Exondys 51 (eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

Exondys 51 (eteplirsen eli AVI-4658), jonka Sarepta Therapeutics on kehittänyt, on ensimmäinen Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä hoitomuoto tietylle potilasryhmälle, joka sairastaa Duchennen lihasdystrofiaa (DMD). Näillä potilailla – 13 prosentilla koko Duchenne-populaatiosta – on geenin deleetioita, jotka ovat alttiita eksoni 51:n skippaukselle.

Exondys 51 on suunniteltu puuttumaan DMD:n perimmäiseen syyhyn.

Miten Exondys 51 toimii

Geenit koostuvat eksoneista ja introneista. Eksonit ovat DNA:n pätkiä, jotka sisältävät proteiinin valmistamiseen tarvittavia ohjeita eli koodaavia alueita. Intronit ovat alueita, jotka eivät koodaa proteiinia. Jotta proteiini voidaan valmistaa oikein, geeni transkriboidaan ensin niin sanotuksi sanansaattaja-RNA-molekyyliksi (mRNA). Tämä tapahtuu kahdessa vaiheessa. Koko geeni eksoneineen ja introneineen transkriboidaan ensin pre-mRNA:ksi, joka sitten splikoidaan. Liitosprosessin aikana intronit poistetaan ja eksonit liitetään yhteen, jolloin muodostuu kypsä mRNA-molekyyli. Koodin (lukukehyksen) järjestys kypsässä mRNA:ssa on kriittinen proteiinin oikean synteesin kannalta.

DMD johtuu mutaatioista DMD-geenissä, joka sisältää ohjeet dystrofiinin valmistamiseksi. Tämä proteiini stabiloi lihaskudosta, ja sitä tarvitaan lihasten asianmukaiseen kehitykseen ja toimintaan. DMD-geenissä on 79 eksonia.

Jotkut geneettiset mutaatiot DMD-geenissä aiheuttavat dystrofiinigeenin tiettyjen alueiden poistumisen, mikä häiritsee kypsän mRNA:n lukukehystä. Tämä johtaa lopulta toimintahäiriöisen tai toimimattoman dystrofiiniproteiinin tuotantoon. Joissakin tapauksissa DMD-geenin yhden eksonin, eksoni 51:n, poistaminen yhdessä intronien kanssa liitosprosessin aikana voi korjata dystrofiinia koodaavan kypsän mRNA:n lukukehyksen. Tämä helpottaa lyhyemmän, mutta silti toimivan proteiinin tuotantoa. Tätä lähestymistapaa kutsutaan eksonien ohittamiseksi.

Exondys 51 on nukleotidiketju – DNA:n rakennuspalikat – joka sitoutuu eksoni-51:een ja laukaisee sen erottamisen splikointiprosessin aikana. Hoito auttaa lopulta tuottamaan toimivaa dystrofiiniproteiinia.

Eksonin ohitushoito annetaan laskimonsisäisesti (laskimoon) kerran viikossa annettavana injektiona.

Exondys 51 kliinisissä tutkimuksissa

Vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa (NCT00844597) testattiin Exondys 51:n turvallisuutta ja tehoa 19:llä 5-15-vuotiaalla Duchenne-potilaalla, joilla oli eksoni 51:n skippaukseen soveltuva DMD-mutaatio. Annoksen porrastustutkimus aloitettiin 0,5 mg:lla Exondys 51:tä potilaan ruumiinpainokiloa kohti, ja annos nostettiin 1, 2, 4, 10 ja 20 mg:aan kiloa kohti. Hoito annettiin viikoittaisina laskimoinjektioina yhteensä 12 viikon ajan. Lihasbiopsiat otettiin tutkimuksen alussa ja hoidon päätyttyä. Seitsemän potilasta reagoi hoitoon, ja heidän dystrofiinipitoisuutensa nousi lähtötilanteen 8,9 prosentista 16,4 prosenttiin hoidon jälkeen. Yleisesti ottaen hoito oli hyvin siedetty. Lihasbiopsiat osoittivat myös tulehduksen vähentyneen lihaskudoksessa hoidon jälkeen.

Exondys 51:n turvallisuutta ja tehoa arvioitiin pitkälle edennyttä DMD:tä sairastavilla henkilöillä vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa (NCT02286947). Yhteensä 24 potilasta, joiden keski-ikä oli 12,9 vuotta, rekrytoitiin useissa eri toimipaikoissa eri puolilla Yhdysvaltoja. Osallistujat saivat Exondys 51:tä 30 mg painokiloa kohti kerran viikossa 96 viikon ajan. Tutkimuksen päätavoitteena oli tunnistaa mahdolliset hoitoon liittyvät haittavaikutukset. Vakavimmat raportoidut haittavaikutukset olivat sydän- ja verisuoniongelmat, käsien ja jalkojen epämuodostumat, skolioosi ja munuaishäiriöt. Yksityiskohtaisia tuloksia tästä tutkimuksesta odotetaan.

Toisessa vaiheen 2 tutkimuksessa (NCT02420379) testattiin Exondys 51 -valmistetta pojilla, joilla oli varhaisvaiheen Duchenne. Tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 33 osallistujaa, jotka olivat iältään 4-6-vuotiaita, useissa eri paikoissa Euroopassa. Potilaat jaettiin kahteen ryhmään sen perusteella, minkä tyyppinen DMD-mutaatio heillä oli: kontrolliryhmään, johon kuuluivat potilaat, joille ei voitu ohittaa eksoni 51:ää, ja ryhmään, jolle eksoni 51:n ohitus oli mahdollista. Hoitoryhmä sai exondys 51:tä 30 mg/kg kerran viikossa 96 viikon ajan. Ensisijaisena päätetapahtumana arvioitiin dystrofiinitaso ja hoidon mahdolliset sivuvaikutukset. Tutkimus saatiin päätökseen joulukuussa 2018, ja tuloksia odotetaan.

Tutkijat suorittivat vaiheen 2 tutkimuksen (NCT01396239) ja seurantatutkimuksen (NCT01540409) arvioidakseen Exondys 51:n turvallisuutta ja tehoa keuhko-oireiden lievittämisessä Duchenne-tautia sairastavilla. Tutkimuksiin osallistui yhteensä 12 potilasta, joita hoidettiin joko 30 tai 50 mg:lla Exondys 51:tä painokiloa kohti yli viiden vuoden ajan. Tulokset osoittivat, että verrattuna DMD:n luonnolliseen kulkuun Exondys 51:llä hoidetuilla potilailla hengitystoiminnan heikkeneminen oli huomattavasti hitaampaa. Hoito todettiin yleisesti ottaen turvalliseksi ja osallistujien hyvin sietämäksi.

Kehitteillä olevassa vaiheen 2 tutkimuksessa (NCT03218995) arvioidaan Exondys 51:n turvallisuutta, tehoa ja siedettävyyttä DMD:tä sairastavilla 6-48 kuukauden ikäisillä miespuolisilla pikkulapsilla. Tutkimuksessa arvioidaan myös sitä, miten elimistö käsittelee Exondys 51:tä (farmakokinetiikka). Hoitoa annetaan noin 96 viikon ajan. Tässä annostasoitustutkimuksessa arvioidaan Exondys 51:n kasvavia annoksia, jotka alkavat 2 mg:sta kilogrammaa kohti ja kasvavat ajan myötä 4, 10, 20 ja 30 mg:aan kilogrammaa kohti. Tutkimukseen on saatu ilmoittautuminen päätökseen, ja sen on tarkoitus päättyä maaliskuussa 2021.

Vaiheen 3 tutkimuksessa (NCT02255552) tutkittiin Exondys 51 -hoidon tehoa Duchenne-potilailla, joilla on eksoni 51:n skippaukseen soveltuva mutaatio. Osallistujat saivat laskimonsisäisenä infuusiona 30 mg/ kg Exondys 51:tä kerran viikossa 96 viikon ajan. Tämän jälkeen heidät siirrettiin pitkäaikaiseen tehokkuustutkimukseen seuraavaksi 48 viikoksi. Yleisimmät tässä tutkimuksessa tähän mennessä raportoidut haittavaikutukset olivat tasapainohäiriöt ja oksentelu. Tuloksia ei ole vielä julkaistu.

Sarepta on suunnitellut uutta vaiheen 3 tutkimusta (NCT03992430), joka koostuu kahdesta osasta. Ensimmäinen on avoin annoksen eskalaatiotutkimus, jossa tutkitaan aiemmin käytettyä 30 mg/kg suurempia annoksia kahdeksalla potilaalla, joille eksoni 51:n skippaushoito soveltuu. Tutkimuksen toinen osa on kaksoissokkotutkimus, jossa määritetään annos ja verrataan annosta (verrataan annokseen 30 mg/kg) arviolta 144 potilaalla. Tutkimuksen molemmissa osissa tutkitaan hoidon turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa.

Muuta tietoa

Euroopan lääkevirasto (EMA) kieltäytyi myöntämästä Exondys 51:lle myyntilupaa Euroopassa vedoten tutkimuksen rajoitteisiin, joihin kuuluivat muun muassa pieni tutkimuspopulaatiokoko, se, ettei sitä verrattu lumelääkkeeseen, ja historiallisten tietojen käyttö.

FDA myönsi Exondys 51:lle nopeutetun hyväksynnän vuonna 2016 DMD-potilaille, joilla on varmistettu dystrofiinigeenin mutaatio, joka soveltuu eksoni 51:n skippaukseen.

Viimeisin päivitetty: Nov. 27, 2019

***

Muscular Dystrophy News on puhtaasti sairautta koskeva uutis- ja informaatiosivusto. Se ei anna lääketieteellistä neuvontaa, diagnoosia tai hoitoa. Tämän sisällön ei ole tarkoitus korvata ammattimaista lääketieteellistä neuvontaa, diagnoosia tai hoitoa. Kysy aina neuvoa lääkäriltäsi tai muulta pätevältä terveydenhuollon tarjoajalta, jos sinulla on lääketieteelliseen tilaan liittyviä kysymyksiä. Älä koskaan jätä huomiotta ammattitaitoista lääketieteellistä neuvontaa tai viivyttele sen hakemisessa sen vuoksi, että olet lukenut jotain tältä verkkosivustolta.