Ensimmäinen metatarsaaliluu

Heterotooppinen luunmuodostus/ektooppinen kalkkiutuminen

Heterotooppisen ossifikaation häiriöt ovat sairauksia, joissa luu kehittyy luuston ulkopuolelle ja pehmytkudosten sisälle (taulukko 18-13C).53 Erilaistumis- ja kypsymisprosessien säätelyhäiriöt mahdollistavat sen, että esiasteiden solut kehittyvät osteoblasteiksi, jotka sitten tuottavat normaalia endokondraalista tai kalvoperäistä luuta mutta epänormaaleissa, luuston ulkopuolisissa paikoissa. Sporadista heterotooppista luunmuodostusta esiintyy vakavien haavojen ja palovammojen kohdissa, selkäydinvammojen jälkeen ja painehaava-alueilla. Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP, MIM 135100) on invalidisoiva ektooppisen luunmuodostuksen häiriö, joka voi kehittyä spontaanisti tai vammakohtiin ja johtaa kaikkien tärkeimpien nivelten ankyloosiin, joka rajoittaa liikuntakykyä vakavasti.53,487 Sille on ominaista luustolihaksen ja sidekudoksen (faskia, jänteet, nivelsiteet) etenevä ektooppinen luutuminen, joka johtaa alaleuan, kaulan, selkärangan, lonkkien ja muiden nivelten liikuntakyvyttömyyteen ja fuusioitumiseen sekä ”toisen luurangon” kehittymiseen, joka ympäröi ja vangitsee kehon. Häiriö voi esiintyä jo syntymässä, ja se ilmenee usein 5-vuotiaana. FOP:hen liittyy myös suurten varpaiden synnynnäisiä poikkeavuuksia (hallux valgus, epämuodostuneet ensimmäiset metatarsaaliluut, monophalangismi), tyypillisiä kasvonpiirteitä (pitkät kapeat kasvot, pieni alaleuka, matalalle asettuneet korvat), kuuroutta, päänahan kaljuuntumista ja lievää kehitysviivästymää.488 Mikroskooppisesti nähdään normaali mutta ektooppinen endokondraalinen osteogeneesi, joka tapahtuu edeltävän tulehdusvaiheen jälkeen, joka kehittyy joko ilman traumaa tai pienen vamman, kuten immunisaation, jälkeen; patologinen kulku etenee monosyyttisen infiltraation, lihassyiden degeneraation, kuitujen proliferaation, angiogeneesin, kondrogeneesin ja osteogeneesin vaiheiden kautta.53 Vaikka FOP on tavallisesti sporadinen, koska sairastuneet henkilöt harvoin lisääntyvät, se voi kuitenkin periytyä perimässä autosomaalisena dominantti-ominanttipiirteenä. Tämä tauti johtuu ensisijaisesti erittäin spesifisestä (c.617G > A-siirtymä, joka johtaa Arg206His:iin) mutaatiosta ACVR1:ssä (joka koodaa aktiviini A:n tyypin 1 reseptoria); toinen kuvattu ACVR1-mutaatio klassista FOP:tä sairastavilla potilailla on c.744G > C transversio, joka johtaa Arg258Seriin.53,489 Aktiviinit kuuluvat TGFβ-superperheeseen, johon kuuluvat luun morfogeneettiset proteiinit (BMP:t) yhdessä inhibiinien ja Mullerian kanavan inhiboivan tekijän kanssa. ACVR1 koodaa tyypin I BMP-reseptoria, joka ilmentyy kondrosyyteissä ja osteoblasteissa.53. ACVR1:n Arg206His-mutaatio sijaitsee reseptorin sytoplasmisen glysiini-seriiniaktivointi- ja tyrosiinikinaasialueiden risteyskohdassa, ja se johtaa konstitutiivisesti aktiiviseen BMP-tyypin I reseptorituotteeseen, joka signaloi SMAD- ja mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasitransduktioväylien välityksellä ohjatakseen pluripotenttia mesenkymaalista kantasolukkoaondrogeeniseen väylään, joka johtaa endokondraaliseen luunmuodostukseen, joka on (ektooppista). Pelkästään BMP:t pystyvät stimuloimaan täydellistä endokondraalista osteogeneesiä ektooppisissa kohdissa.490 Potilaita, joilla on FOP:n kliinisiä variantteja ja muita ACVR1-mutaatioita kuin Arg206His ja Arg258Ser, on kuvattu; heidät on luokiteltu potilaisiin, joilla on FOP ja lisäksi aivojen, silmien tai luuytimen poikkeavuuksia, tai potilaisiin, joilla on FOP:n variantteja, joilla ei ole suurten varpaiden poikkeavuuksia tai joilla on lievempi heterotyyppinen osteogeneesi; potilaat, joilla on mutaatio koodonissa 328, ovat vaihdelleet vaikeusasteeltaan klassisesta myöhäisvaiheen FOP:stä myöhäisvaiheen FOP:hen; potilailla, joilla on Arg201Ile-mutaatio ACVR1:ssä, on aikuisiällä alkanut luuston ulkopuolinen luutuminen ja normaalit varpaat.53,491 Näiden potilaiden hoito on ensisijaisesti oireenmukaista ja mahdollisuuksien mukaan palliatiivista, vaikka immunosuppressio voi vähentää luunulkoisen luutumisen voimakkuutta.53,492,492

Progressiiviselle osseoottiselle heteroplasialle (POH, MIM 166350) on ominaista useat (vartalossa, raajoissa tai sormenpäissä) rasvakudokseen liittyvä ihon sisäinen luunmuodostus (osteoma cutis), joka alkaa imeväisiässä ilman paikallista vammaa tai tulehdusreaktiota.53 Vauriot voivat olla oireettomia tai kivuliaita. Ajan mittaan heterotooppinen luutuminen etenee luustolihakseen ja syvään sidekudokseen ja voi liittyä luustoon. POH periytyy autosomaalisena dominanttipiirteenä, ja sitä esiintyy sekä tytöillä että pojilla; se johtuu GNAS-alleelin inaktivoivista mutaatioista, jotka periytyvät tavallisesti isältä.493,494 Mutaatiomutaation periytymiseen isältä liittyy merkittävä kohdunsisäinen kasvunrajoitus ja vakavammat POH:n kliiniset ilmenemismuodot kuin silloin, kun GNAS-mutaatio periytyy äidiltä.494 Identtiset mutaatiot GNAS:ssa voivat ilmetä kliinisesti joko POH:na, pseudohypoparatyroidismina (PHP) tai pseudopseudohypoparatyroidismina (PPHP) saman perheen eri jäsenillä (esim. 1 bp del, 725C); kaikkiin näihin häiriöihin liittyy ihonalainen (dermaalinen) luutuminen (kuten aiemmin käsiteltiin). POH:ta sairastavilla potilailla ei kuitenkaan ole Albrightin perinnöllisen osteodystrofian fyysisiä piirteitä, eivätkä he ole hormoniresistenttejä. POH:ta sairastaville potilaille on tällä hetkellä saatavilla vain oireenmukaista hoitoa.

Luuston ulkopuolista kalkkiutumista/ossifikaatiota voi esiintyä satunnaisesti useissa hyperkalsemia-, hyperfosfatemia- tai dystrofiatiloissa (munuaisten vajaatoiminta, hypo- ja hyperparatyreoosi, sarkoidoosi, syövän kemoterapian aiheuttaman solujen lyysihäiriön jäljiltä, ihonalaisen rasvan nekroosi, dermatomyosiitti, ateroskleroosi) sekä tietyissä sairauksissa (esim, Pseudohypoparatyroidismi tyyppi IA, McCune-Albrightin oireyhtymä).495 Familiaalinen tumoraalinen kalsinoosi on sairaus, jolle on ominaista emäksisen kalsiumfosfaatin kiteiden laskeutuminen pehmytkudoksiin, nivelten ympärillä oleviin tiloihin ja toisinaan luuhun. Familiaalisen tumoraalisen kalsinoosin hyperfosfateemiset ja normofosfateemiset muodot on kuvattu. Hyperfosfateeminen familiaalinen tumoraalinen kalsinoosi ilmenee lapsuudessa toistuvana luukipuna, laajoina ja suurina ihon, nivelten ja verisuonten kalsiumfosfaattikerrostumina; joillakin potilailla ektooppiset kalkkikertymät voivat rajoittua silmäluomiin; röntgenologisesti sille on ominaista kortikaalinen hyperostoosi, luukalvon reaktio ja mineraalikerrostumat suurten nivelten ympärillä, erityisesti lonkkien ja olkapäiden ympärillä496,497. Mikroskooppisesti nähdään histiosyyttinen reaktio, johon liittyy kalkkeutuneiden bursa-tyyppisten rakenteiden muodostumista.498 Laboratoriotutkimukset paljastavat selvän hyperfosfatemian ja suhteellisen hypofosfaturian, jotka johtuvat lisääntyneestä munuaistubulaarisesta fosfaatin takaisinimeytymisestä, sekä epäasianmukaisesti normaalit tai kohonneet seerumin kalsitriolipitoisuudet, koska hyperfosfatemiasta huolimatta PTH:n eritys ei lisäänny, ja kalsitriolin synteesi ja kalsiumin imeytyminen suoliston kautta jatkuvat. Häiriö johtuu FGF23:n funktionaalisesta vaikutuksen menetyksestä ja näin ollen esteettömästä munuaistubulaarisesta fosfaatin takaisinimeytymisestä. Tämän häiriön patofysiologia on näin ollen peilikuva hypofosfateemisen riisitaudin ja kasvainten aiheuttaman osteomalasian X-sidonnaisiin ja autosomaalisesti dominoiviin muotoihin liittyvästä patofysiologiasta, joissa FGF23:n tuotanto ja aktiivisuus on liioiteltua ja johtaa hyperfosfaturiaan ja siitä johtuvaan hypofosfatemiaan, riisitaudin ja osteomalasiaan. Hyperfosfateeminen familiaalinen kasvainkalsinoosi on geneettisesti heterogeeninen. Homotsygoottisia inaktivoivia mutaatioita (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) FGF23:ssa on tunnistettu potilailla, joilla on tämä sairaus; FGF23:n puuttuessa munuaistubulaarinen suodatetun fosfaatin resorptio ei ole estynyt.496 Yleisemmin potilailla, joilla on hyperfosfateeminen familiaalinen kasvainkalsinoosi, havaitaan GALNT3:n (UDP-N-asetyyli-alfa-D-galaktosamiini: polypeptidi-N-asetyyligalaktosaminyylitransferaasi 3) biallelisia toimintakyvyn menetyksen mikrodeleetioita, liitospaikan mutaatioita ja missense- tai nonsense-mutaatioita (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop).499 GALNT3:n tuote on glykosyylitransferaasi, joka aloittaa O-glykosylaation, jossa N-asetyyligalaktosamiini on sivuketjun ensimmäinen sokeri, vaihe, joka on välttämätön ehjän ja toimivan FGF23:n eritykselle. Jos FGF23:n O-glykosylaatio Thr178:n kohdalla Golgin laitteessa ei onnistu, sen nopea solunsisäinen pilkkoutuminen Arg179:n ja Ser180:n välillä biologisesti inaktiivisiksi amino- ja karboksyylipäätteisiksi fragmenteiksi mahdollistuu.500 Intaktin FGF23:n seerumikonsentraatiot ovat alhaisia tai niitä ei voida havaita, kun taas karboksyylipäätteisen FGF23:n pitoisuudet ovat suurentuneet potilailla, joilla on jommankumman geenin mutaatiosta johtuva suvun kasvainperäinen kasvainkalsiinoosi. Hoito suun kautta otettavalla fosfaatin sidonta-aineella ja hiilihappoanhydraasin estäjällä asetatsolamidilla on johtanut hyperfosfaturiaan ja ektooppisten kalkkikivien takaisinimeytymiseen ilman, että seerumin fosfaatti- tai kalsiumpitoisuudet ovat muuttuneet501 . Hyperostoosi-hyperfosfatemiaoireyhtymä (MIM 610233) on familiaalisen kasvainkalsinoosin kliininen muunnos, ja se johtuu myös mutaatioista joko FGF23:ssa tai GALNT3:ssa; oireet ja merkit voivat edeltää familiaalisen kasvainkalsinoosin tyypillisemmän fenotyypin kehittymistä.499,500 Hyperfosfateemisen familiaalisen tumoraalisen kalsinoosin on myös katsottu johtuvan homotsygoottisesta toimintakyvyttömyysmutaatiosta (His193Arg) KL:ssä, joka koodaa α-klothoa, kofaktoria, joka on välttämätön FGF23:n vuorovaikutukselle sen reseptorin kanssa munuaistubuluksessa.502 Normofosfateeminen familiaalinen kasvainkalsinoosi on dystrofisen kalkkiutumisen muoto, sillä tulehdukselliset leesiot edeltävät aina ektooppista kalkkiutumista, ja se johtuu inaktivoivista mutaatioista (Arg344Stop, Lys1495Glu) SAMD9:ssä (joka koodaa steriiliä alfa-motiividomeenin sisältävää proteiinia 9:ää), joka on solunjakautumista, motiliteettia ja eliniän pitenemistä säätelevä proteiini, joka käsittää 1589 aminohappoa.503 SAMD9:n sukupolvi reagoi tuumorinekroositekijä-alfaan (TNFα) ja interferoni-gammaan (IFNγ) ja säätelee EGR1:n (MIM 128990) ilmentymistä, joka on transkriptiotekijä, joka kontrolloi TGFB1:n ilmentymistä ja osallistuu solujen migraatioon, tulehdukseen ja kudosten kalkkeutumiseen.504