Deferoksamiini

Antidootti

Deferoksamiini on Streptomyces pilosus -organismin tuottama suhteellisen selektiivinen raudan kelaattori, ja se on ensisijainen vastalääke vakavissa rautamyrkytyksissä. DFO:n käyttöä, antoreittiä, hoidon kestoa ja annostelua koskevat ohjeet eivät ole yksiselitteisiä, vaikka kliinisen kokemuksen ja useiden tutkimusten30,31,36 perusteella voidaankin antaa yleisiä suosituksia (laatikko 72-1).

DFO yhdistyy raudan kanssa muodostaen ferrioksamiinina tunnetun rauta-DFO-kompleksin, joka sitten erittyy munuaisten kautta. Ferrioksamiini antaa virtsalle klassisesti kuvatun ”vin rose” -värin, joka todellisuudessa on oranssista punaruskeaan. DFO:n jakautumistilavuus on 0,6 l/kg ja puoliintumisaika 10-30 minuuttia, ja se metaboloituu maksassa nopeasti inaktiivisiksi tuotteiksi. Se sitoo rautaa moolisuhteessa 1:1. 100 mg DFO:ta sitoo 9 mg rautaa. Ferrioksamiinin jakautumistilavuus on 0,2 l/kg. DFO sitoo kiertävää vapaata rautaa ferrirautatilassa. DFO myös kelatoi ferrirautaa ferritiinistä ja hemosideriinistä. DFO ei sido hemoglobiinissa, myoglobiinissa, transferriinissä tai sytokromeissa olevaa rautaa. On kuitenkin olemassa muita mekanismeja, jotka todennäköisesti ovat vastuussa DFO:n suojaavasta vaikutuksesta; koska sen jakautumistilavuus on 0,6 L/kg (mikä viittaa solunsisäiseen diffuusioon), se todennäköisesti sitoo sekä sytosolista että intramitokondriaalista rautaa estäen mitokondriovaurion.

DFO-kelaatiohoidon käyttöaiheet ovat: (1) seerumin rautapitoisuuden huippupitoisuus on suurempi tai yhtä suuri kuin 500 μg/ dl; (2) merkittävää kliinistä myrkyllisyyttä (esim, vakavat GI-oireet, muuttunut psyykkinen tila, metabolinen asidoosi, hypoperfuusio, kardiovaskulaarinen epävakaus); ja (3) anamneesi merkittävästä nielemisestä ja vatsan röntgenkuva, joka osoittaa merkittävän määrän pillereitä huolimatta yrityksistä GI:n puhdistamiseksi. Potilaat, joiden huippuraudan pitoisuudet ovat 350-500 μg/dl, on arvioitava kelaatiohoitoa varten yksilöllisesti; merkittävien kliinisten oireiden esiintyminen edellyttää hoitoa.

Viime aikoina positiivista DFO-haastekokeen tulosta ehdotettiin kelaatiohoidon indikaatioksi erityisesti tilanteissa, joissa rautapitoisuustasoja ei ole helposti saatavissa. Tämä testi suoritettiin antamalla lihaksensisäinen annos DFO:ta ja tarkkailemalla sitten virtsan vinoruusun väriä. Kyky havaita tämä virtsan värimuutos on subjektiivinen, kvalitatiivinen ja edellyttää vertailua varten esikelaatiota edeltäviä virtsanäytteitä. Useissa tutkimuksissa oli todettu, että tämä virtsan värimuutos on epäherkkä merkki merkittävästi kohonneista seerumin rautapitoisuuksista tai vakavasta rautamyrkytyksestä.18,37 Näin ollen vin rose -virtsan puuttuminen ei sulje pois vakavaa rautamyrkytystä. DFO-haastetestiä ei sen vuoksi enää suositella ohjeeksi lisäkelaatiohoidon tarpeen määrittämiseksi.

Vaikka DFO:ta voidaan antaa suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihon alle, akuutin rautamyrkytyksen hoidossa suositeltavin hoitomenetelmä on jatkuva suonensisäinen infuusio. DFO:n lyhyen puoliintumisajan ja jatkuvan altistumisen sekä vapaalle kiertävälle raudalle että labiilille rautavarastolle tuomien etujen vuoksi tämä reitti on edullisempi. DFO:n laskimonsisäisen annostelun on myös osoitettu poistavan rautaa tehokkaammin kuin lihaksensisäisen annostelun.

DFO:ta tulisi antaa lähtötasolla 15 mg/kg/h. DFO:n suurimmasta annettavasta annoksesta on käyty paljon keskustelua. Tämä johtuu huolista DFO:n aiheuttamasta hypotensiosta ja sen mahdollisesta yhteydestä aikuisten hengitysvaikeusoireyhtymän kehittymiseen.38 Vaikka pakkausselosteessa sanotaan, että enimmäisannoksen tulisi olla 6 g/vrk, on ollut lukuisia tapauksia, joissa vakavasti sairaille potilaille on annettu jopa 35-45 mg/kg/h tai 16-20 g/vrk annoksia ilman komplikaatioita.39 DFO:n käyttöä rajoittava tekijä on hypotension kehittyminen; annostusta on titrattava potilaan vasteen ja haittavaikutusten kehittymisen mukaan. Vaikean myrkytyksen yhteydessä verenpaineen tukeminen nesteellä ja vasopressoreilla voi olla tarpeen suurten DFO-annosten antamiseksi. DFO:n annostelu perustuu ”vapaan raudan” määrään; teoriassa suurempia annoksia olisi siis annettava ensimmäisten 24 tunnin aikana. Jotkut tutkijat ovat suositelleet DFO:n antamista jaksoittaisina bolusannoksina tai aluksi ”latausannoksena”, jonka jälkeen infuusionopeutta vähennetään.40 Riittävä nesteytys ennen DFO-hoitoa ja sen aikana on välttämätöntä, koska DFO:n akuutti anto voi alentaa glomerulussuodatusnopeutta.41

DFO-hoidon kesto vaihtelee, ja julkaistut ohjeet DFO-hoidon lopettamisesta ovat epämääräisiä, joskus harhaanjohtavia tai tieteellisellä aineistolla ei ole näyttöä. Rationaalisia kriteerejä DFO-hoidon lopettamiselle ovat (1) systeemisen rautamyrkytyksen kliinisten merkkien ja oireiden, erityisesti anionivälin asidoosin ja sokin, häviäminen; (2) säteilyn läpäisemättömien rautapillereiden häviäminen uusintaröntgenkuvista vatsan alueelta; ja (3) virtsan normaalin värin palautuminen, jos alun perin esiintyi vinoruusua virtsassa. Jotkut tutkijat olivat kannattaneet virtsan rauta-kreatiniinisuhteen käyttöä kelaation päätepisteen määrittämiseksi; tämä mittaus vaatii kuitenkin kliinistä validointia, eikä sitä ole saatavilla useimmissa kliinisissä tilanteissa.42

DFO:n antamisen mahdollisia haittavaikutuksia akuutissa rautamyrkytyksessä ovat hypotensio, ihottuma ja Yersinia enterocolitica -sepsis. Vaikka hypotension mekanismia ei tunneta, se saattaa johtua histamiinin vapautumisesta ja liittyä DFO-infuusionopeuteen. Enimmäisannostusnopeuden ennen hypotension kehittymistä on raportoitu olevan 45 mg/kg/h; ihmisillä tehdyissä raporteissa infuusionopeus on ollut jopa 35 mg/kg/h ilman hypotensiota.43 DFO-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu Yersinia enterocolitica -sepsistä.44,45 DFO toimii siderofoorina, joka syöttää rautaa bakteereille ja lisää siten niiden virulenssia. Kaikilla potilailla, joilla esiintyy kuumetta, pahoinvointia, ripulia tai keuhko-oireita DFO-hoidon aikana tai sen jälkeen, on arvioitava infektio, mukaan lukien veri- ja ulosteviljelyt tämän taudinaiheuttajan varalta.

Jatkuvan, yli 24 tuntia kestäneen DFO-infuusioinfuusion on todettu liittyvän aikuisten hengitysvaikeusoireyhtymän kehittymiseen.38 Tämän yhteyden paikkansapitävyys pysyy kuitenkin edelleen kiistanalaisena, koska rautamyrkytyksen itsessäänkin on raportoitu aiheuttavan samankaltaisia keuhkojatkumoita. Tämän haittavaikutuksen vaikutusmekanismina pidetään vapaiden radikaalien muodostumista keuhkoissa pitkäaikaisen DFO-altistuksen jälkeen. Rauta voi kuitenkin tuottaa myös vapaita radikaaleja, jotka voivat aiheuttaa alveolivaurioita. Mahdollisuus aiheuttaa aikuisten hengitysvaikeusoireyhtymä potilaalle, jolla on vakava rautamyrkytys, ei saisi rajoittaa DFO:n käyttöä. Aggressiivisen tukihoidon, huolellisen seurannan ja DFO-hoidon asianmukaisen lopettamisen pitäisi estää tämä komplikaatio. Eräs kirjoittaja on ehdottanut, että aluksi annetaan 24 tuntia jatkuvaa deferoksamiini-infuusiota ja sen jälkeen vuorotellen 12 tunnin DFO-infuusiota 12 tunnin tauon jälkeen, jotta ferrioksamiini voi erittyä.

Samoja DFO:n antoa koskevia ohjeita olisi sovellettava raskaana olevaan potilaaseen ilman huolta DFO:n haitallisista vaikutuksista sikiöön. Eläin- ja ihmistutkimukset ovat osoittaneet, että toksiset määrät rautaa tai DFO:ta eivät läpäise istukkaa.46,47 Sikiökuolema johtuu äidin kuolemasta, ei raudan tai DFO:n vaikutuksista sikiöön.

Uutta suun kautta otettavaa raudan kelaattoria, 1,2-dimetyyli-3-hydroksipyridi-4-onia (L1, deferiproni), tutkitaan kroonisesti raudan kanssa ylikuormittuneille potilailta käytettäväksi hoitoon.48 Suun kautta otettavan deferipronin osoitettiin äskettäin vähentävän tehokkaasti kuolleisuutta jyrsijöiden akuutin rautamyrkytyksen mallissa.49 Sen turvallisuutta ja tehoa ihmisen raudan yliannostuksessa ei ole tutkittu.