Degludec: uusi ultrapitkäkestoinen insuliinianalogi

Vaikka on saatu näyttöä tiukan glykeemisen kontrollin merkityksestä diabetes mellituksen kroonisten komplikaatioiden ehkäisyssä, diabetesyhdistysten ohjeiden suosittelemien tavoitteiden saavuttaminen on edelleen vaikea tehtävä. Tätä kliinistä haastetta on ehdotettu selitettäväksi muun muassa tautiin liittyvillä tekijöillä, kuten diabeteksen etenevällä luonteella, ja potilaisiin liittyvillä tekijöillä, kuten asianmukaisen diabeteskoulutuksen puutteella ja siten huonolla hoitomyöntyvyydellä ja omahoidolla. Lisäksi ihonalaisella insuliinin antamisella on omat rajoituksensa, jotka yhdessä insuliinivalmisteiden farmakokineettisen (PK) profiilin kanssa eivät toista insuliinin erityksen fysiologisia malleja.

Insuliinihoito on kehittynyt huomattavasti viimeisten noin 40 vuoden aikana; alkaen naudan ja sian epäpuhtaista insuliinivalmisteista pitkälle puhdistettuihin valmisteisiin (monokomponenttiinsuliinit) ja humanisoituun sian insuliiniin, vasta 70-luvun lopulla, rekombinantti-DNA-teknologian käyttöönoton myötä, insuliinia voitiin syntetisoida biologisesti. Rekombinantti-DNA-tekniikka avasi tien insuliinianalogien synteesille, molekyyleille, jotka sisältävät aminohappojen sijainnin muutoksia insuliinin PK-profiilin muuttamiseksi siten, että ne jäljittelevät paremmin prandiaalista (nopeavaikutteiset insuliinianalogit) ja basaalista (pitkäkestoisen insuliinin analogit) insuliinin eritystä.

Ensimmäinen onnistunut yritys pidentää liukoisen lyhytvaikutteisen insuliinin vaikutusta oli sen ei-kovalenttinen sitoutuminen protamiiniin, mikä vähensi sen liukoisuutta fysiologisessa pH:ssa ja viivästytti sen imeytymistä ihonalaiskudoksesta, mikä johti keskipitkävaikutteiseen NPH-insuliiniin (neutraaliin protamiiniin perustuva NPH-insuliini Hagedorn). Vaihtelevien sinkkisuolamäärien lisääminen ilman protamiinia vähentää myös insuliinin liukoisuutta ja synnytti Lente-insuliiniperheen . Näihin pitkävaikutteisiin valmisteisiin liittyvät suurimmat haitat ovat huomattava potilaiden välinen ja potilaan sisäinen vaihtelu, joka muodostaa suuren osan päivittäisestä glykeemisestä vaihtelusta, niiden vaikutuksen huomattava paikkasidonnainen ja annosriippuvainen vaihtelu sekä ennen injektiota tapahtuvan resuspensioinnin suuruuteen liittyvä vaihtelu . Kaikki nämä rajoitukset yhdistettynä insuliinihoidon luontaiseen kykyyn aiheuttaa hypoglykemiaa ja painonnousua kannustivat uusien insuliinianalogien, glarginin ja detemirin, kehittämiseen. Glarginiini (IGlar) on di-arginyyliinsuliinianalogi, jonka isoeletrinen piste on noussut 5,4:stä kohti neutraalia pH:ta, mikä on johtanut saostumiseen injektiokohdassa, imeytymisen viivästymiseen ja vaikutuksen pitkittymiseen. Detemirin protraktiomekanismiin kuuluu Thr B30:n poisto ja Lys B29:n kovalenttinen asylaatio, joka määrää insuliinin reversiibelin sitoutumisen albumiiniin, viivästyneen imeytymisen ja pitkittyneen vaikutuksen .

Rakenne ja ominaisuudet, jotka ovat degludec-valmisteen insuliinin protraktiomekanismin taustalla

Haiman β-soluissa tapahtuvan synteesiprosessin aikana insuliinimolekyylit assosioituvat itsestään dimeereiksi, jotka sinkin läsnäollessa yhdistyvät heksaameroiksi (koostuvat kolmesta dimeeristä, jotka ovat järjestäytyneet kahden sinkki-ionin ympärille), jotka mahdollistavat tehokkaan varastoitumisen erittäviin rakeisiin. Eksosytoosin jälkeen laimeneminen dissosioi heksaamerit välittömästi dimeereiksi ja sitten biologisesti aktiivisiksi monomeereiksi . Näitä heksameerien muodostumisen ja dissosioitumisen ominaisuuksia hyödynnetään insuliinianalogien lääkekehityksessä, jotta voidaan nopeuttaa tai hidastaa insuliinin siirtymistä ihonalaisesta pistoskohdasta verenkiertoon.

Uudella ultrapitkällä insuliinianalogilla degludec (IDeg) on sama aminohapposekvenssi kuin ihmisinsuliinilla lukuun ottamatta sitä, että B-ketjun (Des-B30, ”De”) 30-asemassa oleva treoniini on poistettu ja B-ketjun 29-asemassa olevaan lysiiniin on liitetty glutamiinihappolinkkerin (”glu”) välityksellä 16-hiilinen rasvahappo (heksadekaanidihappo, ”dec”) (kuva 1). IDeg-formulaatiossa sinkin ja resorsinolin läsnäolo määrää heksaamereiden muodostumisen, ja sinkin ja fenolin läsnäolo määrää diheksaamereiden muodostumisen. IDeg-injektion jälkeen fenolin ehtyminen edistää diheksameerien itseassosioitumista lineaarisiksi multiheksameereiksi, jotka saostuvat ihonalaiskudokseen (kuva 2). Myös lysiini B29:n asylaatio osallistuu protraktiomekanismiin, mikä mahdollistaa sitoutumisen albumiiniin verenkierrossa, kuten insuliinidetemirissä . Sinkki-ionien hidas hajaantuminen ihonalaisesta depotista mahdollistaa hyvin ennustettavan asteittaisen dissosioitumisen insuliinimonomeereiksi, jotka käyttäytyvät täsmälleen samoin kuin ihmisinsuliini insuliinireseptorin sitoutumisen ja aktivoitumisen sekä sitä seuraavien aineenvaihdunnallisten vaikutusten osalta. IDeg-injektion jälkeen insuliinipitoisuudet nousevat välittömästi mutta hieman, ja maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) saavutetaan 10-12 tunnin kuluttua; keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (t1/2) on 17-25 tuntia, mikä on lähes kaksi kertaa pidempi kuin IGlarilla, joka on tähän asti ollut pisimpään vaikuttava insuliinianalogi (kuva 1). 1) .

Insuliini degludecin rakennekaava. Mukautettu viitteestä

Insuliini degludec -valmisteen liuotinolosuhteissa sinkin ja resorsinolin läsnäolo määrää heksaamereiden muodostumisen ja sinkin ja fenolin läsnäolo diheksaamereiden (ylempi paneeli). Ihonalaisessa kudoksessa insuliini degludec -injektion jälkeen fenolin ehtyminen edistää diheksameerien itseassosioitumista lineaarisiksi multiheksameereiksi, jotka saostuvat (alempi paneeli). Mustat palkit degludec-heksaamereiden välillä edustavat LysB29:n asyylimodifikaatiota. Mukailtu viitteestä (Steensgaard ym.)

IDeg-pitoisuudet saavuttavat vakaan tilan 2-3 päivän kuluttua kerran päivässä tapahtuvasta annostelusta, minkä jälkeen ei enää tapahdu kertymistä, koska siitä lähtien päivittäin pistettävä annos vastaa päivittäin eliminoitavaa insuliinimäärää, kun toistuvia vastaavia annoksia annetaan riittävin väliajoin .

Yksilön sisäisestä vaihtelusta voidaan todeta, että IGlar- ja detemir-insuliinianalogien sisäinen vaihtelu on jo nyt vähäisempää kuin NPH-insuliinin, kuten Heise ym. osoittivat tyypin 1 diabetesta (T1D) sairastavilla potilailla, jotka oli jaettu kolmeen ryhmään ja jotka saivat kutakin näistä pitkävaikutteisista valmisteista (0,4 U/kg kerran vuorokaudessa neljänä identtisenä tutkimusvuorokautena) euglykemiallisissa klemmaritilanteissa. Farmakodynaamisen päätetapahtuman GIR-AUC (0-24h) (glukoosin infuusionopeuden pinta-ala käyrän alla 0-24 h) variaatiokerroin (CV) oli NPH:lla 68 %, IGlarilla 48 % ja detemirillä 27 %. Heise et al. vertasivat myös IDeg:n ja IGlarin yksilönsisäistä vaihtelua T1D-potilailla, nyt vakaan tilan olosuhteissa (mikä saattaa selittää IGlarin osalta havaitut erilaiset tulokset), 24 tunnin euglykemiapuristimissa, jotka suoritettiin kuudentena, yhdeksäntenä ja kahdentenatoista hoitopäivänä, jolloin kutakin insuliinivalmistetta annettiin 0,4 U/kg. GIR-AUC:n CV (0-24 tuntia) oli IDeg:n osalta 20 % ja IGlar:n osalta 82 % (kuva 3); tämä ero liittyy luultavasti niiden erilaisiin protraktiomekanismeihin; IDeg:n multiheksameerit dissosioituvat injektiokohdassa hitaasti vapauttaen monomeerejä, kun taas IGlar:n injektiokohtaan muodostuneiden mikrosakkojen on liukeneva uudelleen ennen imeytymistä, mikä on luonnostaan muuttuva prosessi.

Insuliini degludecin (IDeg) ja insuliini glarginin (IGlar) glukoosia alentavan vaikutuksen vuorokausivaihtelu 24 h:n aikana vakaassa tilassa, mikä käy ilmi farmakodynaamisen päätetapahtuman variaatiokertoimesta (CV) (pinta-ala käyrän alapuolella glukoosin infuusioannosnopeudella 0-24 h:ssa). Mukailtu viitteestä (Heise ym.)

Edellä mainittujen IDeg:n farmakodynaamisten ja PK-ominaisuuksien kliiniset vaikutukset vakaassa tilassa ovat kerran päivässä tapahtuva annostelu, joka johtaa pieneen huipun ja nadiirin väliseen suhteeseen ja siten pienempään vaikutuksen vaihtelevuuteen sekä siihen, että plasmapitoisuudet eivät ole niin kriittisesti riippuvaisia injektioajankohdasta, mikä mahdollistaa joustavuuden annostelun ajoituksessa.

Kliininen kehitysohjelma (BEGIN)

IDegin kliiniseen kehitysohjelmaan kuului 3 lyhytaikaista (6-16 viikkoa) terapeuttista kartoitustutkimusta ja 9 pitkäkestoista (26-52 viikkoa) terapeuttista varmistustutkimusta. Tutkimusten ensisijaisina tavoitteina oli vahvistaa kerran vuorokaudessa annettavan IDegin teho glykemian hallinnassa (HbA1c-arvon muutos lähtötilanteesta). Taulukossa 1 on yhteenveto tutkimuksista, jotka tehtiin T2D:n (6 tutkimusta; n =2733 sai IDegiä ja n =1343 sai aktiivisia vertailuaineita) ja T1D:n (3 tutkimusta; n =1104 sai IDegiä ja n =474 sai aktiivisia vertailuaineita) osalta. Kaikki vahvistavat tutkimukset olivat satunnaistettuja, kontrolloituja, rinnakkaisryhmiin perustuvia, avoimia, monikeskustutkimuksia, monikansallisia ja kohdehoitoon perustuvia tutkimuksia, joissa IDeg-valmistetta verrattiin aktiiviseen vertailuaineeseen. Viittä vahvistavaa tutkimusta (kolme T1D:tä ja kaksi T2D:tä koskevaa tutkimusta) jatkettiin 26 tai 52 viikon pituisiksi ajanjaksoiksi pitkäaikaisturvallisuuden arvioimiseksi. Yksi T1D:tä ja yksi T2D:tä koskeva tutkimus sisälsi kolmannen hoitohaaran, jossa IDeg-valmistetta annettiin aamulla ja illalla vuoropäivinä (kiinteä joustava annosteluohjelma). Tarkoituksena oli arvioida annosteluvälien (8-12 h:sta 36-40 h:iin) äärimmäisen päivittäisen vaihtelun vaikutusta.

Diabeteksen vastaista hoitoa ja taudin kestoa koskevat sisäänottokriteerit (T1D:n kohdalla keskiarvo 17,3 vuotta ja T2D:n kohdalla 10,5 vuotta) takasivat sen, että kaikki koehenkilöt soveltuivat tehostettuun hoitoon. HbA1c-rajat olivat 7,0 tai 7,5-10 tai 11,0 % (keskimäärin 7,8 % T1D:n osalta ja 8,4 % T2D:n osalta), ja painoindeksin (BMI) ylärajat olivat 35,0 T1D:n osalta ja 40,0 kg/m2 T2D:n osalta (lukuun ottamatta tutkimusta 3586, johon osallistui aasialaisia koehenkilöitä ja jonka yläraja oli 35,0 kg/m2 , ja tutkimusta 3672, jossa yläraja oli 45,0 kg/m2 ). Insuliini-naiville T2D-potilaille aloitettiin kerran vuorokaudessa annettava perusinsuliini annoksella 10 U/vrk, kun taas insuliinihoitoa saaville henkilöille suositeltiin yksikkö-yksikkö-siirtoa, ja säätöjä tehtiin tutkijan harkinnan mukaan.

Kuvassa 4 on esitetty terapeuttisissa varmistustutkimuksissa havaitut HbA1c:n muutokset; IDeg:n teho osoitettiin T1D:tä ja T2D:tä sairastavilla potilailla, jotka kuuluivat eri ikä-, BMI- ja etnisiin ryhmiin, ja yhdistettynä erilaisiin OAD-valmisteisiin. Kiinteä joustava annosteluohjelma oli yhtä tehokas kuin IDeg, joka annosteltiin joka päivä illalla, sekä T1D- että T2D-potilailla. Vahvistettujen yöllisten hypoglykemioiden esiintymistiheys oli pienempi IDeg:llä kuin IGlarilla T2D-potilailla (kuvio 5), kun taas T1D-potilailla ei havaittu merkittäviä eroja, mutta tähän analyysiin vaikutti todennäköisesti kliinisissä tutkimuksissa havaittujen vakavien yöllisten hypoglykemioiden vähäinen määrä.

HbA1c:n keskiarvot, jotka havaittiin yhdeksässä terapeuttisessa vahvistavassa tutkimuksessa lähtötilanteessa ja tutkimuksen päättyessä (EOT) insuliini degludecilla (IDeg) ja vertailuaineilla (insuliiniglarginilla, lukuun ottamatta tutkimuksia 3585 ja 3580 ). FF: kiinteä ja joustava aikataulu; OAD: suun kautta otettavat diabeteslääkkeet; T1D: tyypin 1 diabetes; T2D: tyypin 2 diabetes. Mukautettu viitteestä

Varmennettujen yöllisten hypoglykemioiden esiintymistiheys (klo 00:01-5:59 välisenä aikana) insuliini degludecilla (IDeg) ja vertailuaineilla (insuliini glargin, paitsi tutkimuksessa 3580 ) tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, jotka osallistuivat kuuteen terapeuttiseen hoitotutkimukseen. FF: kiinteä-joustava aikataulu; PYE: potilaiden altistumisvuodet; T1D: tyypin 1 diabetes; T2D: tyypin 2 diabetes. Mukailtu viitteestä

T2D-potilaiden hypoglykemian riskiä arvioitiin lisäksi viiden vahvistavan tutkimuksen (3582, 3579, 3672, 3586, 3668) meta-analyysissä, jossa otettiin huomioon niiden tutkittavien osajoukko, jotka tarvitsivat suuria perusinsuliiniannoksia (>60 U) tutkimusten lopussa (n = 795 potilasta, jotka saivat IDeg:tä, vs. n = 374 potilasta, jotka saivat IGlar:ia 26 tai 52 viikkoa). Molempien hoitohaarojen potilaat saavuttivat samankaltaiset keskimääräiset HbA1c-arvot (7,2 %), kun taas keskimääräinen plasman paastoglukoosi oli merkitsevästi alhaisempi IDeg-hoidolla (115,4 mg/dl) kuin IGlar-hoidolla (119,8 mg/dl, P = .04). Vahvistettujen hypoglykemiaepisodien ja yöllisten vahvistettujen hypoglykemiaepisodien kokonaismäärät olivat alhaisemmat IDeg-valmisteella kuin IGlar-valmisteella (P < .01) .

Kolmen vahvistetun tutkimuksen laajennuksen tulokset on äskettäin julkaistu. Tutkimuksessa 3579 (BEGIN Once Long) 505 satunnaistetuista 773 insuliini-naivesta T2D-potilaasta suoritti 104 viikon tutkimusjakson (52 viikon päätutkimus + 52 viikon jatkojakso). Keskimääräinen HbA1c-arvo laski lähtötilanteen 8,1 ± 0,8 %:sta 8,2 ± 0,8 %:iin ja 8,2 ± 0,8 %:sta 7,0 ± 0,9 %:iin ja 6,9 ± 0,8 %:iin 104 viikon kohdalla IDeg- ja IGlar-hoidolla. Vahvistettujen hypoglykemioiden kokonaismäärät olivat IDegin ja IGlarin välillä samankaltaiset, kun tarkastellaan koko tutkimusjaksoa, mutta yölliset vahvistetut hypoglykemiat olivat IDegin kanssa 43 % pienemmät 104 viikon lopussa (suhde 0,57, 95 %:n luottamusväli 0,40-0.).81, P = .002) samoin kuin vakavia hypoglykemioita (RR 0,31, 95 %:n CI 0,11-0,85, P = .023) .

Tutkimuksessa 3583 (BEGIN Basal-Bolus Type 1) 469 satunnaistettua T1D-potilasta 629:stä sairasti T1D-potilasta, jotka saivat päätökseen 104 viikkoa kestäneen tutkimusjakson (52 viikkoa kestänyt varsinainen pääaineistustutkimus + 52 viikkoa kestänyt pidennysjakso). Keskimääräinen HbA1c-arvo laski molemmissa ryhmissä lähtötilanteen 7,7 %:sta 7,4 %:iin ja 7,5 %:iin 104 viikon kohdalla IDeg- ja IGlar-hoidolla; nämä tulokset saavutettiin, kun IDeg-hoitohaaran potilaat saivat 12 % vähemmän perusinsuliinia ja 9 % vähemmän päivittäistä kokonaisinsuliinia kuin IGlar-hoitohaaran potilaat (P < .01). Vahvistettujen hypoglykemioiden kokonaismäärät olivat IDegin ja IGlarin välillä samankaltaiset, kun tarkastellaan koko tutkimusjaksoa, mutta yölliset vahvistetut hypoglykemiat olivat 25 % pienemmät IDegin kanssa 104 viikon lopussa (RR 0.75, 95 % CI 0,59-0,95, P = 0,02) .

Tutkimuksessa 3770 (BEGIN: Flex T1) verrattiin IDeg-valmisteen kiinteää joustavaa annosteluohjelmaa IDeg-valmisteeseen tai IGlar-valmisteeseen, joita molempia annettiin T1D-potilaille samaan aikaan päivittäin 26 viikon ajan. Tutkimuksen 26 viikon jatkojaksolla kaikki IDeg-potilaat siirrettiin vapaasti joustavaan annosteluohjelmaan (Free-Flex; annostelu sallittu mihin aikaan vuorokaudesta tahansa), ja niitä verrattiin potilaisiin, jotka saivat edelleen IGlaria. Keskimääräinen HbA1c-arvo laski lähtötilanteen 7,7 prosentista kaikissa kolmessa ryhmässä -0,40 %, -0,41 % ja -0,58 %-yksikköä IDeg Fixed Flexible-, IDeg- ja IGlar-valmisteilla viikolla 26. Jatkojakson lopussa HbA1c oli 7,6 % IDeg Free Flex -hoitohaarassa ja 7,5 % IGlar-hoitohaarassa, ja keskimääräiset päivittäiset perusinsuliini-, bolus- ja kokonaisinsuliiniannokset olivat pienemmät IDeg Free Flex -hoitohaarassa 4 %, 18 % ja 11 %. Vahvistettujen ja vakavien hypoglykemioiden määrä oli samankaltainen kaikissa kolmessa ryhmässä 26 viikon jälkeen, mutta yölliset vahvistetut hypoglykemiat olivat vähäisempiä IDeg Fixed Flex -valmisteella kuin IGlar- ja IDeg-valmisteilla (40 %) ja (37 %). Viikolla 52 yölliset vahvistetut hypoglykemiat olivat 25 % pienemmät IDeg Free-Flexillä kuin IGlarilla (P = 0,026).

Tämän lisäksi IDegin ja hypoglykemian osalta kaksoissokkoutettu satunnaistettu ristikkäistutkimus, jossa käytettiin vaiheittaista hypoglykemiapuristinta, on osoittanut, että oireet ja kognitiiviset vasteet indusoituun hypoglykemiaan sekä glykemiasta toipumiseen tarvittava aika ovat samankaltaisia IDegin ja IGlarin välillä, mikä vahvistaa IDegin turvallisuusprofiilia hypoglykemiatietoisuuden osalta .

Käyttö erityisryhmissä

IDegin PK-profiilin arviointi kerta-annoksen jälkeen diabeetikoilla ja muilla kuin diabeetikoilla, joilla oli normaali maksan toiminta ja lievä (Child-Pugh-luokka A), keskivaikea (Child-Pugh-luokka B) tai vakava (Child-Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminta, osoitti, että IDegin pitoisuus-aikakäyrän AUC120-h:ssa, Cmax:ssä ja näennäisessä puhdistumasssa (CL/F) ei ollut mitään eroja henkilöillä, joilla oli heikentynyt ja joilla oli normaali maksafunktio. Erot seerumin albumiinipitoisuuksissa eivät vaikuttaneet AUC 120-h:n arvoon .

IDegin kerta-annoksen PK arvioitiin myös henkilöillä, joilla oli munuaisten vajaatoiminta, johon liittyi tai ei liittynyt DM (kreatiniinipuhdistuma arvioituna Cockcroftin ja Gaultin kaavalla: CLCR 50-80 ml/min , CLCR 30-49 ml/min , CLCR <30 ml/min tai hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaistauti) verrattuna koehenkilöihin, joilla oli normaali munuaistoiminta (CLCR >80 ml/min). Myöskään AUC120-h:ssa, Cmax:ssa ja CL/F:ssä ei havaittu eroja henkilöillä, joiden munuaisten toiminta oli heikentynyt verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan . Yksi mahdollinen selitys näille havainnoille on se, että vaikka maksa ja munuaiset osallistuvat insuliinin puhdistumiseen, se edellyttää myös insuliinireseptorin sisäistämistä kohdesoluissa, prosessi, joka saattaa olla vallitsevampi albumiiniin sitoutuneissa insuliineissa, joita munuaiset eivät suodata yhtä helposti kuin sitoutumattomia insuliineja. Maksan ja munuaisten vajaatoiminta ei siis vaikuta merkittävästi näiden insuliinianalogien PK-ominaisuuksiin .

Iäkkäiden henkilöiden osalta IDegin PK-ominaisuuksissa oli vain vähäisiä eroja nuorten ja iäkkäiden henkilöiden välillä . Tuoreessa meta-analyysissä arvioitiin hypoglykemian esiintymistiheyttä 917:llä ≥ 65-vuotiaalla T1D- ja T2D-potilaalla, jotka osallistuivat seitsemään IDegiä ja IGlaria vertailevaan varmistustutkimukseen (3582, 3579, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). T1D + T2D-potilaiden yhdistetyssä populaatiossa vahvistettujen yöllisten hypoglykemioiden määrä oli 35 % pienempi IDeg-valmisteella kuin IGlarilla koko hoitojakson aikana (OR 0,65, CI 95 % 0,46-0,93, P < .05) .

Kliinisten tutkimusten tulosten perusteella iäkkäillä potilailla ja potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, havaittujen epätoivottujen reaktioiden tyyppi, esiintymistiheys ja vaikeusaste eivät eroa yleisestä populaatiosta .