Esbriet

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Pirfenidonin vaikutusmekanismia IPF:n hoidossa ei ole osoitettu.

Farmakodynamiikka

Sydänelektrofysiologia

ESBRIETin vaikutusta QT-väliin arvioitiin satunnaistetussa, plasebo- ja positiivisesti kontrolloidussa rinnakkaistutkimuksessa 160 terveellä aikuisella vapaaehtoisella. Vapaaehtoiset saivat ESBRIET 2403 mg/vrk (suositeltu annos) ja 4005 mg/vrk (1,6 kertaa suositeltu annos) tai lumelääkettä 10 päivän ajan tai 400 mg:n kerta-annoksen moksifloksasiinia (aktiivinen kontrolli).

Suhteessa lumelääkkeeseen tutkimuskohtaisen QT-intervallin maksimaalisen keskimääräisen muutoksen keskiarvo lähtötilanteesta oli ESBRIET 2403 mg/vrk:n kohdalla 3,2 millisekuntia (millisekuntia (ms)) ja ESBRIET 4005 mg/vrk:n kohdalla 2,2 ms. Yhdelläkään vapaaehtoisella QTc-väli ei ollut yli 480 ms tai muutos lähtötasosta yli 60 ms. Vaikka tässä tutkimuksessa ei ollut näyttöä siitä, että ESBRIET olisi pidentänyt QTc-väliä, lopullista johtopäätöstä ei voida tehdä, koska positiivinen kontrolli (moksifloksasiini) ei toiminut tässä tutkimuksessa odotetulla tavalla ja ESBRIET 4005 mg/vrk:n annoksella (1,7-kertainen suurimpaan suositeltuun annokseen nähden) ei kattanut pirafenidonialtistuksen suurinta mahdollista lisäystä fluvoksamiinin, vahvan CYP1A2:n estäjän, samanaikaisen käytön yhteydessä.

Farmakokinetiikka

Asbsorptio

Kerta-annoksena suun kautta annetun 801 mg ESBRIETin (kolme 267 mg:n kapselia) jälkeen suurin havaittu pitoisuus plasmassa (Cmax) saavutettiin 30 minuutin ja 4 tunnin välisenä aikana (mediaaniaika 0,5 tuntia). Ruoka vähensi imeytymisnopeutta ja -laajuutta. Mediaani Tmax nousi 0,5 tunnista 3 tuntiin ruoan vaikutuksesta. Maksimipitoisuudet plasmassa (Cmax) ja AUC0-inf pienenivät ruoan vaikutuksesta noin 49 % ja 16 %.

Bioekvivalenssi osoitettiin paastotilassa, kun 801 mg:n tablettia verrattiin kolmeen 267 mg:n kapseliin. Ruoan vaikutus pirfenidonialtistukseen oli johdonmukainen tabletti- ja kapselivalmisteiden välillä.

Syötynä olleessa ryhmässä havaittiin vähäisempi haittavaikutusten esiintyvyys verrattuna paastona olleeseen ryhmään. IPF-potilailla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa ESBRIET otettiin ruoan kanssa.

Pirfenidonin absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole määritetty ihmisillä.

Jakaantuminen

ESBRIET sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin, ensisijaisesti seerumin albumiiniin, pitoisuudesta riippumattomalla tavalla kliinisissä tutkimuksissa havaituilla pitoisuusalueilla. Yleinen keskimääräinen sitoutuminen oli 58 % kliinisissä tutkimuksissa havaituilla pitoisuuksilla (1-10 μg/ml). Keskimääräinen näennäinen oraalinen jakautumistilavuus on noin 59-71 litraa.

Metabolia

In vitro profilointitutkimukset hepatosyyteissä ja maksan mikrosomeissa ovat osoittaneet, että ESBRIET metaboloituu maksassa ensisijaisesti CYP1A2:n ja useiden muiden CYP:ien (CYP2C9, 2C19, 2D6 ja 2E1) avulla. ESBRIETin oraalinen anto johtaa neljän metaboliitin muodostumiseen. Ihmisillä vain pirfenidonia ja 5-karboksipirfenidonia esiintyy plasmassa merkittäviä määriä. Keskimääräinen metaboliittien ja vanhempien välinen suhde vaihteli noin 0,6:sta 0,7:ään.

Pirfenidonin metaboliaa ihmisillä ei ole arvioitu muodollisissa radiomerkityissä tutkimuksissa. In vitro -tiedot viittaavat siihen, että metaboliittien ei odoteta olevan farmakologisesti aktiivisia havaituilla metaboliittipitoisuuksilla.

Eliminoituminen

Keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on noin 3 tuntia terveillä koehenkilöillä. Pirfenidoni erittyy pääasiassa metaboliittina 5-karboksi-pirfenidoni, pääasiassa virtsaan (noin 80 % annoksesta). Suurin osa ESBRIETistä erittyi 5-karboksi-metaboliittina (noin 99,6 % talteenotetusta).

Spesifiset väestöryhmät

Maksan vajaatoiminta

ESBRIETin ja 5-karboksi-pirfenidoni-metaboliitin farmakokinetiikkaa tutkittiin 12:lla koehenkilöllä, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh -luokka B), ja 12:lla koehenkilöllä, joiden maksan toiminta oli normaali. Tulokset osoittivat, että pirfenidonin keskimääräinen altistus, AUC ja C kasvoivat noin 1,6- ja noin 1,4-kertaisiksi henkilöillä, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta. 5-karboksipirfenidonialtistus ei muuttunut merkittävästi henkilöillä, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta.

Munuaisten vajaatoiminta

Pirfenidonin ja 5-karboksipirfenidonin metaboliitin farmakokinetiikkaa tutkittiin 18:lla koehenkilöllä, joilla oli lievä (CLcr 50-80 ml/min), keskivaikea (CLcr 30-50 ml/min) ja vaikea (CLcr alle 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta (n=6/ryhmä), sekä 6:lla koehenkilöllä, joilla oli normaali CLcr-arvotason normaali (vähintään 80 ml/min) munuaisten toiminta. Tulokset osoittivat, että pirfenidonin systeeminen altistuminen (AUC0-inf) lisääntyi noin 1,4-, 1,5- ja 1,2-kertaiseksi potilailla, joilla oli lievä, kohtalainen ja vaikea munuaisten vajaatoiminta. Vastaava 5-karboksipirfenidonin AUC0-inf kasvoi 1,7-, 3,4- ja 5,6-kertaiseksi, vaikka muutos lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ollut tilastollisesti merkitsevä. 5-karboksi-pirfenidonin munuaispuhdistuma pieneni merkittävästi potilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta.

ESBRIETin farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta ei ole tutkittu dialyysiä tarvitsevilla loppuvaiheen munuaistautia sairastavilla henkilöillä.

Geriatria

Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset viittaavat siihen, että geriatrisilla potilailla ei tarvita annostuksen mukauttamista.

Sukupuoli

ESBRIETin populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset eivät osoittaneet merkitseviä eroja farmakokinetiikassa miesten ja naisten välillä.

Ylipaino

Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset osoittivat, että lihavuudella (painoindeksi suurempi tai yhtä suuri kuin 30 kg/m²) ei ole merkittävää vaikutusta ESBRIETin farmakokinetiikkaan.

Rotu

Populaatiofarmakokineettisen analyysin tulokset osoittivat, että rodulla ei ole merkittävää vaikutusta pirfenidonin farmakokinetiikkaan.

Lääkeinteraktiotutkimukset

Sytokromi P450 1A2:n estäjät

Pirfenidoni on sytokromi P450 1A2:n substraatti. Kerta-annoksena tehdyssä lääkeaineinteraktiotutkimuksessa 25 terveellä tupakoimattomalla ja 25 tupakoitsijalla ESBRIET annettiin samanaikaisesti fluvoksamiinin kanssa (50 mg nukkumaan mennessä 3 päivän ajan; 50 mg kahdesti päivässä 3 päivän ajan ja 50 mg aamulla ja 100 mg nukkumaan mennessä 4 päivän ajan). Pirfenidonialtistuksen havaittiin lisääntyvän noin 4-kertaiseksi ei-tupakoitsijoilla ja noin 7-kertaiseksi tupakoitsijoilla.

Kerta-annoksena tehdyssä lääkeaineinteraktiotutkimuksessa 27 terveellä koehenkilöllä 801 mg ESBRIETin ja 750 mg siprofloksasiinin (CYP1A2:n kohtalainen estäjä) samanaikainen anto päivänä 6 (siprofloksasiinia annosteltiin kahdesti vuorokaudessa annoksella 750 mg 2.-2.-7. päivään) lisäsi altistusta pirfenidonille 81 %.

Sytokromi P450 1A2:n induktorit

Kun 25:lle tupakoitsijalle ja 25:lle terveelle tupakoimattomalle annettiin suun kautta 801 mg ESBRIETin kerta-annos, tupakoitsijoilla systeeminen altistuminen oli merkitsevästi pienempi tupakoimattomiin verrattuna. Pirfenidonin AUC0-inf- ja Cmax-arvot olivat tupakoitsijoilla 46 % ja 68 % vastaavasti tupakoimattomilla.

Pirfenidonin inhiboiva vaikutus P-glykoproteiiniin (Pgp)

Pirfenidonin potentiaalinen vaikutus digoksiinin Pgp-välitteisen kuljetuksen estämiseen (5.0 μM) arvioitiin ilman pirfenidonia ja pirfenidonin läsnä ollessa pitoisuuksilla 1-1000 μM in vitro -järjestelmässä. Pirfenidoni osoitti heikkoa estoa (10-30 %) Pgp:n välittämälle digoksiini B-A:n ulosvirtaukselle pitoisuuksilla 100 μM ja yli. Pirfenidonin vaikutusta Pgp-substraatin farmakokinetiikkaan ja turvallisuuteen ei ole arvioitu ihmisillä.

Pirfenidonin inhiboiva vaikutus CYP2C9:ään, 2C19:ään tai 1A2:een, 2D6:een, 3A4:ään

Pirfenidonin potentiaalia estää CYP2C9:n, 2C19:n tai 1A2:n toimintaa arvioitiin in vitro pitoisuuksilla, jotka vaihtelivat 1000 μM:iin asti (noin 10-kertainen ihmisen keskivertoarvoon verrattuna). Pirfenidoni osoitti pitoisuusriippuvaista CYP2C9:n, 2C19:n tai 1A2:n, 2D6:n ja 3A4:n estoa. Kun pirfenidoni on 1000 μM, se estää näiden entsyymien aktiivisuutta vastaavasti 30,4 %, 27,5 %, 34,1 %, 21 % ja 9,6 %. Pirfenidonin vaikutusta CYP2C9-, 2C19-, 1A2-, 2D6- ja 3A4-substraattien farmakokinetiikkaan ja turvallisuuteen ei ole arvioitu ihmisillä.

Kliiniset tutkimukset

ESBRIETin tehoa arvioitiin IPF-potilailla kolmessa vaiheen 3 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, monikeskustutkimuksessa (tutkimukset 1, 2 ja 3).

Tutkimus 1 oli 52 viikkoa kestänyt tutkimuskokonaisuus, jossa verrattiin ESBRIETin 2403 mg/vrk:n annosta (n=278) ja lumelääkettä (n=277) keskenään potilailla, joilla oli IPF. Tutkimukset 2 ja 3 olivat suunnittelultaan lähes identtisiä toistensa kanssa muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta, mukaan lukien väliannoksen hoitohaarukka tutkimuksessa 2. Tutkimus 2 sisälsi myös väliannoksen hoitohaaran. Tutkimuksessa 2 verrattiin joko ESBRIET 2403 mg/vrk (n=174) tai ESBRIET 1197 mg/vrk (n=87) -hoitoa lumelääkkeeseen (n=174), kun taas tutkimuksessa 3 verrattiin ESBRIET 2403 mg/vrk (n=171) -hoitoa lumelääkkeeseen (n=173). Tutkimuslääkettä annettiin kolme kertaa päivässä ruoan kanssa vähintään 72 viikon ajan. Potilaat jatkoivat hoitoa, kunnes viimeinen potilas sai 72 viikon hoidon loppuun, mikä sisälsi havaintoja noin 120 viikon tutkimushoitoon. Ensisijainen päätetapahtuma oli muutos prosenttimääräisessä ennustetussa pakotetussa vitaalikapasiteetissa (%FVC) lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun, mitattuna 52 viikon kohdalla tutkimuksessa 1 ja 72 viikon kohdalla tutkimuksissa 2 ja 3.

Tutkimuksiin 1, 2 ja 3 osallistui aikuispotilaita, joilla oli kliininen ja röntgenkuvausdiagnoosi IPF:stä (johon liittyi tai ei liittynyt kirurginen keuhkobiopsia) ja joilla ei ollut viitteitä tai joilla ei ollut aihetta epäillä vaihtoehtoista diagnoosia interstitiaalisen keuhkosairauden osalta. Osallistumiskelpoisten potilaiden %FVC:n oli oltava lähtötilanteessa vähintään 50 % ja keuhkojen ennustetun diffuusiokapasiteetin prosentuaalinen osuus hiilimonoksidille (%DLCO) vähintään 30 % (tutkimus 1) tai 35 % (tutkimukset 2 ja 3). Kaikissa kolmessa tutkimuksessa yli 80 % potilaista saattoi tutkimushoidon loppuun.

Näissä kolmessa tutkimuksessa yhteensä 1247 IPF-potilasta satunnaistettiin saamaan ESBRIET 2403 mg/vrk (n=623) tai lumelääkettä (n=624). Lähtötason ominaisuudet olivat yleensä tasapainossa eri hoitoryhmissä. Tutkimuspopulaatio oli iältään 40-80-vuotiasta (keski-ikä 67 vuotta). Suurin osa potilaista oli miehiä (74 %), valkoihoisia (95 %) ja nykyisiä tai entisiä tupakoitsijoita (65 %). Noin 93 prosenttia potilaista täytti korkean resoluution tietokonetomografiassa (HRCT) todetun IPF:n kriteerit. Lähtötilanteen keskimääräiset %FVC- ja %DLCO-arvot olivat 72 % ja 46 %. Noin 15 % tutkittavista keskeytti hoidon kussakin hoitoryhmässä.

Change From Baseline In Percent Predicted Forced Vital Capacity

Tutkimuksessa 1 ensisijainen tehoanalyysi, joka koski %FVC:n muutosta lähtötilanteesta viikkoon 52, osoitti tilastollisesti merkitsevän hoitovaikutuksen ESBRIET 2403 mg/vrk:n käytöllä (n = 278) verrattuna lumelääkkeeseen (n = 277), kun käytettiin sijoitusarvojen analyysia (rank ANCOVA), jossa käytettiin alimpaa sijoitusarvojen imputointia kuoleman vuoksi puuttuvien tietojen vuoksi. Tutkimuksessa 2 oli tilastollisesti merkitsevä ero viikolla 72 %FVC:n muutoksessa lähtötasosta. Tutkimuksessa 3 ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa viikolla 72 %FVC:n muutoksessa lähtötasosta.

Kuvassa 1 esitetään kumulatiivinen jakauma kaikille raja-arvoille %FVC:n muutokselle lähtötasosta viikolla 52 tutkimuksen 1 osalta. Kaikkien kategoristen keuhkojen toiminnan heikkenemisten osalta niiden potilaiden osuus, joiden keuhkojen toiminta heikkeni, oli pienempi ESBRIET-valmistetta kuin lumelääkettä käytettäessä. Tutkimus 2 osoitti samankaltaisia tuloksia.

Kuva 1: Potilaiden kumulatiivinen jakauma prosentuaalisen ennustetun FVC:n muutoksen mukaan lähtötilanteesta viikkoon 52 (tutkimus 1). Katkoviivat osoittavat ≥10 %:n laskua tai ≥0 %:n laskua.

Keskimääräinen muutos lähtötilanteesta FVC:ssä (ml)

Tutkimuksessa 1 havaittiin FVC:n keskimääräisen laskun (ml:na) vähenemistä ESBRIET 2403 mg/vrk:aa saaneilla potilailla (-235 ml) verrattuna lumelääkkeeseen (-428 ml:aa) (hoidon keskihoitoeron suuruusero 193 ml:aa) Viikolla 52. (ks. kuva 2). Tutkimuksessa 2 havaittiin myös FVC-tilavuuden pienenemisen vähenemistä ESBRIET 2403 mg/vrk -valmistetta saavilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna (keskimääräinen hoitoero 157 ml) viikolla 72. Tutkimuksessa 3 ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa FVC-tilavuuden vähenemisessä.

Kuvio 2: Pakotetun vitaalikapasiteetin keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (tutkimus 1)

Selviytyminen

Selviytymistä arvioitiin ESBRIET-valmisteen osalta lumelääkkeeseen verrattuna tutkimuksissa 1, 2 ja 3 eksploratiivisena analyysinä ensisijaisen päätetapahtumakohdan (FVC) tukemiseksi. Kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta arvioitiin tutkimuksen keston ja käytettävissä olevan seuranta-ajan aikana riippumatta kuolinsyystä ja siitä, jatkoivatko potilaat hoitoa. Kaikista syistä johtuvassa kuolleisuudessa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (ks. kuva 3).

Kuva 3: Kaplan-Meier-arviot kaikista syistä johtuvasta kuolleisuudesta elinvoimatilanteessa – tutkimuksen lopussa: Tutkimukset 1, 2 ja 3