Buprenorfiini

Buprenorfiini

Buprenorfiini on mu-opioidien osittaisagonisti, jonka Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt opioidien käyttöhäiriön ja kivun hoitoon. Buprenorfiinia on saatavana buprenorfiini/naloksonin sublingvaali- ja buccal-formulaatioina ja äskettäin hyväksyttyinä pitkävaikutteisina buprenorfiinidepot-formulaatioina opioidien käyttöhäiriöön sekä kivun hoitoon hyväksyttyinä transdermaalisina, buccal- ja suonensisäisinä buprenorfiini-formulaatioina. Naloksonin lisääminen buprenorfiiniin estää suonensisäisen buprenorfiinin käytön, sillä naloksoni imeytyy huonosti sublinguaalisesti annosteltuna, mutta aiheuttaa opioidivieroitusoireita, jos buprenorfiini/naloksoni pistetään. Osittaisena opioidiagonistina buprenorfiinilla on hengityslaman kattovaikutus, mikä tekee siitä metadonia turvallisemman, vaikka yliannostuksen riski on edelleen olemassa, kun buprenorfiini yhdistetään rauhoittaviin aineisiin, kuten bentsodiatsepiineihin tai alkoholiin. Sydämen rytmihäiriöiden ja QT-ajan pidentymisen riski on buprenorfiinilla paljon pienempi kuin metadonilla.43,78,79 Buprenorfiinin parempi turvallisuusprofiili ja pienempi väärinkäytön ja yliannostuksen riski metadoniin verrattuna johtivat siihen, että Yhdysvalloissa buprenorfiini hyväksyttiin opioidien käyttöhäiriön hoitoon toimipisteissä, joita sertifioidut lääkärit hoitavat, toisin kuin tiukasti säänneltyjä ja valvottuja metadoniklinikoita. Buprenorfiini vähentää heroiinin käyttöä lumelääkkeeseen verrattuna, mutta saattaa olla tehottomampi kuin suuriannoksinen metadoni vaikeassa opioidien käyttöhäiriössä.40

Buprenorfiini on lumelääkettä tehokkaampi kroonisen kivun hoidossa, ja se on analgeettiselta vaikutukseltaan samankaltainen kuin täydet opioidiagonistit useissa kliinisissä tutkimuksissa, jotka koskivat syöpäkipua ja muuta kipua kuin syöpäkipua, mukaan luettuna matala selkäkipu, nivelkipu ja neuropaattinen kipu.80 Suurimmassa osassa näistä tutkimuksista arvioitiin transdermaalisia ja bukkaalisia buprenorfiinivalmisteita, jotka on hyväksytty kivun hoitoon, toisin kuin opioidien käyttöhäiriön hoitoon hyväksyttyä sublingvaalista buprenorfiini/naloksonivalmistetta, ja vain harvoissa tutkimuksissa oli mukana potilaita, joilla oli opioidiriippuvuus. Suuressa, monipaikkaisessa kliinisessä tutkimuksessa (N = 653), joka koski reseptillä myytävien opioidien käyttöhäiriön hoitoon tarkoitettua buprenorfiini/naloksonihoitoa ja jossa 42 prosenttia osallistujista ilmoitti lähtötilanteessa kroonisesta kivusta, kroonisen kivun esiintyvyys sekä kivun voimakkuutta ja häiritsevyyttä kuvaavat pistemäärät vähenivät merkittävästi buprenorfiinin/naloksonin käytön myötä.81,82 Aikaisempi heroiinin käyttöhistoria, mutta ei lähtötilanteen krooninen kipu, oli reseptilääkkeiden käyttöhäiriötä sairastavien osallistujien keskuudessa yhteydessä lisääntyneeseen opioidien käyttöön buprenorfiini-/naloksonihoidon aikana,82 vaikka suurempi kivun vaikeusaste lähtötilanteessa ennusti suurempaa buprenorfiini-/naloksoniannosta alkuvaiheen vakauttamisen aikana.83 Valtaosa osallistujista, joilla oli reseptilääkkeitä sisältävä opioidien käyttöhäiriö ja jotka saivat kroonista kipua tutkimuksen lähtötilanteessa, kertoi, että ensimmäinen reseptillä myytävien opioidien hankkimisen lähteenä oli laillinen fyysiseen kipuihin tarkoitettu resepti.84 Korkeammat kivun vaikeusasteen pisteet tietyllä viikolla buprenorfiini-/naloksonihoidon aikana olivat merkittävästi yhteydessä opioidien käyttöön seuraavalla viikolla, ja nousu yhdestä kivun vaikeusasteen luokasta seuraavaan (esim. lievästä keskivaikeaan kipuun) oli yhteydessä 32-52 prosentin lisäykseen opioidien käytön todennäköisyydessä seuraavalla viikolla.84 Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että buprenorfiini on tehokas analgeetti, jolla on parempi turvallisuusprofiili kuin täysopioidiagonisteilla potilailla, joilla on ja joilla ei ole opioidien käyttöhäiriötä, ja että kivun paheneminen opioidien käyttöhäiriön buprenorfiini-/naloksonihoidon aikana on riskitekijä opioidien käytön uusiutumiselle.

Metadonin tapaan potilaat, joilla on opioidien käyttöhäiriö ja jotka kärsivät kivusta, saattavat tarvita erilaista annostelua, jotta he saisivat kipua ja jotta heillä olisi erilainen annostelu kuin jos heillä olisi opioidien käyttöhäiriö. Vaikka opioidien käyttöhäiriön hoidossa suositellaan buprenorfiinin annostelua kerran päivässä, parempaa analgesiaa voi saada aikaan jakamalla vuorokausiannos kolmeen tai neljään kertaan päivässä.85 On ollut kiistaa siitä, voiko buprenorfiinin osittaisagonistinen ”kattovaikutus” rajoittaa buprenorfiinista saatavaa analgesiaa. Varhaiset jyrsijöillä tehdyt tutkimukset viittasivat analgesian kattovaikutukseen, jonka oletetaan johtuvan buprenorfiinin vaikutuksista antinociceptiiviseen ORL1-reseptoriin, mutta kliinisissä tutkimuksissa ei ole pystytty osoittamaan buprenorfiinin analgeettista kattovaikutusta ihmisillä86. Buprenorfiinilla on erittäin suuri affiniteetti mu-opioidireseptoriin ja pitkä puoliintumisaika, minkä vuoksi annokset, jotka riittävät kyllästämään käytettävissä olevat mu-reseptorit (>16 mg sublinguaalista buprenorfiinia), estävät muiden opioidien euforiset ja analgeettiset vaikutukset.87 Huomattakoon, että potilaat luulevat joskus virheellisesti tämän buprenorfiinin opioidiantagonistisen vaikutuksen johtuvan buprenorfiini/naloksoni-valmisteen sisältämästä naloksonista, mutta sublinguaalisesti otettuna naloksoni imeytyy huonosti. Vaikka opioidiagonistivaikutusten estäminen on buprenorfiinin etu opioidien käyttöhäiriön hoidossa, suuret buprenorfiiniannokset voivat myös antagonisoida muiden opioidien analgeettisia vaikutuksia, mikä vaikeuttaa kivunhoitoa potilailla, jotka saavat suuria annoksia buprenorfiinia. Kivun hoitoon hyväksyttyjä transdermaalisia ja bukkaalisia buprenorfiinivalmisteita voidaan käyttää lyhytvaikutteisten opioidien täysiagonistien kanssa ”läpimurtokivun” hoidossa, vaikka näiden valmisteiden käytössä opioidien käyttöhäiriötä sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta, sillä buprenorfiinin analgeettiset annokset eivät välttämättä ole euforisoivien opioidivaikutusten vastapainona tai estä opioidien, myös heroiinin, samanaikaista käyttöä.88

Kirurgisen tai toimenpidekohtaisen analgesian hoito potilailla, joita pidetään opioideja estävillä buprenorfiiniannoksilla, on monimutkaista. Satunnaistettuja tutkimuksia optimaalisen hoitostrategian määrittämiseksi ei ole, mutta nykyisin vallitsee yksimielisyys siitä, että pienissä kirurgisissa tai diagnostisissa toimenpiteissä buprenorfiinia voidaan jatkaa ja lisätä ei-opioidisia analgeetteja, mutta parhaasta suunnitelmasta suurissa leikkauksissa tai toimenpiteissä, joiden odotetaan aiheuttavan merkittävää kipua, vallitsee kiistaa. Jotkut asiantuntijat suosittelevat, että buprenorfiinin käyttö lopetetaan vähintään 72 tuntia ennen suurta leikkausta tai toimenpidettä, jotta buprenorfiini ei aiheuttaisi antagonismia muiden opioidianalgeettien kanssa, minkä jälkeen buprenorfiinia seurataan tarkoin mahdollisen opioidirelapseerauksen varalta, ja kivunhoito aloitetaan korkea-affiniteettisilla täydellisillä opioidiagonisteilla (esim, fentanyyli) ja muiden kuin opioidien avulla.89 Toiset suosittelevat buprenorfiinin käytön jatkamista ja täydentämistä korkea-affiniteettisilla täydellisillä opioidiagonisteilla, jotka pystyvät kilpailemaan buprenorfiinin kanssa, jolloin saadaan lisäanalgesiaa ja vähennetään samalla opioidivieroitusoireita ja uusiutumisriskiä, jotka liittyvät buprenorfiinin lopettamiseen.90,91,91. Vaikka opioidien analgeettisten vaikutusten mahdollista antagonismia ei tutkittu, muiden opioidiagonistien vaikutusten (subjektiiviset, vahvistavat ja fysiologiset vaikutukset) estäminen buprenorfiinilla on annosriippuvaista, ja muiden opioidien merkittävän antagonismin estämiseksi tarvitaan suuria annoksia (>24-32 mg sublinguaalisesti).88. Tarvitaan kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia optimaalisen strategian määrittämiseksi kirurgisen/proseduraalisen kivun hallintaan buprenorfiinia saavilla potilailla, erityisesti kun otetaan huomioon äskettäin hyväksytyt buprenorfiinidepot-valmisteet, jotka tekevät buprenorfiinin lopettamisen ennen leikkausta/proseduraalista toimenpidettä joissakin tapauksissa mahdottomaksi.

Buprenorfiini saattaa aiheuttaa harvemmin opioidien aiheuttamaa hyperalgesiaa kuin täydet opioidiagonistit, mukaan lukien metadoni. Hyperalgesiassa ei ollut eroa buprenorfiinilla hoidettujen (N = 18) ja metadonilla hoidettujen (N = 18) potilaiden välillä, joilla oli opioidien käyttöhäiriö, mutta niiden potilaiden alaryhmässä, jotka olivat pidättäytyneet laittomista opioideista, hyperalgesia oli vähäisempää buprenorfiinihoidon yhteydessä kuin metadonihoidon yhteydessä, mikä viittaa siihen, että laittomien opioidien käyttö on saattanut kumota buprenorfiinilla aikaansaadun antihyperalgeettisen vaikutuksen. ”53. Pienessä tutkimuksessa havaittiin, että yli 100 mg morfiiniekvivalenttia saaneiden kroonisten kipupotilaiden kivun voimakkuus ja häiriöt vähenivät ja mieliala parani, kun he siirtyivät buprenorfiinihoitoon, vaikka kvantitatiivisen sensorisen testauksen avulla arvioitujen kivun sietokyvyn ja kipukynnyksen muutokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä, ja monet kivun ja mielialan paranemisista olivat hävinneet kuuteen kuukauteen mennessä.92 Samankaltaisessa pienessä tutkimuksessa havaittiin, että kroonisten kipupotilaiden, jotka siirrettiin suurten annosten opioidien käytöstä (keskimääräinen vuorokausittainen morfiiniekvivalenttimäärä oli 550 mg) buprenorfiinipohjaiseen käyttöön, kivun voimakkuusasteet vähenivät merkitsevästi, ja he kokivat parannusta myös elämänlaatua mittaavissa mittareissaan.93 Satunnaistetussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa perioperatiivisessa buprenorfiinissa oli vähemmän postoperatiivista hyperalgesiaa kvantitatiivisella sensorisella testauksella mitattuna ja vähemmän postoperatiivisia kipupisteitä verrattuna morfiiniin potilailla, jotka saivat remifentaniili-infuusiota suuren keuhkoleikkauksen yleisanestesian aikana.94 Buprenorfiini on kappa-opioidireseptorin antagonisti, ja se saattaa vähentää hyperalgesiaa salpaamalla spinaalista dynorfiinia, joka on endogeeninen, nociceptivaa kipua aiheuttava, kapta-opioidien agonistina toimiva aineenvaihduntatekijä.95

Kipuun, erityisesti krooniseen kipuoireyhtymään, liittyy vahvoja affektiivisia ja motivaatiokomponentteja, ja kiputiloihin liittyy yleisesti masennusta ja ahdistuneisuushäiriöitä.24 Buprenorfiinilla on masennuslääkkeellisiä vaikutuksia, joiden uskotaan välittyvän kappa-opioidiantagonismin kautta, mikä voi olla hyödyllistä kivun affektiivisten ja motivaatiokomponenttien hoidossa. Pienet buprenorfiiniannokset (0,2-2 mg päivässä sublinguaalisesti) ovat osoittautuneet lupaaviksi mielialan kohentamisessa ja itsetuhoisuuden vähentämisessä opioidinaiiveilla potilailla, joilla on hoitoresistentti masennus, vaikka lisää satunnaistettuja, plasebokontrolloituja tutkimuksia tarvitaan buprenorfiinin tehon määrittämiseksi masennuksen hoidossa.96 Buprenorfiini lisäsi toiminnallisia magneettikuvausreaktioita (MRI), jotka ovat aiheutuneet ärsyttävälle lämpöherkkyydelle limbisissä/mesolimbisissä piireissä, jotka ovat aivojen alueita, jotka liittyvät kivunkäsittelyn afektiiviseen osatekijään. Korkeat negatiivisen affektin tasot ovat yhteydessä vähäisempään analgeettiseen vaikutukseen ja lisääntyneeseen hyperalgesiaan kroonisen alaselkäkivun opioidihoidon aikana.21,22 Sen lisäksi, että buprenorfiini hoitaa opioidien käyttöhäiriötä ja tarjoaa analgesiaa potilaille, joilla on kipua ja opioidien käyttöhäiriö, se voi myös vähentää kivun affektiivisia näkökohtia ja masennusoireita.

Buprenorfiinin indusoiminen suurista reseptillä saatavien opioidien ja/ tai pitkäkestoisten opioidien suurista käyttöannoksista voi olla haasteellista. Osittaisena opioidiagonistina, jolla on suuri affiniteetti mu-opioidireseptoriin, buprenorfiini syrjäyttää muut mu-opioidiagonistit ja nopeuttaa siten opioidivieroitusta. Vieroitusoireiden nopeuttamisen välttämiseksi muiden opioidien käyttö on lopetettava 12-72 tunniksi, ja ennen ensimmäisen buprenorfiiniannoksen antamista on oltava vähintään kohtalaisia fyysisiä opioidivieroitusoireita. Buprenorfiinin induktio voi epäonnistua, kun induktiota aloitetaan suurista opioidiannoksista vakavien opioidivieroitusoireiden vuoksi tai kun induktiota aloitetaan pitkävaikutteisista opioideista, koska ennen buprenorfiinin aloittamista on odotettava 48-72 tuntia tai enemmän, jotta vältettäisiin vieroitusoireiden nopeutuminen. Useat tutkijat ovat osoittaneet, että hyvin pienet annokset sublingvaalista tai transdermaalista buprenorfiinia voidaan aloittaa välittömästi sen jälkeen, kun täysagonistiset opioidit on lopetettu ilman, että vieroitusoireet pahenevat, mikä helpottaa buprenorfiinin induktiota.98,99 Lisätutkimukset, joissa arvioidaan tätä menetelmää sekä muita uusia buprenorfiinin induktiostrategioita, olisivat erittäin hyödyllisiä kliinisesti erityisesti kipupotilaille, joilla on kipu- ja opioidien käyttöhäiriö.