Etnofarmakologia

Luontaistuotteet ovat kuolleet – kauan eläköön luontaistuotteet!

Olemme iloisia voidessamme kirjoittaa tämän esipuheen julkaisuun Innovative Approaches in Drug Discovery: Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting (Etnofarmakologia, systeemibiologia ja kokonaisvaltainen kohdentaminen), kirjoittaneet Bhushan Patwardhan ja Rathnam Chaguturu. Molemmat toimittajat ovat alansa asiantuntijoita, mutta mikä tärkeintä, he ovat omaperäisiä ajattelijoita. Kun otetaan huomioon, että innovointi voi olla ainoa tapa selviytyä McKinseyn Fosterin ja Kaplanin kuvaamasta ”luovasta tuhosta”, lukijoiden on tärkeää tietää, että tohtorit Patwardhan ja Chaguturu ymmärtävät tämän tarpeen täysin. Kuten toimittajat ehdottavat, tässä kirjassa esitellään meneillään oleva vallankumous biolääketieteellisessä tutkimuksessa ja kehityksessä (T&K), joka ulottuu eilisen tauti- ja kohdekeskeisestä ajattelutavasta kohti huomisen henkilö- ja fenotyyppikeskeisempiä terapeuttisia ratkaisuja. Kirjassa maalataan näin ”täsmälääketieteen” lähestymistapa, joka perustuu nykypäivän kasvavalle tieteellisten oivallusten perustalle, mutta jossa ymmärretään, että ”tarpeeksi hyvä ei ole koskaan tarpeeksi hyvä”. Huipullaan tässä kirjassa käsitellään näkökulmaa, jota tarvitaan, jotta voidaan hyödyntää viimeisimpiä monikohdesysteemipohjaisia ajattelutapoja parempien, kokonaisvaltaisempien terveydenhuoltotulosten aikaansaamiseksi. Lääketieteen ennustamamme vallankumouksen viimeinen erä lasketaan pelastetuissa ihmishengissä, joista jokainen on ihme, jonka tämän kirjan toimittajien ja kirjoittajien kaltaisten ihmisten visio ja luovuus on mahdollistanut.

Ydinasiassa tämä kirja käsittelee ”farmakognosiaa” ja mahdollisuutta, että sen palauttaminen biolääketieteellisen T&K:n perusteisiin ja nykyaikaisiin käytänteisiin voi tarjota tarvittavat oivallukset, jotka katapultoivat seuraavan sukupolven lääkeaineita menestykseen. Mitä farmakognosia on? Jos katsot sanakirjasta, näet ensin, että farmakognosia lausutaan . Seuraavaksi näet, että se on substantiivi, joka tarkoittaa ”tiedonhaaraa, joka käsittelee kasveista tai muista luonnollisista lähteistä saatavia lääkkeitä”. Sanan alkuperän sanotaankin olevan peräisin 1800-luvun puolivälistä, sanoista ”pharmaco”, joka tarkoittaa ”lääkkeistä”, ja ”gnosis”, joka tarkoittaa ”tietoa”. Tästä määritelmästä lukijat päättelevät oikeutetusti, että monissa tapauksissa farmakognosiaan kuuluu luonnontuotteiden tutkiminen. Biotekniikan ja farmaseuttisen R&D:n pitkäaikaisina opiskelijoina ja harjoittajina tunnemme farmakognosian, mutta monet nykypäivän opettajat ja tutkijat ovat unohtaneet sen merkityksen. Siksi tämä kirja on sitäkin tärkeämpi, koska se korjaa tällaisen merkittävän puutteen institutionaalisessa muistissa.

Miksi luonnontuotteet ovat niin tärkeitä? Luonnontuotteet ovat aina olleet olennainen osa lähes ääretöntä molekulaarista monimuotoisuutta, josta pääsee käsiksi mielenkiintoiseen biologiaan, ja uramme aikana olemme olleet eturintamassa luonnehtimassa ja täyttämässä tätä kemiallista tilaa. Viimeaikaiset arviot viittaavat siihen, että luontaistuotteet muodostavat suuren osan nykyisin markkinoilla olevista lääkkeistä. Esimerkiksi Newman ja Cragg päättelivät analyysissään uusien lääkkeiden lähteistä 1940-luvulta vuoteen 2014, että noin 50 prosenttia kyseisenä ajanjaksona hyväksytyistä syöpälääkkeistä oli joko luonnontuotteita tai suoraan luonnontuotteista johdettuja lääkkeitä. Lukuisia esimerkkejä luonnontuotteista ja niistä johdetuista lääkkeistä löytyy lääkekemian suurista teoksista. Yhteenvetona tämä kuulostaa varmasti tärkeältä alalta!

Luonnontuotteiden keksimisessä ja kehittämisessä oli huomattavaa johtajuutta monilla pitkäaikaisilla lääkealan johtavilla yrityksillä muutama vuosikymmen sitten. Esimerkiksi Roche panosti erityisesti merellisiin luontaistuotteisiin. Heidän australialainen merifarmakologian tutkimuslaitoksensa löysi useita mielenkiintoisia ja epätavallisia mutta silti lääkkeiden kaltaisia molekyylejä, kuten nukleosideja, kuten 1-metyyli-isoguanosiinia, joka tunnetaan myös nimellä doridosiini. Doridodosiini sitoutui adenosiinireseptoreihin, jotka olivat tuolloin tärkeä lääkkeiden kohde ja jotka ovat yhä nykyäänkin käynnissä olevan T&K:n kohteena. Monia meistä kiehtoi luonnon luovuus näiden uusien kemiallisten rakenteiden keksimisessä.

Kun solu- ja molekyylibiologia, genomiikka, korkean läpimenotehon seulonta ja rakenteeseen perustuva suunnittelutekniikka kehittyivät 1980-, 1990- ja 2000-luvuilla, lääketeollisuus suosi vähitellen vain sellaisia lääkkeitä, joilla oli selektiivinen aktiivisuus eristettyä molekyylikohdetta vastaan. Samaan aikaan kehitettiin edelleen uusia lähestymistapoja luonnontuotteiden löytämiseen proteomiikan kaltaisten tekniikoiden avulla, mutta luonnontuotteet menettivät suosiotaan suurten lääkeyhtiöiden (”Big Pharma”) lääkekeksintöjen perustana. Muiden tekijöiden ohella luonnontuoteuutteiden korkean läpimenon seulonta osoittautui vaikeaksi, mikä vaikutti osaltaan siihen, että Big Pharma siirtyi pois luonnontuotteista. Itse asiassa olimme henkilökohtaisesti todistamassa luontaistuotepyrkimysten lopettamista uramme aikana suuressa lääkeyhtiössä 1990-luvulla.

Toinen syy Big Pharman vetäytymiseen luontaistuotteiden T&K:sta oli vaikeus syntetisoida suuria määriä monimutkaisia orgaanisia molekyylejä kustannustehokkaasti. Diskodermolidi, Karibianmeren sienestä eristetty syöpää ehkäisevä polyketidilaktoni, jossa on 13 stereogeenistä keskusta, osoittautui harvinaiseksi esimerkiksi ainakin kemiallisesta, ellei peräti turvallisuudesta ja tehosta ihmisissä, onnistumisesta jälkimmäisellä rintamalla. Novartis tarvitsi yli 30-vaiheisen synteesin tuottaakseen vain muutamia kymmeniä grammoja materiaalia kliinisiä kokeita varten, ja lisäksi se edellytti fermentoimalla valmistettujen fragmenttien käyttöä. Toinen helposti mieleen tuleva esimerkki on syöpälääke paklitakseli (Taxol). Kesti lähes 25 vuotta saavuttaa kaupallinen menestys alkuperäisestä löydöstä täydelliseen synteesiin ja skaalaamiseen, vaikka joukko parhaita akateemisia mieliä työskenteli ahkerasti ongelman parissa.

Luonnontuotteisiin on viime vuosina kohdistunut muitakin kysymyksiä, kuten mitättömät bioaktiiviset aineet, jotka mahdollisesti heikentävät lääkkeiden löytämistä. Tämä huoli juontaa juurensa siitä, että hiljattain on selvitetty yleismäärityksiin vaikuttavia interferenssiyhdisteitä, niin sanottuja PAIN-yhdisteitä, jotka voivat aiheuttaa vääriä positiivisia tuloksia lääkeaineiden seulontakampanjoissa. Samojen ongelmien on kuitenkin jo pitkään tiedetty ilmenevän myös muiden kuin luonnontuotejohtolankojen kohdalla, ja jos ei ole varovainen, hyvät johtolangat voidaan hylätä, koska ollaan liian huolissaan PAINeista. Viimeaikaiset luonnontuotteisiin perustuvat pyrkimykset ovat jopa törmänneet ongelmiin, jotka liittyvät kemiallisten rakenteiden mahdolliseen virheelliseen tunnistamiseen. Jos kemiallinen rakenne on oikea, aktiivisen lääkeaineen biologia tai puhtaus on ehkä kyseenalainen. Esimerkkinä mainittakoon antrokinonoli A:ta koskeva kiista, joka on Golden Biotechnologyn kehittämä sienestä peräisin oleva syöpälääke. Tämäntyyppiset kysymykset eivät kuitenkaan ole vain luonnontuotteiden ongelma, sillä eräässä toisessa luonnontuotealan ulkopuolisessa löydöksessä paljastui kemiallinen rakennevirhe Oncoceutics-lääkkeessä. Luonnontuotteisiin liittyy siis monimutkaisia ongelmia, mutta ne eivät useinkaan eroa mistään muusta kemiallisen monimuotoisuuden lähteestä, jota tutkitaan lääkkeiden löytämisessä ja kehittämisessä.

Voiko pieni biotekniikkayritys menestyä siellä, minne Big Pharma ei ole päättänyt mennä? Kosan on yksi esimerkki biotekniikkayrityksestä, joka on työskennellyt menestyksekkäästi monimutkaisten luonnontuotteiden ja johdannaisten, erityisesti polyketidien, parissa. Se perustettiin vuonna 1995, ja lopulta Bristol-Myers Squibb osti sen vuonna 2008. Mielenkiintoista on, että Bristol-Myers Squibb oli vähentänyt huomattavasti luonnontuoteohjelmiaan 1990-luvun lopulla. Tässä tapauksessa Big Pharma valitsi siis ostamisen sen sijaan, että se olisi (uudelleen)rakentanut oman luontaistuoteputkensa. Nereus on toinen esimerkki mielekkäästi menestyneestä luonnontuotealan yrityksestä, joka perustettiin vuonna 1998 hyödyntämään uusia merestä peräisin olevia mikrobiperäisiä terapeuttisia aineita. Nereuksen perustajalla oli yhteyksiä Scripps Institution of Oceanography -laitokseen, joka on osa Kalifornian San Diegon yliopistoa, mikä on saattanut auttaa pidentämään sen elinikää itsenäisenä yrityksenä. Vaikka Nereusin löydökset pääsivät kliinisiin tutkimuksiin, Triphase osti lopulta myös sen vuonna 2012. Näitä ja muutamia muita harvinaisia historiallisia poikkeuksia lukuun ottamatta luonnontuotteisiin perustuvia biotekniikka- ja lääkeyrityksiä on viime aikoina ollut vaikea löytää.

On tärkeää huomata, että edelleen on haasteita löytää hoitoja malariaan ja lääkkeille vastustuskykyiseen tuberkuloosiin sekä moniin muihin kroonisiin vaivoihin. Siitä huolimatta tulevaisuus odottaa juuri sitä, mitä tässä kirjassa käsitellään. Tehokkaiden uusien teknologioiden pitäisi ajan mittaan auttaa elvyttämään luonnontuotteiden R&D biotekniikka- ja lääketeollisuuskonserneissa. Esimerkiksi Amyris perustettiin vuonna 2003 hyödyntämään biotekniikkaa ja kemian tekniikkaa useilla teollisuudenaloilla öljytuotteista lääkkeisiin. Kalifornian Berkeleyn yliopiston Keaslingin johtama varhainen työ kemiallista biologiaa hyödyntävien puolisynteettisten lähestymistapojen kehittämiseksi malarialääkkeeseen, artemisiiniiniin, keräsi paljon huomiota. Nämä tekniikat tukevat yhä enemmän työtä sellaisten lääkkeiden parissa, joiden rakenne on vielä monimutkaisempi kuin edellä mainittujen artemisiininin, diskodermolidin ja taksolin. Luonnonmolekyylien uudenlainen soveltaminen voi tarjota väylän vanhojen vaivojen ja vanhojen parannuskeinojen uudelleenkäsittelyyn!

Luonnonmolekyylejä uudelleenkäsitellessämme meillä on epäilemättä vielä monia oppeja pohdittavaksi. Kirjallisuuteen ilmestyy säännöllisesti uusia lähestymistapoja, joissa yhdistetään suuren sisällön seulonta uusimpiin omics-teknologioihin. Uusia tapoja yhdistää luonnontuotteiden kemotyypit ja fenotyypit ovat varmasti yhä ilmeisempiä, mikä tarjoaa jälleen yhden lisävälineen, jolla voidaan nopeuttaa lääkkeiden metsästäjien tärkeää työtä. Voiko luonnontuotteiden voimakas uusi tuleminen kaikessa loistossaan olla enää kaukana?

Toivottavasti sinä, lukija, saat tämän kirjan kautta aavistuksen näiden aikojen jännityksestä.

Iloa!