Dietyleeniglykolimyrkytys

toimittaja Alicia Minns, MD

Esittely

Dietyleeniglykoli (DEG) on kirkas, väritön, hajuton neste, jolla on makea maku, ja se on erinomainen liuotin veteen liukenemattomille kemikaaleille ja lääkkeille. DEG:tä käytetään useiden eri tuotteiden komponenttina, mukaan lukien pakkasnestevalmisteet, kosmetiikka, voiteluaineet, jarrunesteet, tapetinpoistoaineet, lämmitys-/jäähdytyspolttoaineet ja pehmittimenä. DEG:tä on myös epäasianmukaisesti korvattu farmaseuttisissa valmisteissa myrkyttömillä ainesosilla, mikä on johtanut yli kymmeneen ihmismyrkytysepidemiaan, joiden seurauksena kuolleisuus on ollut suuri. DEG:n myrkyllisyyden tunnusmerkki on akuutti munuaisten vajaatoiminta, ja kuolemantapauksia on raportoitu aggressiivisesta hemodialyysihoidosta huolimatta.

Tapauksen esittely

55-vuotias mies tuli paikalliseen päivystyspoliklinikkaan Panamassa vatsakivun, oksentelun ja ripulin vuoksi. Hän oli käyttänyt edellisinä päivinä reseptillä saatavaa yskänlääkettä virusperäisen sairauden hoitoon. Hänet otettiin sairaalaan suonensisäistä nesteytystä ja tukihoitoa varten. Vuorokauden kuluttua potilaalle kehittyi anionivälin metabolista asidoosia ja akuutti anurinen munuaisten vajaatoiminta, ja seerumin kreatiniini oli 11 mg/dl. Hemodialyysi aloitettiin, mutta hänen munuaistoimintansa ei kuitenkaan palautunut, ja viikon kuluttua sairaalahoidosta hänelle kehittyi veltostunut raajojen heikkous ja molemminpuolinen kasvojen heikkous. Jatketusta dialyysistä ja tukihoidosta huolimatta potilas kuoli 12 päivää ensiesittelyn jälkeen. Yskänsiirapin tarkempi analyysi osoitti, että se sisälsi 8 % DEG:tä.

Kysymykset

1. Mikä on DEG-myrkytyksen tyypillinen kliininen oirekuva?
2. Miten DEG-myrkytystä hoidetaan?

Epidemiologia

Suurin osa dokumentoiduista DEG-myrkytystapauksista on ollut epidemioita, joissa DEG:llä on korvattu farmaseuttisissa valmisteissa kalliimpia, mutta myrkyttömiä glykoleita tai glyseriinejä. Näillä turvallisilla laimennusaineilla on erilaiset valmistusmenetelmät, eikä DEG ole sivutuote, joten yksinkertaiset ristikontaminaatiovirheet eivät voi selittää DEG:n korvaamista lääkevalmisteissa. Ensimmäinen massamyrkytys oli sulfanilamidi-Massengil-katastrofi Yhdysvalloissa vuonna 1937. DEG:tä käytettiin liuottimena antibioottina käytetyn sulfanilamidin eliksiirissä. Pian sen jälkeen, kun sitä oli levitetty eri puolille Yhdysvaltoja, tuli ilmoituksia kuolemantapauksista. Kuolleita oli yli 100, joista kolmannes oli lapsia. Toksikologisia testejä ei ollut tehty ainesosille eikä valmiille tuotteelle ennen markkinoille saattamista. Tämä katastrofi johti vuoden 1948 liittovaltion elintarvike-, lääke- ja kosmetiikkalain (Federal Food, Drug and Cosmetic Act) säätämiseen, jonka mukaan lääkkeiden valmistajien on osoitettava tuotteen turvallisuus ennen markkinoille saattamista.

Sittemmin on ollut kymmenkunta muuta epidemiaa, joihin on liittynyt lukuisia tapauksia ja monia kuolemantapauksia, usein aggressiivisesta hoidosta huolimatta. Useimmat näistä epidemioista ovat esiintyneet kehitysmaissa, joissa lääkehoidon saatavuus on ollut rajallista, turvallisia valmistuskäytäntöjä ei ole noudatettu riittävästi ja toisinaan lääkkeiden valmistuskäytännöt ovat olleet ilmeisesti tarkoituksellisesti harhaanjohtavia. DEG:tä on esiintynyt myös muissa kuluttajatuotteissa kuin lääkkeissä. Itävaltalaisessa viinissä havaittiin olevan DEG:tä makeamman maun aikaansaamiseksi, mikä johti ainakin yhdessä tapauksessa munuaisten vajaatoimintaan. Kiinasta tuotu hammastahna, jota myytiin useissa maissa, myös Yhdysvalloissa, vedettiin takaisin DEG:n saastumisen vuoksi. Hammastahnasta ei raportoitu vakavia sairauksia.

Patofysiologia

DEG:stä on vain vähän tietoa ja suurin osa tiedoista on peräisin julkaistuista kokeellisista tutkimuksista. DEG imeytyy helposti suun kautta. Ihon kautta tapahtuvaa imeytymistä on raportoitu vaurioituneen ihon kautta, johon liittyy suuri pinta-ala. Vuonna 1985 Espanjassa viisi palovammapotilasta sairastui munuaisten vajaatoimintaan ja kuoli saastuneen paikallisen hopeasulfadiatsiinivoiteen vuoksi. DEG metaboloituu maksassa saman NAD-riippuvaisen reitin kautta kuin etanoli ja muut myrkylliset alkoholit. NAD-riippuvainen alkoholidehydrogenaasi hapettaa DEG:n 2-hydroksietoksiasetaldehydiksi, jonka aldehydidehydrogenaasi metaboloi edelleen 2-hydroksietoksietikkahapoksi (HEAA). DEG ja sen metaboliitit erittyvät munuaisten kautta.

DEG:n toksisuuden tarkkoja mekanismeja ei täysin tunneta. Koska DEG koostuu kahdesta toisiinsa liittyneestä etyleeniglykolimolekyylistä, alun perin ajateltiin, että aineenvaihdunta etyleeniglykoliksi on vastuussa myrkyllisyydestä. Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että aineenvaihduntaa merkittäviksi määriksi etyleeniglykolia ei tapahdu ja että DEG:n munuaistoksisuus on erilaista kuin etyleeniglykolin. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että DEG:n pääasiallinen metaboliitti, HEAA, on tärkein myrkyllisyyttä aiheuttava tekijä, ja siihen saattaa liittyä muitakin metaboliitteja.

Toksisuuden aiheuttamiseen tarvittavaa vähimmäisannosta ei tunneta. Käytettävissä olevat annostiedot perustuvat massamyrkytysten takautuvaan analyysiin, jossa potilaat saivat useita annoksia eri aikoina. Raportoitujen ei-kuolemaan johtaneiden annosten ja kuolemaan johtaneiden annosten välillä on huomattavaa päällekkäisyyttä. Arviot tyypillisestä ihmisen tappavasta annoksesta ovat noin 1 mg/kg, mutta ottaen huomioon toksisia annoksia koskevat epävarmuustekijät, kaikki nautitut annokset olisi parasta arvioida arvioimalla ne terveydenhuollon laitoksessa.

Kliininen esitys

DEG:n kliiniset vaikutukset voidaan jakaa kolmeen jaksoon. Ensimmäiseen vaiheeseen kuuluvat tyypillisesti ruoansulatuskanavan vaikutukset, kuten pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ja ripuli. Potilaat voivat olla päihtyneitä ja lievää hypotensiota on raportoitu. Potilailla voi olla epänormaali osmolaalinen aukko ja heille voi kehittyä anionivälin metabolista asidoosia. Oireet voivat ilmaantua pian nauttimisen jälkeen tai ne voivat viivästyä nautitusta määrästä ja rinnakkaisvalmisteista (kuten etanolista) riippuen. Pienet nautitut määrät voivat johtaa oireiden häviämiseen ilman muita seurauksia.

Toiseen vaiheeseen siirtyminen tapahtuu 1-3 päivää altistumisen jälkeen ja riippuu myös nautitusta määrästä. Toisen vaiheen tunnusmerkki on akuutti munuaisten vajaatoiminta. Hoitamattomana potilas voi kuolla viikon kuluessa anurian alkamisesta. Lisäksi esiintyy usein lievää tai kohtalaista maksatoksisuutta. Useita muita vaikutuksia on raportoitu, mukaan lukien sydämen rytmihäiriöt ja haimatulehdus, jotka voivat olla toissijaisia metabolisen asidoosin ja munuaisten vajaatoiminnan vuoksi.

Munuaisvaurion aste ennustaa tämän myrkytyksen kolmannen vaiheen, eli neurologisten komplikaatioiden, vakavuutta. Nämä vaikutukset voivat viivästyä 1-2 viikkoon ruoansulatuksen jälkeen. Useita erilaisia neurologisia seurauksia on kuvattu. Perifeeriset neuropatiat ovat yleisiä. Kallohermojen poikkeavuuksia on raportoitu, mukaan lukien molemminpuolinen kasvohalvaus. Raajojen lihasten laajalle levinnyttä denervoitumista on osoitettu; potilaat voivat muuttua neliraajahalvaantuneiksi ja reagoimattomiksi. Kliininen karkeus tämän vaiheen aikana on arvaamaton, ja joillakin potilailla toipuminen on pitkäaikaista ja toisilla pysyviä neurologisia vaurioita ja kuolema.

Diagnostiikka

Seerumin DEG-pitoisuuden mittaaminen on tarkin keino myrkytyksen diagnosoimiseksi, mutta tätä testiä ei kuitenkaan ole helposti saatavilla useimmissa sairaaloissa. Siksi DEG-myrkytyksen diagnoosi oletetaan usein potilaan anamneesin, kliinisen oireen ja laboratoriopoikkeavuuksien perusteella. Diagnoosin tekeminen on vaikeaa, jos ei ole selviä tietoja nauttimisesta. Muiden myrkyllisten alkoholimyrkytysten tapaan osmolaalinen aukko voi olla hyödyllinen diagnostinen testi. Suurentuneen osmolaalisen aukon puuttuminen ei kuitenkaan sulje pois DEG-myrkytystä, varsinkin kun otetaan huomioon, että DEG:llä on suuri molekyylipaino ja sen osuus osmolaaliseen aukkoon on pienempi.

Kun DEG metaboloituu myrkyllisiksi aineenvaihduntatuotteiksi, suurentunut osmolaalinen aukko palautuu normaaliksi ja anioniväli kasvaa. Kehittyvä metabolinen asidoosi voi olla lievä tai vaikea, ja se esiintyy yleensä 24 tunnin kuluttua nauttimisesta.

Kumpikin osmolaalinen aukko ja anioniaukko ovat tärkeitä diagnostisia vihjeitä, jotka tukevat DEG-diagnoosia, mutta näiden laboratoriopoikkeavuuksien puuttuminen ei sulje pois DEG-altistuksen diagnoosia. DEG-myrkytyksen oletusdiagnoosia on harkittava, jos esiintyy kohonnutta anionivälin metabolista asidoosia tai kohonnutta osmolaalivälin arvoa ja jos anamneesissa on todettu tai epäillään nauttimista.

Hoito

Hoito ensiapupoliklinikalla on keskityttävä alkuvaiheen vakauttamiseen, ja etusijalle on asetettava happoemästasapainotilan, seerumin elektrolyyttien ja nestetasapainon seuraaminen ja korjaaminen. Dekontaminaatiota aktiivihiilellä ei suositella, koska sen sitoutumisaffiniteetti alkoholeihin on yleisesti ottaen alhainen. Koska DEG:n metaboliitit ovat pääasiallisesti vastuussa munuaistoksisuudesta, suositellaan vastalääkkeiden käyttöä toksisten metaboliittien muuntumisen vähentämiseksi. Fomepitsoli on suositeltava vastalääke. Annostusohjelmaan kuuluu latausannos 15 mg/kg laimennettuna 100 ml:aan normaalia suolaliuosta tai 5 %:n dekstroosia veteen, joka annetaan laskimoon 30 minuutin kuluessa; sen jälkeen ylläpitoannos 10 mg/kg 12 tunnin välein, kunnes potilas on oireeton ja pH on normaali. Jos potilas saa hemodialyysiä, fomepitsolia on annettava 4 tunnin välein dialyysin aikana. Jos fomepitsolia ei ole saatavilla, voidaan harkita etanolin käyttöä, ja sitä on annettava infuusionopeudella, jonka tavoitteena on veren etanolipitoisuus 100-150 mg/dl (22-33 mmol/l). Koska etanoli on myös dialysoitavissa, infuusionopeuksia on tyypillisesti nostettava kaksi- tai kolminkertaisiksi seerumin tavoitepitoisuuden ylläpitämiseksi.

Hemodialyysin käytöstä DEG-myrkytyksen jälkeen on vain vähän tietoa. Sitä on kuitenkin käytetty menestyksekkäästi sekä metanoli- että etyleeniglykolimyrkytyksen yhteydessä, ja DEG:n ominaisuuksien perusteella sen ennustetaan olevan hyödyllistä. Hemodialyysiä olisi harkittava myrkytyksen jälkeen, erityisesti kriittisemmillä potilailla, jotka tulevat myrkytykseen myöhään. Myöhäisiin neurologisiin seurauksiin ei ole saatavilla hoitoa. Raportoidut kuolleisuusluvut epidemiallisen myrkytyksen jälkeen ovat olleet korkeat aggressiivisesta hoidosta huolimatta.

Keskustelu tapauskysymyksistä

1. DEG-myrkytyksessä on kolme vaihetta. Ensimmäiselle vaiheelle on ominaista GI-oireet, päihtymys ja metabolisen asidoosin kehittyminen. Toiselle vaiheelle on ominaista munuaisten vajaatoiminta. Kolmannessa vaiheessa potilaille kehittyy erilaisia neurologisia komplikaatioita. Kuolleisuus pysyy korkeana aggressiivisesta hoidosta huolimatta.
2. Hoito koostuu 1) tukihoidosta 2) tai etanolista DEG:n muuntumisen estämiseksi sen myrkyllisiksi metaboliiteiksi ja 3) hemodialyysistä DEG:n ja metaboliittien poistamiseksi, happo-emästasaushäiriöiden korjaamiseksi ja munuaistoiminnan tukemiseksi.