Delzicol

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Mesalamiinin vaikutusmekanismia ei tunneta, muttanäyttää olevan pikemminkin paikallinen kuin systeeminen. Kroonista haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla potilailla on lisääntynyt limakalvojen arakidonihappometaboliittien tuotanto sekä syklo-oksygenaasireittien eli prostanoidien että lipoksygenaasireittien eli leukotrieenien jahydroksieikosatetraeenihappojen kautta, ja on mahdollista, että mesalamiini vähentää tulehdusta estämällä syklo-oksygenaasia ja estämällä prostaglandiinien tuotantoa paksusuolessa.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Mesalamiinista imeytyy suun kautta nautittuna noin 28 % mesalamiinin viiveellä vapautuvissa valmisteissa. Mesalamiinin ja sen metaboliitin Tmax on yleensä viivästynyt, mikä heijastaa viivästynyttä vapautumista, ja se vaihtelee 4-16 tunnin välillä. Runsaasti rasvaa sisältävä ateria lisäsi mesalamiinin systeemistä altistumista (geometrinen keskiarvo Cmax: 64 %; AUC: 48 %) ja viivästytti tmax-arvoa 3,3 tunnilla verrattuna nääntyneenä saatuihin tuloksiin.Suurimmalla osalla (85-90 %) syötyinä olleista koehenkilöistä systeemiset altistumiset olivat samansuuruiset kuin nääntyneenä olleilla koehenkilöillä, lukuun ottamatta muutamaa koehenkilöä, jotka tuntemattomista syistä johtuen saivat paljon suurempia altistumisia. Havaittuja eroja mesalamiinialtistuksessa, jotka johtuivat samanaikaisesta ruoan saannista, ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä, kun kokonaisvuorokausiannos on 2,4 g/vrk. Siksi DELZICOL voidaan ottaa ruokailusta riippumatta.

Aineenvaihdunta

Imeytynyt mesalamiini asetyloituu nopeasti suolen limakalvolla ja maksassa N-asetyyli-5-aminosalisyylihapoksi.

Erittyminen

Imeytynyt mesalamiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta N-asetyyli-5-aminosalisyylihappona. Imeytymätön mesalamiini erittyy ulosteeseen.

Mesalamiinin eliminaation puoliintumisajan on laskimonsisäisen annon jälkeen ilmoitettu olevan noin 40 minuuttia. Oraalisen annostelun jälkeen mesalamiinin ja N-asetyyli-5-aminosalisyylihapon terminaaliset t½-arvot ovat yleensä noin 12 tuntia, mutta ne vaihtelevat 2-15 tuntiin.Mesalamiinin ja N-asetyyli-5-aminosalisyylihapon plasmapitoisuuksissa ja niiden termisissä puoliintumisajoissa DELZICOL-valmisteen annostelun jälkeen on suurta koehenkilöiden välistä ja koehenkilöiden sisäistä vaihtelua.

Spesifiset väestöryhmät

Pediatriset potilaat

Luvussa 12 esitetyt pediatriset tiedot ovat peräisin kliinisistä tutkimuksista, jotka on tehty 400 mg:n mesalamiinin hidastetusti vapauttavilla tableteilla.DELZICOL on biologisesti samanarvoinen näiden mesalamiinin hidastetusti vapauttavien tablettien kanssa.

PK-tutkimuksessa, jossa arvioitiin 30, 60 ja 90 mg/kg/vrk annoksia mesalamiinia hidastetusti vapauttavia 400 mg:n tabletteja, joita annettiin kahdesti vuorokaudessa neljän viikon ajan, mesalamiinin keskimääräiset Cavg-arvot lasten haavaista paksusuolen tulehdusta sairastavilla potilailla vaihtelivat noin 400 ng/ml:stä 2100 ng/ml:iin kaikkien annostasojen tietojen perusteella.

Pediatrisilla haavaista paksusuolitulehdusta sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa (tutkimus 3) mesalamiinin keskimääräiset plasmapitoisuudet (harvennettuun näytteenottoon perustuen)olivat 820-988 ng/ml pienellä annostasolla (eli 1,2, 2,0 tai 2.4 g/vrkperustuen vastaavasti ruumiinpainon ositteisiin 17 – alle 33 kg, 33 – alle 54 kg ja 54 – 90 kg).

Toksikologia ja/tai farmakologia eläimillä

Eläinkokeissa (rotat, hiiret, koirat) munuaiset olivat pääasiallinen toksisuuselin. (Seuraavassa eläinannosten vertailu suositeltuun ihmisannokseen perustuu kehon pinta-alaan ja 2,4 g/vrk-annokseen 60 kg painavalle henkilölle.)

Mesalamiini aiheuttaa munuaisten papillaarisen nekroosin rotilla kerta-annoksilla, jotka ovat suuruudeltaan noin 750 mg/kg – 1000 mg/kg (noin 3-4-kertainen kehon pinta-alaan perustuvaan suositeltuun ihmisannokseen verrattuna). Rotille kuuden kuukauden ajan annetut annokset 170 ja 360 mg/kg/vrk (noin 0,7- ja 1,5-kertainen annos ihmisen suositeltuun annokseen verrattuna kehon pinta-alaan) aiheuttivat papillaarista nekroosia, papillaarista turvotusta, tubulaarista degeneraatiota, tubulaarista mineralisaatiota ja uroteelin hyperplasiaa.

Hiirille suun kautta annetut 4000 mg/kg/vrk mesalamiinia (noin 8-kertainen kehon pinta-alaan perustuvaan suositeltuun ihmisannokseen verrattuna) kolmen kuukauden ajan aiheuttivat tubulaarista nefroosia, multifokaalista/hajanaista tubulo-interstitiaalista tulehdusta ja multifokaalista/hajanaista papillaarista nekroosia.

Koirilla 6000 mg:n (noin 8 kertaa ihmisen suositeltu annos kehon pinta-alaan perustuen) viivästetysti vapautuvien mesalamiinitablettien kerta-annokset johtivat munuaisten papillaarinekroosiin, mutta eivät johtaneet kuolemaan. Munuaismuutoksia on esiintynyt koirilla, joille on annettu mesalamiinia kroonisesti annoksina 80 mg/kg/vrk (1,1-kertainen kehon pinta-alaan perustuvaan suositeltuun ihmisannokseen nähden).

Kliiniset tutkimukset

Luvussa 14 esitetyt tiedot ovat peräisin kliinisistä tutkimuksista, jotka on tehty mesalamiinia viivästetysti vapauttavilla tableteilla. DELZICOL on bioekvivalentti näiden mesalamiinia viivästyneesti vapauttavien tablettien kanssa.

Leudosti tai kohtalaisesti aktiivisen haavaista paksusuolitulehduksen hoito

Kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimukset 1 ja 2) on osoitettu mesalamiinia viivästyneesti vapauttavien tablettien teho potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus.

Yksessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, monikeskustutkimuksessa, johon osallistui158 potilasta (tutkimus 1), verrattiin mesalamiinin viivästetyn vapautumisen annoksia 1,6 g/vrk ja 2,4 g/vrk 6 viikon ajan lumelääkkeeseen. Hoidon tehon määrittämiseen käytettiin pisteytysjärjestelmää, johon sisältyi ulostamistiheyden, peräsuolen verenvuodon, sigmoidoskooppilöydösten, potilaan toimintakyvyn arvioinnin ja lääkärin kokonaisarvioinnin arviointi. Annoksella 2,4 g/vrk 21 potilasta 43:sta (49 %), jotka käyttivät mesalamiinia depottabletteja, osoitti suolen sigmoidoskooppisen ulkonäön parantuneen verrattuna 12:een potilaaseen 44:stä (27 %), jotka käyttivät lumelääkettä (p = 0,048). Lisäksi huomattavasti useammalla mesalamiinia viivästetysti vapauttavien tablettien 2,4 g/vrk -ryhmään kuuluvalla potilaalla todettiin paranemista peräsuolen verenvuodon ja ulostamistiheyden suhteen. Annos 1,6 g/vrk ei tuottanut johdonmukaista näyttöä tehosta.

Toisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jonka kesto oli 6 viikkoa ja johon osallistui 87 potilasta (tutkimus 2), mesalamiinin viiveellä vapautuvat tabletit, annoksena 4,8 g/vrk, 6 viikon ajan, johti migmoidoskooppiseen paranemiseen 28:lla 38:sta (74 %) potilaasta verrattuna 10:een 10:stä 38:sta (26 %) potilaasta, jotka saivat lumelääkettä, verrattuna 10:een 38:sta (26 %) potilaasta, joilla lumelääkettä käytettiin (p pienempi kuin 0,001). Lisäksi useammat potilaat teemalamiinin viiveellä vapautuvien tablettien 4,8 g/vrk -ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä osoittivat paranemista yleisoireissa.

4,8 d/vrk:n annos ei ole hyväksytty annos lievän tai keskivaikean aktiivisen haavaista paksusuolitulehduksen hoitoon.

Pediatria

Mesalaminedelayed-release 400 mg -tablettien turvallisuutta ja tehoa 5-17-vuotiailla lapsipotilailla lievän tai keskivaikean aktiivisen haavaista paksusuolen tulehduksen hoidossa tukevat riittävät ja hyvin kontrolloidut tutkimukset, jotka on tehty aikuisilla mesalaminedelayed-release 400 mg -tableteilla tehdyistä riittävistä ja hyvin kontrolloiduista tutkimuksista, sekä yksittäinen tutkimus, joka on tehty lapsipotilailla.

Satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus, jossa tutkittiin 2 annostasoa mesalamiinia viivästetysti vapauttavia 400 mg:n tabletteja (tutkimus 3) 82:lla 5-17-vuotiaalla lapsipotilaalla, joilla oli lievä tai kohtalaisen aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus. Kaikki potilaat jaettiin painoluokittain (17 – alle 33 kg, 33 – alle 54 kg ja 54 – 90 kg) ja satunnaistettiin saamaan pieni annos (1,2, 2,0 ja 2,4 g/vrk kunkin painoluokan osalta) tai suuri annos (2,0, 3,6 ja 4,8 g/vrk). Annokset annettiin 12 tunnin välein.

Potilaiden osuus, jotka onnistuivat hoidossa, mitattiin kuuden viikon hoidon jälkeen truncoidun Mayo-pistemäärän (TM-Mayo) (joka perustuu Mayo-pistemäärän ulostetiheyden ja peräsuolesta tulevan verenvuodon osa-alueisiin) ja lasten haavaista paksusuolitulehdusta kuvaavan aktiivisuusindeksin (Pediatric UlcerativeColitis Activity Index, PUCAI) (johon sisältyi vatsakivun, peräsuolesta tulevan verenvuodon, ulosteen konsistenssin ja tiheyden, yöllisen suolenliikkumisen esiintymisen ja aktiivisuuden arvioiminen) perusteella.TM-Mayo-tutkimukseen perustuva hoidon onnistuminen määriteltiin joko osittaiseksi vasteeksi (ulostamistiheyden tai peräsuolen verenvuodon osa-arvojen paraneminen lähtötilanteesta ilman toisen osa-arvojen huononemista) tai täydelliseksi vasteeksi (sekä ulostamistiheyden että peräsuolen verenvuodon osa-arvot olivat yhtä suuret kuin 0). PUCAI:n perusteella onnistuminen määriteltiin joko osittaiseksi vasteeksi (PUCAI:n aleneminen vähintään 20 pistettä lähtötilanteesta viikolle 6 ja viikon 6 pistemäärä vähintään 10) tai täydelliseksi vasteeksi (PUCAI alle 10 viikolla 6).

Matalan annostuksen ryhmässä oli 41 potilasta ja korkean annostuksen ryhmässä 41 potilasta, jotka saivat vähintään yhden annoksen 400 mg:n hidastetabletteja; 36 potilasta kummastakin annosryhmästä suoritti tutkimuksen loppuun. Potilaat katsottiin hoidon epäonnistuneiksi, jos he eivät saavuttaneet hoitotulosta tai keskeyttivät hoidon haittavaikutusten tai tehon puutteen vuoksi.

Viikolla 6 73,2 % pienen annoksen ryhmän potilaista ja 70,0 % suuren annoksen ryhmän potilaista saavutti hoitotuloksen TM-Mayon perusteella; 34,1 % pienen annoksen ryhmän potilaista ja 42,5 % suuren annoksen ryhmän potilaista saavutti täydellisen vasteen. Viikolla 6 56,1 %:lla pienen annoksen ryhmän potilaista ja 55,0 %:lla suuren annoksen ryhmän potilaista saavutettiin onnistuminen PUCAI:n perusteella; 46,3 %:lla pienen annoksen ryhmän potilaista ja 42,5 %:lla suuren annoksen ryhmän potilaista saavutettiin täydellinen vaste.

Korkea annos ei ollut tehokkaampi kuin matala annos, eikä se ole hyväksytty annos .

Maintenance Of Remission Of Ulcerative Colitis

A pooled efficacy analysis of 4 maintenance trialscompared mesalamine delayed-release tablets, at annokset 0,8 g/vrk to 2,8 g/vrk, in divided annokset vaihtelevat kahdesta kerrasta vuorokaudessa neljään kertaan vuorokaudessa, withsulfasalazine, at annokset 2 g/vrk to 4 g/vrk. Hoito onnistui 59:llä 98:sta (59 %) potilaasta, jotka käyttivät mesalamiinia viivästetysti vapauttavia tabletteja, ja 70:llä 102:sta (69 %) potilaasta, jotka käyttivät sulfasalatsiinia, mikä ei ole merkitsevä ero.