Difluorimetyyliornitiinin (DFMO) translaatiokehitys neuroblastooman hoidossa

Neuroblastooma on lapsuusiän kasvain, jossa MYC-onkogeenit aktivoituvat yleisesti ajamaan kasvaimen etenemistä. Korkean riskin neuroblastoomaa sairastavien lasten eloonjäämismahdollisuudet ovat edelleen huonot huolimatta hoidosta, joka sisältää korkea-annoksista solunsalpaajahoitoa, kantasolutukea, leikkausta, sädehoitoa ja immunoterapiaa. Tehokkaampia ja vähemmän myrkyllisiä hoitomuotoja etsitään, ja eräs kliinisessä kehityksessä oleva lähestymistapa käsittää eturauhaslääkkeen difluorometyyliornitiinin (DFMO; eflornitiini) uudelleenkäytön neuroblastooman hoitokeinona. DFMO on ornitiinidekarboksylaasin (Odc), MYC-kohdegeenin, bona fide-onkogeenin ja polyamiinisynteesin nopeutta rajoittavan entsyymin, peruuttamaton estäjä. DFMO on hyväksytty Trypanosoma brucei gambiense -enkefaliitin (”afrikkalainen unitauti”) hoitoon, koska polyamiinit ovat välttämättömiä näiden alkueläinten lisääntymiselle. Polyamiinit ovat kuitenkin kriittisiä myös nisäkässolujen lisääntymiselle, ja havainto siitä, että MYC säätelee koordinoidusti kaikkia polyamiiniaineenvaihdunnan osa-alueita, viittaa siihen, että polyamiineja saatetaan tarvita MYC:n harjoittaman syövän edistämisen tukemiseen. Polyamiinisynteesin ennaltaehkäisevä estäminen riittää estämään kasvaimen käynnistymisen MYCN:n aiheuttaman neuroblastooman muutoin täysin läpäisevässä siirtogeenisessä hiirimallissa, mikä korostaa polyamiinien välttämättömyyttä tässä prosessissa. Lisäksi polyamiinin vähentämishoidoilla on voimakas kasvaimen vastainen vaikutus myös vakiintuneen neuroblastooman prekliinisissä malleissa yhdessä lukuisten kemoterapeuttisten aineiden kanssa ja jopa kasvaimissa, joilla on epäsuotuisia geneettisiä ominaisuuksia, kuten MYCN-, ALK- tai TP53-mutaatio. Tämä on johtanut DFMO:n testaamiseen kliinisissä tutkimuksissa neuroblastoomaa sairastaville lapsille. Nykyisiin tutkimussuunnitelmiin kuuluu pienemmän annoksen DFMO:n testaaminen yksinään (2 000 mg/m(2)/vrk), joka aloitetaan tavanomaisen hoidon päätyttyä, tai suurempien annosten testaaminen yhdistettynä kemoterapiaan (jopa 9 000 mg/m(2)/vrk) potilaille, joilla tauti on edennyt uusiutuneena. Tässä katsauksessa käsittelemme tärkeitä näkökohtia neuroblastoomaa koskevien DFMO-pohjaisten kliinisten tutkimusten tulevaa suunnittelua varten ja keskitymme tarpeeseen määritellä paremmin polyamiinin vähentämishoitojen tärkeimmät kasvainvastaiset vaikutusmekanismit. Keskustellaan oletetuista DFMO-toiminnoista, jotka ovat sekä syöpäsolun sisäisiä (kohdistuvat pääasialliseen onkogeeniseen ajuriin, MYC:hen) että syöpäsolun ulkoisia (muuttavat kasvaimen mikroympäristöä tukemaan kasvaimen vastaista immuniteettia). DFMO:n toimintamekanismien ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää määritettäessä, miten sitä voitaisiin parhaiten hyödyntää tulevissa kliinisissä tutkimuksissa. Tämä mekanistinen lähestymistapa tarjoaa myös alustan, jonka avulla kliinisiä lähestymistapojamme voidaan täydentää iteratiivisilla prekliinisillä testeillä, joissa käytetään translationaalisia kasvainmalleja.