Epoprostenoli 0,5 mg infuusiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset aineet; Verihiutaleiden aggregaation estäjät pl. hepariini, ATC-koodi: B01AC09

Vaikutusmekanismi:

Epoprostenoli on epoprostenolinatrium, luonnossa esiintyvän prostaglandiinin, jota verisuonten intima tuottaa, epoprostenolin mononatriumsuola. Epoprostenoli on voimakkain tunnettu verihiutaleiden aggregaation estäjä. Se on myös voimakas verisuonia laajentava aine.

Monet epoprostenolin vaikutuksista ilmenevät adenylaattisyklaasin stimulaation kautta, mikä johtaa syklisen adenosiini-3’5′-monofosfaatin (cAMP) solunsisäisten pitoisuuksien lisääntymiseen. Ihmisen verihiutaleissa on kuvattu adenylaattisyklaasin peräkkäinen stimulaatio, jota seuraa fosfodiesteraasin aktivoituminen. Kohonneet cAMP-tasot säätelevät solunsisäisiä kalsiumpitoisuuksia stimuloimalla kalsiumin poistumista, ja siten verihiutaleiden aggregaatio estyy viime kädessä vähentämällä sytoplasman kalsiumia, josta verihiutaleiden muodonmuutos, aggregaatio ja vapautumisreaktio ovat riippuvaisia.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Infuusioannoksilla 4 ng/kg/min 30 minuutin ajaksi ei ole osoitettu olevan merkitsevää vaikutusta syketaajuuteen tai verenpaineen nousuun, vaikkakin kasvojen punoitusta voi esiintyä näillä tasoilla.

Pulmonaalinen valtimoverenpainetauti

Espoprostenoli-infuusioiden, joiden kesto on enintään 15 minuuttia, on todettu aiheuttavan annoksesta riippuvaisia sydänindeksin (CI) ja aivohalvaustilavuuden (SV) suurenemisia sekä annoksesta riippuvaisia keuhkovaskulaarisen resistanssin (PVR), keuhkojen kokonaisresistanssin (TPR) ja systeemisen valtimoveren keskipaineen (SAPm) pienenemisiä. Epoprostenolin vaikutukset keuhkovaltimon keskipaineeseen (PAPm) PPH-potilailla olivat vaihtelevia ja vähäisiä.

Epoprostenolin kroonista jatkuvaa infuusiota idiopaattista tai perinnöllistä PAH:ta sairastavilla potilailla tutkittiin kahdessa prospektiivisessa, avoimessa, satunnaistetussa tutkimuksessa, joiden kesto oli 8 ja 12 viikkoa (N=25 ja N=81) ja joissa verrattiin epoprostenolia ja tavanomaista hoitoa pelkkään tavanomaiseen hoitoon. Tavanomaiset hoitomuodot vaihtelivat potilaiden välillä, ja niihin sisältyi joitakin tai kaikki seuraavista: antikoagulantit lähes kaikilla potilailla, suun kautta otettavat verisuonia laajentavat lääkkeet, diureetit ja digoksiini puolella tai kahdella kolmasosalla potilaista ja lisähappi noin puolella potilaista. Lukuun ottamatta kahta New York Heart Associationin (NYHA) toimintakykyluokkaan II kuuluvaa potilasta kaikki potilaat kuuluivat joko toimintakykyluokkaan III tai IV. Koska tulokset olivat samankaltaisia kahdessa tutkimuksessa, kuvataan yhdistetyt tulokset. Yhdistetyt lähtötilanteen 6 minuutin kävelytestin mediaaniarvot tavanomaisen hoidon ryhmässä ja epoprostenoli plus tavanomainen hoito -ryhmässä olivat 266 metriä ja 301 metriä

Parannukset lähtötilanteesta sydänindeksissä (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), aivohalvaustilavuudessa (6,01 vs. -1,32 ml/lyönti), valtimohapen kyllästymisessä (1,62 vs. -0,12 L/min/m2), valtimoveren happisaturaatiossa (1,62 vs. -0.85 %), keuhkovaltimon keskipaine (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), oikean eteisen keskipaine (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), keuhkojen kokonaisresistanssi (-4,52 vs. 1,41 Wood U), keuhkovaskulaariresistanssi (-3,60 vs. 1,27 Wood U) ja systeeminen verisuoniresistanssi (-4,31 vs. 0,18 Wood U) poikkesivat tilastollisesti toisistaan niiden potilaiden välillä, jotka saivat kroonisesti epoprostentolia, ja niiden välillä, joille epoprostentoli oli annettu. Keskimääräinen systeeminen valtimopaine ei eronnut merkitsevästi näiden kahden ryhmän välillä (-4,33 vs. -3,05 mmHg). Nämä hemodynaamiset parannukset näyttivät säilyvän, kun epoprostenolia annettiin vähintään 36 kuukauden ajan avoimessa, satunnaistamattomassa tutkimuksessa.

Statistisesti merkitsevä parannus (p=0,001) havaittiin liikuntakapasiteetissa (6MWT) mitattuna 6MWT:llä potilailla, jotka saivat jatkuvaa laskimonsisäisesti annosteltavaa epoprostenolia sekä tavanomaista hoitoa (N=52) 8 tai 12 viikon ajan, verrattuna niihin potilaisiin, jotka saivat pelkkää tavanomaista hoitoa (N=54), ja potilaisiin, jotka saivat vain tavanomaista hoitoa, ja jotka saivat vain tavanomaista hoitoa (N=54): 49 vs. -4 metriä; keskiarvo: 55 vs. -4 metriä). Parannuksia oli havaittavissa jo ensimmäisellä hoitoviikolla. Hoitojakson päättyessä 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa NYHA-toimintakykyluokan III ja IV potilaiden eloonjääminen parani. Kahdeksan 40:stä (20 %) pelkkää tavanomaista hoitoa saaneesta potilaasta kuoli, kun taas yksikään 41:stä epoprostenolia saaneesta potilaasta ei kuollut (p=0,003).

Epoprostenolin kroonista jatkuvaa infuusiohoitoa potilailla, joilla oli PAH/SSD, tutkittiin prospektiivisessa, avoimessa, satunnaistetussa, 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa verrattiin epoprostenolia yhdessä tavanomaisen hoidon kanssa annettavan hoidon kanssa (N = 56) pelkkää tavanomaista hoitoa antavan hoidon kanssa annettavaan hoidon kanssa annettavan hoitoon (N = 55). Lukuun ottamatta viittä NYHA-toimintaluokan II potilasta kaikki potilaat kuuluivat joko toimintaluokkaan III tai IV. Perinteinen hoito vaihteli potilaiden välillä, ja siihen sisältyi joitakin tai kaikki seuraavista: antikoagulantit lähes kaikilla potilailla, lisähappi ja diureetit kahdella kolmasosalla potilaista, suun kautta otettavat verisuonia laajentavat lääkkeet 40 prosentilla potilaista ja digoksiini kolmanneksella potilaista. Tutkimuksen ensisijainen tehokkuuden päätetapahtuma oli 6MWT:n paraneminen. Perusarvon mediaani tavanomaisen hoidon ryhmässä oli 240 metriä ja epoprostenoli- ja tavanomaisen hoidon ryhmässä 270 metriä. Epoprostenolia kroonisesti saaneilla potilailla havaittiin tilastollisesti merkitsevä CI:n nousu ja tilastollisesti merkitsevä PAPm:n, RAPm:n, PVR:n ja SAPm:n lasku 12 viikon hoidon jälkeen verrattuna potilaisiin, jotka saivat epoprostenolia kroonisesti.

Kahdentoista viikon aikana tilastollinen ero (p<0.001) 6MWT:n muutoksessa lähtötilanteesta havaittiin epoprostenolia ja tavanomaista hoitoa saaneessa ryhmässä verrattuna pelkkää tavanomaista hoitoa saaneeseen ryhmään (mediaani: 63,5 vs. -36,0 metriä; keskiarvo: 42,9 vs. -40,7 metriä).

Joidenkin potilaiden kohdalla oli havaittavissa parannuksia ensimmäisen hoitoviikon lopussa. Liikuntakyvyn lisääntymiseen liittyi tilastollisesti merkitseviä parannuksia hengenahdistuksessa Borgin hengenahdistusindeksillä mitattuna. Viikolla 12 NYHA-toimintaluokka parani 21:llä 51:stä (41 %) epoprostenolihoitoa saaneesta potilaasta, kun taas yksikään 48:sta pelkästään tavanomaista hoitoa saaneesta potilaasta ei parantunut. Kuitenkin useammalla potilaalla molemmissa hoitoryhmissä (28/51 potilaalla, joille annettiin epoprostenolia, ja 35/48 potilaalla, joille annettiin pelkkää tavanomaista hoitoa) funktionaalinen luokka ei muuttunut, ja 2/51 potilaalla (4 %), joille annettiin epoprostenolia, ja 13/48 potilaalla (27 %), joille annettiin pelkkää tavanomaista hoitoa, funktionaalinen luokka huononi.

Epoprostenolilla hoidetuilla ja pelkkää tavanomaista hoitoa saaneilla PAH- ja SSSD-oireyhtymää sairastavilla PAH- ja SSSD-oireyhtymää sairastavilla potilailla eloonjäämiskestävyydellä ei havaittu minkäänlaista eroa tilastollisessa merkityksessä eloonjäämisessä yli 12 viikkoa. Hoitojakson lopussa 4 potilasta 56:sta (7 %) epoprostenolia saaneesta potilaasta kuoli, kun taas 5 potilasta 55:stä (9 %) pelkkää tavanomaista hoitoa saaneesta potilaasta kuoli.

Renaalidialyysi:

Epoprostenolin vaikutus verihiutaleiden aggregaatioon on annosriippuvainen, kun sitä annetaan laskimonsisäisesti 2-16 ng/kg/min, ja merkittävää aggregaation inhibitiota, joka on aiheutunut adenosiinidifosfaatista, havaitaan annoksilla, joissa annostelu tapahtuu annoksilla, joissa annostelu tapahtuu annoksella 4 ng/kg/min tai sitä suuremmalla.

Vaikutusten verihiutaleisiin on todettu häviävän 2 tunnin kuluessa infuusion lopettamisesta ja epoprostenolin aiheuttamien hemodynaamisten muutosten palaavan lähtötasolle 10 minuutin kuluessa 60 minuutin infuusion lopettamisesta annoksella 1-16 ng/kg/min.

Korkeammat kiertävät epoprostenolinatriumannokset (20 nanogrammaa/kg/min) hajottavat verenkierrossa olevia verihiutaleaggregaatteja ja pidentävät ihon verenvuotoaikaa jopa kaksinkertaiseksi.

Epoprostenoli tehostaa hepariinin antikoagulanttivaikutusta noin 50 %, mikä mahdollisesti vähentää hepariinia neutraloivan tekijän vapautumista.

Kuudessa hepariinikontrolloidussa tutkimuksessa ja viidessä hätätapaustutkimuksessa selvitettiin epoprostenolin paikkaa munuaisdialyysin yleishoidossa eri tekniikoita käyttäen. Ensisijaisia tehon mittauksia olivat BUN:n ja kreatiniinin intradialyyttinen poisto, intradialyyttinen nesteen poisto (ultrasuodatus) ja hyytyminen kehonulkoisessa piirissä.

Suuria hyytymiä (dialyysi keskeytyi pysyvästi tai vaati keinomunuaisen vaihtamista) esiintyi noin 9 %:ssa (n=56) kaikista epoprostenolidialyyseistä ja <1 %:ssa (n=1) hepariinidialyyseistä suurissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ja hätätapaustutkimuksissa. Useimmat epoprostenolidialyysit (67 %), jotka edellyttivät keinomunuaisen vaihtoa, saatiin myöhemmin päätökseen epoprostenolilla ilman hyytymistä. Kuitenkin 9 epoprostenolidialyysiä 27:stä epäonnistui useiden yritysten jälkeen.

Riippumatta teknisistä vaikeuksista, joita esiintyi harvoin kummassakaan hoidossa, merkittävää dialyysiä rajoittavaa hyytymistä ei esiintynyt 93 %:ssa kaikista epoprostenolidialyyseistä ja 99 %:ssa kaikista hepariinidialyyseistä.

Epoprostenoli- kuin hepariinidialyysien aikana raportoitiin useammin lievää hyytymistä (joka riitti toimenpiteeseen, mutta ei keskeyttänyt dialyysiä pysyvästi eikä vaatinut keinomunuaisen vaihtoa). Yhdessäkään hepariinia käyttäneessä dialyysissä ja 5 prosentissa (n=32) epoprostenolia käyttäneistä dialyyseistä ei ollut vähäistä hyytymistä.

Näkyvää hyytymistä (ei toimenpidettä vaativaa) raportoitiin vielä 31 %:ssa epoprostenolidialyyseistä ja 5 %:ssa hepariinidialyyseistä.

Mutta sen toteamiseksi, että munuaisdialyysipotilaat, joilla on suurentunut verenvuotoriski, vuotavat verenvuotoa harvemmin epoprostenolilla kuin hepariinilla, tehtiin kaksi suurta prospektiivisesti kontrolloitua tutkimusta. Kullekin potilaalle jaettiin satunnaisesti hepariini- tai epoprostenoli-dialyysijakso, ja he saivat yhdessä tutkimuksessa enintään 6 dialyysijaksoa ja toisessa tutkimuksessa enintään 3 dialyysijaksoa.

Verenvuotoriski määriteltiin seuraavasti:

Erittäin suuri riski – aktiivisen verenvuodon esiintyminen dialyysin aloitushetkellä

Suuri riski – 3 päivän kuluessa ennen dialyysiä esiintynyt aktiivinen verenvuoto, joka loppui dialyysia edeltävään vaiheeseen; tai joille on aiheutunut kirurgisia tai traumaattisia haavoja 3 päivän kuluessa ennen dialyysihoitoa

Kahdelletoista potilaalle, joilla oli erittäin suuri verenvuotoriski, annettiin 35 epoprostenolidialyysiä ja 11 potilaalle 28 hepariinidialyysiä suurissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. Kuusitoista potilasta sai 24 epoprostenolidialyysiä kiireellisissä tutkimuksissa.

Suurissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, kun kaikki dialyysit yhdistettiin kunkin hoidon (hepariini tai epoprostenoli) osalta, useammat hepariinipotilaat vuotivat verenvuotoa dialyysia edeltävänä päivänä (N=13/17 vs. 8/23), dialyysipäivänä (N=25/28 vs. 16/35) ja dialyysin jälkeisenä päivänä (N=16/24 vs. 5/24) kuin epoprostenolipotilaat samoina ajanjaksoina.

Potilailla, joilla verenvuoto jatkui, arvioitiin verenvuodon vaikeusasteen muutoksia. Näiden potilaiden verenvuodon vaikeusaste parani useammin epoprostenolilla dialyysia edeltävänä päivänä ja dialyysipäivänä (predialyysi: N=4/8; dialyysi: N=6/16) kuin hepariinilla (predialyysi: N=4/13; dialyysi: N=4/25). Epoprostenolilla (N=1/5) dialyysin jälkeisinä päivinä oli kuitenkin päinvastoin kuin hepariinilla (N=8/16). Verenvuodon vaikeusaste paheni vain yhden dialyysipäivän aikana epoprostenolilla (N=1/16), kun taas hepariinilla verenvuodon vaikeusaste paheni viiden dialyysipäivän (N=5/25) ja kahden predialyysipäivän (N=2/13) aikana.

Potilaat, joilla ei ollut selkeitä viitteitä verenvuodon esiintymisestä juuri ennen ensimmäistä tutkimuksessa tehtyä dialyysihoitoa, mutta joilla oli verenvuotoa kolmen edeltävän vuorokauden aikana, luokiteltiin suureen verenvuodon riskiin. Suurissa kontrolloiduissa tutkimuksissa 19 potilasta sai 51 hepariinidialyysiä ja 19 potilasta sai 44 epoprostenolidialyysiä.

Kun kaikki dialyysit yhdistettiin, näytti siltä, että hieman useammat epoprostenolipotilaat vuotivat verta dialyysia edeltävien (N=12/25 vs. 8/32), dialyysin (23/44 vs. 14/51) ja dialyysin jälkeisten (8/34 vs. 5/44) päivien aikana kuin hepariinipotilaat samoina ajanjaksoina.