Clinical Usefulness of Very High and Very Low Levels of C-Reactive Protein Across the Full Range of Framingham Risk Scores

Korkea herkkyys C-reaktiivinen proteiini (hsCRP) on noussut vahvaksi tulevien sydän- ja verisuonitautitapahtumien riippumattoman riskitekijän tekijäksi, joka lisää ennustetietoa kaikilla LDL-kolesterolin tasoilla, kaikilla Framinghamin riskipisteytyksen (FRS) tasoilla ja kaikilla metabolisen oireyhtymän tasoilla.1 Suurista prospektiivisista kohorteista 2-9 julkaistujen tietojen perusteella CDC/AHA (Centers for Disease Control and Prevention) ja American Heart Association (CDC/AHA) antoivat tammikuussa 2003 ensimmäiset kliiniset ohjeet hsCRP:n käytöstä osana kokonaisvaltaista riskin ennustamista ja ehdottivat, että hsCRP-tasoja <1, 1 – <3 ja ≥3 mg/l käytettäisiin kuvaamaan pientä, keskisuurta ja suurta verisuoniperäistä riskiä10 . Kun lääkärit ovat kuitenkin alkaneet käyttää hsCRP:tä säännöllisesti, on herännyt kysymyksiä sekä hyvin korkeiden että hyvin matalien hsCRP-tasojen hyödyllisyydestä. Erityisesti jotkut lääkärit ovat ilmaisseet huolensa siitä, että hyvin korkeat hsCRP-arvot (>10 mg/l) saattavat edustaa epäspesifistä tulehdusta ja siksi niillä ei ole positiivista ennustearvoa. Toiset taas ovat ilmaisseet huolensa siitä, että hyvin alhaiset hsCRP-arvot saattavat antaa potilaille vääränlaisen turvallisuudentunteen erityisesti silloin, kun muita perinteisiä riskitekijöitä esiintyy. Käsittelimme näitä kliinisiä kysymyksiä laajamittaisessa Women’s Health Study -tutkimuksessa, jossa mitattiin hsCRP:n ja FRS:n lähtötasot 27 939:stä näennäisesti terveestä naisesta, joita seurattiin yhdeksän vuoden ajan ensimmäisten sydän- ja verisuonitautitapahtumien ilmaantumisen varalta.

Metodit

Women’s Health Study on meneillään oleva tutkimus, jossa tutkitaan aspiriinin ja E-vitamiinin käyttöä primaaripreventiossa ja johon osallistuu amerikkalaisia, ≥45 vuotta täyttäneitä naispuolisia henkilöitä, jotka ovat iältään ≥45-vuotiaita, mutta joilla ei ole ollut aiemmin sydän- ja verisuonitauteja tai syöpää. Osallistujat otettiin mukaan marraskuun 1992 ja heinäkuun 1995 välisenä aikana, jolloin he antoivat yksityiskohtaisia tietoja demografisista, elämäntapaan liittyvistä ja käyttäytymiseen liittyvistä riskitekijöistä. Osallistuneista naisista 28 345 antoi lähtötilanteen verinäytteen, joista 27 939:stä mitattiin onnistuneesti LDL-kolesteroli, HDL-kolesteroli ja hsCRP.9 Kuten muualla on kuvattu, kaikkia naisia on seurattu sydän- ja verisuonitautitapahtumien, kuten ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin, ei-kuolemaan johtaneen iskeemisen aivohalvauksen, sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteiden ja sydän- ja verisuonitautien aiheuttamien kuolemantapausten varalta.9

CDC/AHA:n antamien ohjeiden10 mukaisesti luokittelimme aluksi kaikki tutkimukseen osallistujat kolmeen ryhmään lähtötilanteen hsCRP-tasojen perusteella, jotka olivat <1, 1 – <3 ja ≥3 mg/l. Tämän jälkeen käytettiin Coxin proportional-hazards-malleja laskettaessa suhteellisia riskejä tulevista sydän- ja verisuonitapahtumista näissä kolmessa tutkimusryhmässä. Tämän jälkeen tarkasteltiin, onko hyvin korkeilla tai hyvin matalilla hsCRP-tasoilla kliinistä merkitystä riskin ennustamisessa kahdessa vaiheessa. Välttääksemme tietojen perusteella tehtyjen löydösten mahdollisuuden luokittelimme aluksi kaikki osallistujat uudelleen yhteen kymmenestä ryhmästä hsCRP:n jakauman nousevien desiilien perusteella. Toiseksi, kliinisen hyödyllisyyden lisäämiseksi toistimme nämä analyysit sen jälkeen, kun kaikki osallistujat oli luokiteltu yhteen seuraavista hsCRP:n lähtötason luokista: <0.5, 0,5 – <1,0, 1,0 – <2,0, 2,0 – <3,0, 3,0 – <4,0, 4,0 – <5,0, 5,0 – <10,0, 10,0 – <20,0 ja ≥20,0 mg/l. Kussakin tapauksessa käytettiin Coxin proportional-hazards-malleja suhteellisten riskien laskemiseksi koko hsCRP-tasojen kirjolla. Kaikille malleille laskettiin sekä karkeat suhteelliset riskit että FRS:llä ja lisäksi diabeteksella oikaistut suhteelliset riskit. Koska hormonikorvaushoidon (HRT) tiedetään nostavan hsCRP-tasoja, toistimme kaikki analyysit niiden naisten alaryhmälle, jotka eivät käyttäneet näitä aineita tutkimukseen tullessaan.

Tulokset

Women’s Health Study -tutkimuksen osallistujien riskitekijäprofiili on samankaltainen kuin yleisessä väestössä sekä lipidipitoisuuksien että metabolisen oireyhtymän sairastaneiden osuuden osalta.11 Tässä analyysissä arvioiduista 27 939 naisesta 12 % tupakoi tutkimukseen tullessaan, 2,5 %:lla oli diabetes ja 25 %:lla oli ollut verenpainetauti. Keskimääräinen painoindeksi oli 25,9 kg/m2 . Tutkimuksen aloittamisen ja tämän analyysin ajankohdan välisenä aikana raportoitiin 698 ensimmäistä sydän- ja verisuonitapahtumaa, jotka päätetapahtumakomitea vahvisti.

Taulukossa 1 esitetään tulevien sydän- ja verisuonitapahtumien karkeat ja FRS-korjatut suhteelliset riskit CDC:n ja AHA:n ohjeiden asettamien kliinisten raja-arvojen mukaisesti. Verrattuna naisiin, joiden hsCRP-arvot olivat lähtötilanteessa <1 mg/l, karkea suhteellinen riski naisilla, joiden hsCRP-arvot olivat lähtötilanteessa 1 ja <3 mg/l välillä, oli 1,7 (95 %:n CI, 1,4-2,2), kun taas suhteellinen riski naisilla, joiden hsCRP-arvot olivat lähtötilanteessa ≥3 mg/l, oli 3,0 (95 %:n CI, 2,4-3,7) (P trendi ryhmien välillä <0,001). Odotetusti nämä riskit pienenivät, mutta pysyivät tilastollisesti merkitsevinä FRS:n ja lisäksi diabeteksen suhteen mukautetuissa malleissa. Kuten taulukosta 1 käy ilmi, nämä vaikutukset pysyivät tilastollisesti merkitsevinä niiden 15 745 naisen alaryhmäanalyysissä, jotka eivät käyttäneet HRT:tä tutkimukseen tullessaan (P for trend eri ryhmissä <0,001).

Taulukossa 2 on esitetty tulevien sydän- ja verisuonitautitapahtumien raakakertoimen ja FRS-korjattujen suhteellisten riskien kuvaukset analyyseissä, joissa hsCRP-pitoisuudet luokiteltiin kymmeneen ryhmään täsmällisten desiilien raja-arvopisteiden perusteella. Kuten nähdään, lähtötason hsCRP:n ja tulevan sydän- ja verisuonitautiriskin välillä on vahva ja erittäin merkitsevä lineaarinen yhteys koko hsCRP-tasojen kirjolla. Karkeat suhteelliset riskit lähtötason hsCRP:n alimmasta (viitearvo) korkeimpaan desiiliin olivat 1,0, 1,3, 2,6, 2,2, 3,0, 3,4, 3,6, 4,2, 5,1 ja 6,3 (P trendi ryhmien välillä <0,001). FRS-korjauksen jälkeen nämä riskiarviot olivat 1,0, 0,9, 1,7, 1,3, 1,7, 1,6, 1,7, 1,9, 2,1 ja 2,4 (P for trend eri ryhmissä <0,001). Lähes identtiset havainnot havaittiin alaryhmässä, joka ei käyttänyt HRT:tä tutkimuksen alkaessa (P for trend <0,001).

Taulukossa 3 esitetään tulevien sydän- ja verisuonitapahtumien karkeat ja oikaistut suhteelliset riskit analyyseissä, joissa hsCRP:n lähtötasoarvot määriteltiin kliinisesti käyttökelpoisten hsCRP:n raja-arvojen eikä tiukkojen desiilien mukaan. Sekä koko kohorttia että HRT:tä käyttämättömiä henkilöitä koskevissa analyyseissä havaittiin jälleen erittäin merkitsevä yhteys hsCRP:n ja riskin välillä koko hsCRP-arvojen kirjolla. Alhaisin riski oli niillä viiteryhmään kuuluvilla, joiden hsCRP-taso oli <0,5 mg/l, kun taas riski oli lähes kahdeksankertainen niillä, joiden hsCRP-taso oli yli 20 mg/l (karkea suhteellinen riski 7,6; 95 % CI 4,7-12,1). Nämä vaikutukset olivat vieläkin voimakkaampia siinä alaryhmässä, joka ei käyttänyt hsCRP:tä, jossa hsCRP-tasot ≥ 20 mg/l olivat lähes 10-kertaiset. Kaikki havainnot pysyivät tilastollisesti merkitsevinä FRS:n ja lisäksi diabeteksen huomioon ottamisen jälkeen (P for trend eri ryhmissä <0,001 sekä koko kohortin että muiden kuin HCRT:n käyttäjien osalta).

Kuvassa 1 on esitetty sekä hyvin korkeiden että hyvin matalien hsCRP-pitoisuuksien suhteellinen vaikutus tulevaan verisuonitautien riskiin käyttäen kliinisesti merkityksellisiä hsCRP:n raja-arvoja. Vertailun vuoksi esitetään myös CDC/AHA:n raja-arvot <1, 1 – <3 ja ≥3 mg/l, joita käytetään alhaisen, kohtalaisen ja korkean riskin määrittämiseen. Kuvassa 2 esitetään hsCRP-tasojen ennustearvo niiden keskuudessa, joiden laskettu 10 vuoden Framingham-riski on yli ja alle 10 %.

Viimeiseksi, koska diabetesta pidetään usein sepelvaltimotautiriskiä vastaavana tekijänä, toistimme analyysimme niille naisille, joilla ei ollut diabetesta tutkimukseen tullessa. Näistä naisista suhteelliset riskit niille, joiden hsCRP-taso oli lähtötilanteessa <0,5, 0,5 – <1,0, 1,0 – <2,0, 2,0 – <3,0, 3,0 – <4,0, 4.0 – <5,0, 5,0 – <10,0, 10,0 – <20,0 ja ≥20,0 mg/l olivat vastaavasti 1,0, 2,1, 2,6, 3,0, 3,6, 4,0, 4,6, 5,0 ja 7,4 milligrammaa/litra (P trendi <0.001).

Kaikissa analyyseissä saatiin käytännöllisesti katsoen identtiset tulokset, kun käytettiin FRS:n yksittäisiä komponentteja.

Keskustelu

Nämä prospektiiviset tiedot osoittavat, että hsCRP:n ennustearvo tulevien sydän- ja verisuonitapahtumien varalta on lineaarinen koko arvoalueella. Mikä tärkeintä, nämä tiedot osoittavat, että sekä hyvin korkeat (>10 mg/L) että hyvin matalat (<0,5 mg/L) hsCRP-pitoisuudet antavat tärkeää ennustetietoa verisuoniriskistä koko FRS:n alueella. Nämä havainnot olivat johdonmukaisia analyyseissä, joissa käytettiin hsCRP:n desiilipisteitä sekä kliinisesti merkityksellisiä raja-arvoja, ja ne esiintyivät sekä koko kohortissa että niiden alaryhmissä, jotka eivät käyttäneet HRT:tä, ja niiden alaryhmissä, joilla ei ollut diabetesta.

Tässä esitetyillä tiedoilla on sekä kliinistä että patofysiologista merkitystä. Kliinisestä näkökulmasta nämä tiedot osoittavat, että hsCRP:n ennustearvo on vahvasti lineaarinen koko arvoalueella. Näin ollen näissä tiedoissa ei ole näyttöä mistään kynnysarvovaikutuksesta eikä myöskään siitä, että epätavallisen matalat tai epätavallisen korkeat arvot olisivat vääriä positiivisia löydöksiä. Päinvastoin, nämä tiedot osoittavat, että hsCRP-tasoilla on huomattavaa ennustearvoa hsCRP:n käyttöä koskevissa CDC:n/AHA:n hiljattain antamissa ohjeissa ehdotettujen vaihteluvälien ulkopuolella.10 Näin ollen CDC:n/AHA:n määrittelemän ”suuren riskin” ryhmän, jonka hsCRP-tasot ovat välillä 3-10 mg/l, lisäksi on olemassa ”erittäin suuren riskin” ryhmä, jonka hsCRP-tasot ovat yli 10 mg/l (tutkimuksessamme tämä ryhmä edusti 5,5:tä %:aa koko väestöstä). Vaikka hsCRP-arvot ≥20 mg/l olivat harvinaisia (2,2 % koko väestöstä), näillä henkilöillä havaittiin olevan erittäin suuri riski tuleviin verisuonitapahtumiin. Sitä vastoin riski näytti olevan hyvin pieni spektrin toisessa päässä olevilla henkilöillä, joiden hsCRP-taso oli <0,5 mg/l (15,1 % tutkimusväestöstä). Tämän ryhmän riski näytti olevan hyvin pieni jopa verrattuna niihin, joiden hsCRP-tasot olivat välillä 0,5-1,0 mg/l. Kuten monimuuttuja-analyysimme osoittivat, tämä päti myös silloin, kun muita riskitekijöitä esiintyi, ja sen jälkeen, kun FRS ja lisäksi diabetes oli korjattu.

Patofysiologisesta näkökulmasta nämä analyysit herättävät myös useita kiehtovia kysymyksiä. Ensinnäkin havainto siitä, että henkilöillä, joilla on poikkeuksellisen alhaiset hsCRP-pitoisuudet, on hyvin pieni riski sairastua tuleviin sydän- ja verisuonitapahtumiin, antaa kliinistä tukea käsitykselle, jonka mukaan CRP:llä itsellään voi olla suora rooli aterotromboosissa, ja herättää ajatuksen siitä, että CRP:n lähes täydellinen puuttuminen voi itse asiassa suojata. Esimerkiksi ihmisen CRP:tä siirtogeeniset hiiret alkavat ensimmäistä kertaa ilmentää kohonneita CRP-tasoja, mutta myös valtimotromboosin esiintyvyys on lisääntynyt ainakin verrattuna villityyppisiin hiiriin, jotka ilmentävät CRP:tä minimaalisesti12 . Viimeaikaiset työt osoittavat lisäksi, että CRP:tä voidaan tuottaa sairaiden sepelvaltimoiden sileässä lihaksessa13,14 ja että tämä tuotanto voi johtaa suoraan useiden aterotromboottisen prosessin välittäjäaineiden ilmentymiseen, mukaan lukien adheesiomolekyylien induktio, vähentynyt NO:n tuotanto ja muuttunut fibrinolyyttinen toiminta.15 Siten yksilöt, joilla ei ole ilmentyneitä CRP-pitoisuuksia, voivat olla suurelta osin vapaita näistä proaterogeenisistä reaktioista. Sitä vastoin havaintomme siitä, että henkilöillä, joilla on hyvin korkeat hsCRP-pitoisuudet, on hyvin suuri verisuoniriski, on yhdenmukainen sen hypoteesin kanssa, että CRP:llä voi olla suoria valtimovaikutuksia tai se voi olla näiden vaikutusten korvike. Tältä osin nykyiset kliiniset tiedot eivät viittaa siihen, että selvästi kohonneet hsCRP-pitoisuudet edustaisivat väärää positiivista vastetta, vaan pikemminkin siihen, että useista eri syistä johtuva krooninen tulehdus voi hyvinkin lisätä verisuoniriskiä. Sinänsä nämä tiedot ovat johdonmukaisia niiden raporttien kanssa, joiden mukaan useat krooniset tilat, kuten niveltulehdus, parodontiitti ja krooninen matala-asteinen infektio, voivat kaikki altistaa aterotromboottisille tapahtumille.16

Tietomme vahvistavat myös tarvetta käyttää CRP:n arvioinnissa korkean herkkyyden määrityksiä. Vaikka vanhemmilla CRP-määrityksillä voidaan ehkä havaita luotettavasti yli 10 mg/l:n pitoisuudet (erittäin suuren riskin ryhmä), vasta hsCRP-määrityksiä käyttämällä voidaan arvioida kliinistä havaitsemista koko alueella. Kuten näissä tiedoissa osoitetaan, tähän alueeseen on sisällytettävä suuren riskin ryhmään kuuluvat (hsCRP välillä 3-10 mg/l) sekä erittäin pienen riskin ryhmään kuuluvat (<0,5 mg/l) ja keskisuuren riskin ryhmään kuuluvat (hsCRP välillä 1,0-3,0 mg/l), joiden kaikkien tasoja ei voida havaita ilman korkean herkkyyden määrityksiä.

Tutkimuksemme tärkeä rajoitus on se, että arvioimme hsCRP-tasot vain kerran lähtötilanteessa, emmekä näin ollen voi sulkea pois sitä mahdollisuutta, että osa havaituista huomattavista nousuista saattaa hyvinkin heijastaa kliinisesti piilevää akuutin vaiheen vastetta. Tämä mahdollinen luokitteluvirhe niiden keskuudessa, joilla on korkeat hsCRP-pitoisuudet, voi kuitenkin johtaa vain todellisten vaikutusten aliarviointiin, ei virheellisesti korkeaan riskiarvioon. Näin ollen tässä hsCRP:n osalta havaitut ennustearvot ovat todennäköisesti todellisten vaikutusten aliarviointeja. Lääkärit voivat suurelta osin välttää tämän ongelman yksinkertaisesti mittaamalla hsCRP:n kahdesti aina, kun pitoisuudet ovat yli 10 mg/l. Tämä käytäntö on johdonmukainen CDC/AHA:n hiljattain antamien ohjeiden kanssa, ja kuten useissa raporteissa on todettu, se vähentää huomattavasti tasojen jäännösvaihtelua, jota voidaan havaita kliinisessä avohoitokäytössä.17,18 Lopuksi todettakoon, että absoluuttiset tapahtumamäärät Women’s Health Study -tutkimuksessa ovat alhaisia verrattuna yleiseen väestöön, mikä johtuu ”terveen kohortin vaikutuksesta” ja siitä, että osallistujamme ovat terveydenhuollon tarjoajia. Se, että hsCRP:n on kuitenkin osoitettu ennustavan verisuonitautiriskiä samansuuruisena useissa muissa miehiä ja naisia koskevissa tutkimuksissa, viittaa siihen, että tässä kuvatut suhteelliset riskit ovat yleistettävissä.

Footnotes

.