, että syklobensapriinin nettovaikutus on toonisen somaattisen motorisen aktiivisuuden väheneminen, joka vaikuttaa sekä gamma- (γ) että alfa- (α) motorisiin järjestelmiin.

Eläimillä tehdyt farmakologiset tutkimukset osoittivat samankaltaisuutta syklobensapriinin ja rakennesukulaisina olevien trisyklisten masennuslääkkeiden vaikutusten välillä, mukaan lukien reserpiini-antagonismi, noradrenaliinipotentiaalinen vaikutus, voimakkaat perifeeriset ja keskushermostoon kohdistuvat antikolinergiset vaikutukset ja rauhoitus. Syklobensapriini aiheutti lievää tai kohtalaista sykkeen nousua eläimillä.

Farmakokinetiikka

Syklobensapriinin keskimääräisen oraalisen biologisen hyötyosuuden arviot vaihtelevat 33 %:sta 55 %:iin. Syklobensapriinilla on lineaarinen farmakokinetiikka annosalueella 2,5 mg – 10 mg, ja se altistuu enterohepaattiselle kierrolle. Se sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. Lääke kertyy, kun sitä annostellaan kolme kertaa päivässä, ja saavuttaa vakaan tilan 3-4 päivän kuluessa, jolloin pitoisuudet plasmassa ovat noin nelinkertaiset kerta-annokseen verrattuna. Vakaassa tilassa terveillä koehenkilöillä, jotka saivat 10 mg t.i.d. (n=18), huippupitoisuus plasmassa oli25,9 ng/ml (vaihteluväli 12,8-46,1 ng/ml) ja pitoisuus-aika-käyrän (AUC) alapuolella oleva pinta-ala kahdeksan tunnin annosvälin aikana oli 177 ng.hr/ml (vaihteluväli 80-319 ng.hr/ml).

Syklobensapriini metaboloituu laajasti ja erittyy pääasiassa glukuronideina munuaisten kautta.Sytokromit P-450 3A4, 1A2 ja vähäisemmässä määrin 2D6 välittävät N-demetylaatiota, joka on yksi syklobensapriinin hapettumisreiteistä. Syklobensapriini eliminoituu melko hitaasti, tehollinen puoliintumisaika on 18 tuntia (vaihteluväli 8-37 tuntia; n=18); plasmapuhdistuma on 0,7 l/min.

Syklobensapriinin pitoisuus plasmassa on yleensä korkeampi iäkkäillä ja potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. (Ks. kohta VAROTOIMENPITEET, Käyttö iäkkäillä ja VAROTOIMENPITEET, Heikentynyt maksan toiminta.)

Iäkkäät

Tämän havainnon perusteella syklobensapriinihoito syklobensapriinihydrokloridilla iäkkäillä on aloitettava 5 mg:n annoksella ja titrattava hitaasti ylöspäin.

Maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisessä tutkimuksessa, johon osallistui kuusitoista koehenkilöä, joilla oli maksan vajaatoiminta (15 lievää, 1 keskivaikea Child-Pugh-pistemäärän mukaan), sekä AUC- että Cmax-arvot olivat noin kaksinkertaiset terveessä kontrolliryhmässä havaittuihin arvoihin verrattuna. Tulosten perusteella syklobensapriini-HCl:tä on käytettävä varoen henkilöille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, aloittaen 5 mg:n annoksella ja titraamalla annosta hitaasti ylöspäin. Koska tietoja ei ole saatu koehenkilöistä, joilla on vaikeampi maksan vajaatoiminta, Fexmid-valmisteen käyttöä keskivaikeaa tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville ei suositella.

Syklobensapriini HCl:n tai aspiriinin plasmapitoisuuksiin tai biologiseen hyötyosuuteen ei havaittu merkittävää vaikutusta, kun näiden kahden lääkkeen kerta- tai moninkertaisia annoksia annettiin samanaikaisesti. Syklobensapriini-HCl:n ja naprokseenin tai diflunisalin samanaikainen käyttö oli hyvin siedettyä, eikä odotettuja haittavaikutuksia raportoitu. Syklobensapriini-HCl:n ja naprokseenin yhdistelmähoitoon liittyi kuitenkin enemmän haittavaikutuksia kuin pelkän naprokseenin käyttöön, lähinnä uneliaisuutta. Hyvin kontrolloituja tutkimuksia ei ole tehty sen osoittamiseksi, että syklobentsapriini HCl tehostaisi aspiriinin tai muiden kipulääkkeiden kliinistä vaikutusta tai että kipulääkkeet tehostaisivat syklobentsapriini HCl:n kliinistä vaikutusta akuuteissa tuki- ja liikuntaelinsairauksissa.

Kliiniset tutkimukset

Kahdeksan kaksoissokkokontrolloitua kliinistä tutkimusta suoritettiin 642 potilaalla, ja niissä verrattiin toisiinsa 10 mg:n syklobentsapriini HCl:ää, diatsepaamia** ja lumelääkettä. Lihaskouristukset, paikallinen kipu ja arkuus, liikerajoitukset ja päivittäisten elintoimintojen rajoittuminen arvioitiin. Kolmessa näistä tutkimuksista syklobentsapriini HCl:llä saavutettiin merkitsevästi suurempi paraneminen kuin diatsepaamilla, kun taas muissa tutkimuksissa molempien hoitojen jälkeinen paraneminen oli vertailukelpoista.

Vaikka syklobentsapriini HCl:llä hoidetuilla potilailla havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys ja vaikeusaste olivat vertailukelpoisia diatsepaamilla hoidetuilla potilailla havaittujen haittavaikutusten kanssa, suun kuivumista havaittiin useammin syklobentsapriini HCl:llä hoidetuilla potilailla, ja heitehuimausta havaittiin useammin diatsepaamilla hoidetuilla. Uneliaisuuden, yleisimmän haittavaikutuksen, esiintyvyys oli samanlainen molemmilla lääkkeillä.

Syklobensapriini HCl 5 mg:n teho osoitettiin kahdessa seitsemän vuorokauden mittaisessa, kaksoissokkoutetussa ja kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 1405 potilasta. Toisessa tutkimuksessa verrattiin syklobensapriini HCl 5 ja 10 mg t.i.d. lumelääkkeeseen ja toisessa tutkimuksessa verrattiin syklobensapriini HCl 5 ja 2,5 mg t.i.d. lumelääkkeeseen.Molempien tutkimusten ensisijaiset päätetapahtumat määriteltiin potilaan antamien tietojen perusteella, ja ne sisälsivät globaalin vaikutelman muutoksesta, lääkityksen hyödyllisyyden ja helpotuksen alkavaan selkäkipuun. Samanlainen vaikutus havaittiin syklobensapriini HCl10 mg:lla (kaikki päätetapahtumat). Lääkärin arvioimat toissijaiset päätetapahtumat osoittivat myös, että syklobensapriini HCl 5 mg:aan liittyi suurempi palpoitavien lihaskouristusten väheneminen kuin lumelääkkeeseen.

Kontrolloiduista tutkimuksista saatujen tietojen analyysi osoittaa, että syklobensapriini HCl saa aikaan kliinistä parannusta riippumatta siitä, esiintyykö sedaatiota vai ei.

Valvontaohjelma

Markkinoille tulon jälkeinen valvontaohjelma toteutettiin 7607 potilaalla, joilla oli akuutti tuki- ja liikuntaelinsairaus, ja siihen kuului 297 potilasta, joita hoidettiin syklobensapriini-HCl 10 mg:lla 30 päivän ajan tai pidempään.syklobensapriini-HCl:n kokonaisvaikuttavuus oli samankaltainen kuin kaksoissokkokontrolloiduissa tutkimuksissa havaittu; haittavaikutusten kokonaisesiintymistiheys oli vähäisempi (ks. kohta HAITTAVAIKUTUKSET).