Ferinject (ferrikarboksimaltoosi)

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Rauta kolmiarvoinen, parenteraalinen valmiste, ATC-koodi: B03AC

Ferinject injektio-/infuusioneste, liuos on rautakompleksin rautakarboksimaltoosin kolloidiliuos.

Kompleksi on suunniteltu tuottamaan kontrolloidusti käyttökelpoista rautaa elimistön raudankuljetus- ja rautavarastoproteiineille (transferriini ja ferritiini).

Radiomerkityn Ferinjectin 59Fe:n punasolujen hyväksikäyttö vaihteli 91 %:sta 99 %:iin henkilöillä, joilla oli raudanpuutos (ID), ja 61 %:sta 84 %:iin henkilöillä, joilla oli munuaisten anemia 24 päivää annoksen jälkeen.

Ferinject-hoidon seurauksena retikulosyyttien määrä, seerumin ferritiinipitoisuus ja TSAT-pitoisuus nousivat normaalialueille.

Kliininen teho ja turvallisuus

Ferinjectin tehoa ja turvallisuutta on tutkittu eri terapia-alueilla, joilla tarvitaan laskimonsisäisesti annettavaa rautaa raudanpuutteen korjaamiseksi. Tärkeimmät tutkimukset kuvataan tarkemmin alla.

Kardiologia

Krooninen sydämen vajaatoiminta

Tutkimus CONFIRM-HF oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, kaksihaarainen tutkimus, jossa verrattiin Ferinjectia (n=150) ja lumelääkettä (n=151) kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä, joilla oli krooninen sydämen vajaatoiminta ja sisäinen tunnistus, ja jonka hoitojakso oli 52 viikkoa. Päivänä 1 ja viikolla 6 (korjausvaihe) koehenkilöt saivat joko Ferinjectia yksinkertaistetun annosteluruudukon mukaisesti käyttäen lähtötason Hb:tä ja ruumiinpainoa seulonnassa (ks. kohta 4.2), plaseboa tai ei annosta. Viikoilla 12, 24 ja 36 (ylläpitovaihe) koehenkilöt saivat Ferinject-valmistetta (500 mg rautaa) tai lumelääkettä, jos seerumin ferritiini oli <100 ng/ml tai 100-300 ng/ml ja TSAT <20 %. Ferinjectin hoitohyöty lumelääkkeeseen verrattuna osoitettiin ensisijaisella tehon päätetapahtumalla, 6 minuutin kävelytestin (6MWT) muutoksella lähtötilanteesta viikkoon 24 (33 ±11 metriä, p=0,002). Tämä vaikutus säilyi koko tutkimuksen ajan viikkoon 52 asti (36 ±11 metriä, p<0,001).

Tutkimus EFFECT-HF oli avoin (sokkoutettu päätetapahtuma-arviointi), satunnaistettu, kaksihaarainen tutkimus, jossa verrattiin Ferinjectia (n=86) ja tavanomaista hoitoa (n=86) kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla ja ID:tä sairastavilla henkilöillä 24 viikon hoitojakson ajan. Päivänä 1 ja viikolla 6 (korjausvaihe) koehenkilöt saivat joko Ferinjectia yksinkertaistetun annosteluruudukon mukaisesti käyttäen lähtötason Hb:tä ja kehonpainoa seulonnassa (ks. kohta 4.2) tai standardihoitoa. Viikolla 12 (ylläpitovaihe) koehenkilöt saivat Ferinjectia (500 mg rautaa) tai standardihoitoa, jos seerumin ferritiini <100 ng/ml tai 100-300 ng/ml ja TSAT <20 %. Ferinjectin hoitohyöty verrattuna tavanomaiseen hoitoon osoitettiin ensisijaisella tehon päätetapahtumalla, joka oli painokorjatun VO2-huippuarvon muutos lähtötilanteesta viikkoon 24 (LS-keskiarvo 1,04 ±0,44, p=0,02).

Nefrologia

Haemodialyysistä riippuvainen krooninen munuaissairaus

Tutkimus VIT-IV-CL-015 oli avoin, satunnaistettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrattiin Ferinject-valmistetta (n=97) ja raudan sakkaroosia (n=86) henkilöillä, joilla oli ID-anemia ja jotka olivat hemodialyysissä. Tutkittavat saivat Ferinjectiä tai rautasakkaroosia 2-3 kertaa viikossa 200 mg:n kerta-annoksina suoraan dialysaattoriin, kunnes yksilöllisesti laskettu kumulatiivinen rauta-annos oli saavutettu (keskimääräinen kumulatiivinen rauta-annos Ferinjectinä: 1 700 mg). Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden Hb-arvo nousi ≥ 1,0 g/dl 4 viikon kuluttua lähtötilanteesta. Neljän viikon kuluttua lähtötilanteesta 44,1 % reagoi Ferinject-hoitoon (eli Hb:n nousu ≥1,0 g/dl) verrattuna 35,3 %:iin raudan sakkaroosihoidossa (p=0,2254).

Ei-dialyysistä riippuvainen krooninen munuaissairaus

Tutkimus 1Tutkimus 1VIT04004 oli avoin, satunnaistettu, aktiivinen kontrollitutkimus, jossa arvioitiin Ferinjectin (n=147) vs. suun kautta otettavan raudan (n=103) turvallisuutta ja tehoa. Ferinject-ryhmään kuuluvat tutkittavat saivat 1000 mg rautaa lähtötilanteessa ja 500 mg rautaa päivinä 14 ja 28, jos TSAT oli <30 % ja seerumin ferritiini oli <500 ng/ml kyseisellä käynnillä. Suun kautta otettavaa rautaa saaneilla koehenkilöillä oli 65 mg rautaa TID ferrosulfaattina lähtötilanteesta päivään 56 asti. Koehenkilöitä seurattiin päivään 56 asti. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden koehenkilöiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat Hb:n nousun ≥1,0 g/dl milloin tahansa lähtötilanteen ja tutkimuksen päättymisen tai interventioajankohdan välillä. Tämän saavutti 60,54 % Ferinject-hoitoa saaneista koehenkilöistä verrattuna 34,7 %:iin suun kautta otettavan raudan ryhmään kuuluvista koehenkilöistä (p<0,001). Keskimääräinen hemoglobiinimuutos päivään 56/tutkimuksen loppuun mennessä oli 1,0 g/dl Ferinject-ryhmässä ja 0,7 g/dl suun kautta otettavan raudan ryhmässä (p=0,034, 95 % CI: 0,0, 0,7).

Gastroenterologia

Tulehduksellinen suolistosairaus

Tutkimus VIT-IV-CL-008 oli satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin Ferinjectin ja suun kautta otettavan ferrosulfaatin tehoa ID-anemian vähentämisessä henkilöillä, joilla oli tulehduksellinen suolistosairaus (IBD). Koehenkilöt saivat joko Ferinject-valmistetta (n=111) enintään 1 000 mg rautaa kerta-annoksina kerran viikossa, kunnes yksilöllisesti laskettu rauta-annos (Ganzonin kaavan mukaan) oli saavutettu (keskimääräinen kumulatiivinen rauta-annos: 1 490 mg), tai 100 mg rautaa vuorokaudessa ferrosulfaattina (n=49) 12 viikon ajan. Ferinjectia saaneilla koehenkilöillä Hb:n keskimääräinen nousu lähtötilanteesta viikkoon 12 oli 3,83 g/dl, mikä ei ollut huonompi kuin 12 viikkoa kestänyt kahdesti päivässä annettava ferrosulfaattihoito (3,75 g/dl, p=0,8016).

Tutkimus FER-IBD-07-COR oli satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin Ferinjectin ja sakkaroosiraudan tehoa tutkittavilla, joilla oli remissiota aiheuttavaa tai lievä IBD. Ferinject-valmistetta saaneet koehenkilöt annosteltiin yksinkertaistetun annosteluruudukon mukaisesti käyttäen lähtötason Hb:tä ja ruumiinpainoa (ks. kohta 4.2) kerta-annoksina 1000 mg:aan asti, kun taas sakkaroosirautaa saaneet koehenkilöt annosteltiin yksilöllisesti laskettujen rauta-annosten mukaisesti käyttäen Ganzonin kaavaa 200 mg:n rauta-annoksina, kunnes kumulatiivinen rauta-annos oli saavutettu. Koehenkilöitä seurattiin 12 viikon ajan. Ferinject-valmistetta saaneista henkilöistä 65,8 % (n=240; keskimääräinen kumulatiivinen rauta-annos: 1414 mg) verrattuna 53,6 %:iin, jotka saivat sakkaroosirautaa (n=235; keskimääräinen kumulatiivinen rauta-annos: 1207 mg; p=0,004), oli saanut vasteen viikolla 12 (Hb:n nousuna ≥2 g/dl). Ferinject-hoitoa saaneista 83,8 %:lla ja 75,9 %:lla rautasakkaroosia saaneista koehenkilöistä saavutettiin Hb:n nousu ≥2 g/dl tai Hb oli normaalin rajoissa viikolla 12 (p=0,019).

Naisten terveys

Post partum

Tutkimus VIT-IV-CL-009 oli satunnaistettu avoin, ei-vertaileva huonommuustutkimus, jossa verrattiin Ferinjectin (n=227) tehoa ferrosulfaattiin (n=117) verrattuna ferrosulfaattiin (n=117) synnytyksen jälkeisestä anemiasta kärsivillä naisilla. Tutkittavat saivat joko Ferinjectia enintään 1000 mg rautaa kerta-annoksina, kunnes heidän yksilöllisesti laskettu kumulatiivinen rauta-annoksensa (Ganzonin kaavan mukaan) oli saavutettu, tai 100 mg rautaa suun kautta otettavana ferrosulfaattina BID 12 viikon ajan. Koehenkilöitä seurattiin 12 viikon ajan. Hb:n keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 12 oli 3,37 g/dl Ferinject-ryhmässä (n=179; keskimääräinen kumulatiivinen rauta-annos: 1347 mg) vs. 3,29 g/dl ferrosulfaattiryhmässä (n=89), mikä osoittaa, etteivät hoidot ole huonompia.

Raskaus

Sisäisesti annosteltavaa rautaa sisältäviä lääkkeitä ei saa käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä. Ferinject-hoito on rajoitettava toiselle ja kolmannelle raskauskolmannekselle, jos hyöty arvioidaan suuremmaksi kuin mahdollinen riski sekä äidille että sikiölle, ks. kohta 4.6.

Rajoitettuja turvallisuustietoja raskaana olevista naisista on saatavilla tutkimuksesta FER-ASAP-2009-01, satunnaistetusta, avoimesta tutkimuksesta, jossa verrattiin Ferinjectia (n=121) ja suun kautta otettavaa ferrosulfaattia (n=115) raskaana olevilla naisilla, joilla oli ID-anemia toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella, 12 viikon hoitojakson ajan. Tutkittavat saivat Ferinject-valmistetta kumulatiivisina annoksina 1000 mg tai 1500 mg rautaa (keskimääräinen kumulatiivinen annos: 1029 mg rautaa) Hb:n ja ruumiinpainon perusteella seulontahetkellä tai 100 mg rautaa suun kautta BID 12 viikon ajan. Hoitoon liittyvien haittatapahtumien esiintyvyys oli samanlainen Ferinject-hoitoa saaneiden naisten ja suun kautta otettavalla raudalla hoidettujen naisten välillä (11,4 % Ferinject-ryhmässä; 15,3 % suun kautta otettavan raudan ryhmässä). Yleisimmin raportoituja hoitoon liittyviä haittavaikutuksia olivat pahoinvointi, ylävatsakipu ja päänsärky. Vastasyntyneen Apgar-pisteet sekä vastasyntyneen rautaparametrit olivat samanlaisia eri hoitoryhmien välillä.

Ferritiinipitoisuuden seuranta korvaushoidon jälkeen

Tutkimuksesta VIT-IV-CL-008 on saatu rajallisesti tietoa, joka osoittaa, että ferritiinipitoisuus laskee nopeasti 2-4 viikkoa korvaushoidon jälkeen ja hitaammin sen jälkeen. Keskimääräiset ferritiinipitoisuudet eivät laskeneet tasolle, jolla uudelleenhoitoa voitaisiin harkita tutkimuksen 12 viikon seurannan aikana. Käytettävissä olevat tiedot eivät siis selvästi osoita optimaalista ajankohtaa ferritiinin uudelleenmääritykselle, vaikka ferritiinipitoisuuksien arviointi aikaisemmin kuin 4 viikkoa korvaushoidon jälkeen vaikuttaa ennenaikaiselta. Näin ollen suositellaan, että kliinisen lääkärin olisi tehtävä ferritiinin uudelleenarviointi yksittäisen potilaan tilan perusteella.