Apomorfiini

Sinisen lootuksen (N. caerulea) luonnossa esiintyvän analogin aporfiinin farmakologiset vaikutukset tunnettiin jo muinaisilla egyptiläisillä ja mayoilla, ja kasvi esiintyi hautafreskoissa ja liittyi entheogeenisiin riitteihin. Sitä on havaittu myös egyptiläisissä eroottisissa pilapiirroksissa, mikä viittaa siihen, että he olivat tietoisia sen erektiogeenisistä ominaisuuksista.

Apomorfiinin nykyaikainen lääketieteellinen historia alkaa siitä, että Arppe syntetisoi sen vuonna 1845 morfiinista ja rikkihaposta, vaikka sitä aluksi kutsuttiinkin sulfomorfidiksi. Matthiesen ja Wright (1869) käyttivät prosessissa rikkihapon sijasta suolahappoa ja nimesivät syntyneen yhdisteen apomorfiiniksi. Aluksi yhdiste kiinnosti lontoolaislääkäri Samuel Gee testasi ja vahvisti sen turvalliseksi emeettisenä lääkkeenä sekä kotieläinten stereotypioiden hoidossa. Keskeistä apomorfiinin käytölle käyttäytymisen muokkaajana oli Erich Harnackin tutkimus, jonka kokeet kaneilla (jotka eivät oksentele) osoittivat, että apomorfiinilla oli voimakkaita vaikutuksia kaneiden aktiivisuuteen aiheuttaen nuolemista, jyrsimistä ja hyvin suurina annoksina kouristuksia ja kuoleman.

Alkoholismin hoito Muokkaa

Apomorfiini oli yksi varhaisimmista käytetyistä lääkehoidoista alkoholismiin. Keeley Cure (1870-luvulta vuoteen 1900) sisälsi apomorfiinia muiden ainesosien ohella, mutta ensimmäiset lääketieteelliset raportit sen käytöstä muuhun kuin pelkkään oksenteluun ovat peräisin James Tompkinsilta ja Charles Douglasilta. Tompkins raportoi 6,5 mg:n (”yhden kymmenesosan jyvän”) injektion jälkeen:

Neljässä minuutissa seurasi vapaata oksentelua, jäykkyys väistyi rentoutumisen tieltä, kiihtymys muuttui uneliaisuudeksi, ja ilman lisälääkitystä potilas, joka aiemmin oli ollut villi ja houraili, vaipui rauhalliseen uneen.

Douglas näki apomorfiinilla olevan kaksi käyttötarkoitusta:

dipsomanian paroksysmi …. pieninä annoksina se on paljon nopeammin tehokas tyrehdyttämään dipsomanian himon kuin strykniini tai atropiini… Neljä tai jopa 3m liuosta hillitsee yleensä muutamaksi tunniksi potilaan lakkaamattomat vaatimukset… herätessään apomorfiini-unesta hän saattaa yhä vaatia alkoholia, vaikkei hän silloin olekaan enää niin sinnikäs kuin aiemmin. Näin ollen voi olla tarpeen toistaa annos ja jopa jatkaa sen antamista kaksi tai kolme kertaa päivässä. Tällaisten toistuvien annosten ei kuitenkaan tarvitse olla niin suuria: 4 tai jopa 3m riittää yleensä.

Tämä pienten, jatkuvien apomorfiiniannosten (1/30 jyvää eli 2,16 mg Douglasin mukaan) käyttö alkoholin himon vähentämiseksi ajoittuu jonkin aikaa ennen Pavlovin ”ehdollistuneen refleksin” idean löytämistä ja julkaisemista vuonna 1903. Menetelmä ei rajoittunut Douglasiin; myös irlantilainen lääkäri Francis Hare, joka työskenteli Lontoossa sijaitsevassa parantolassa vuodesta 1905 lähtien, käytti matala-annoksista apomorfiinia hoitona ja kuvaili sitä ”hyödyllisimmäksi yksittäiseksi lääkkeeksi päihteettömyyden terapiassa”. Hän kirjoitti:

(Sanatoriossa) sitä käytetään kolmessa eri tilanteessa: (1) maanisessa tai hysteerisessä juopumuksessa: (2) dipsomanian paroxysmin aikana, jotta alkoholin himo saataisiin tyrehdytettyä; ja (3) erityyppisessä välttämättömässä unettomuudessa… potilaan psyykkinen tila on täysin muuttunut. Hän voi olla raitis: hän on toistaiseksi vapaa kaikesta alkoholin himosta. Himo voi kuitenkin palata, ja silloin on tarpeen toistaa injektio, se voi olla useita kertoja muutaman tunnin välein. Näiden peräkkäisten injektioiden on oltava melko pieniä, 3-6 minuuttia riittää. Tämän kokoiset annokset ovat harvoin oksentavia. Kasvojen kalpeus on vähäistä, tunne on kuin meripahoinvoinnin alkamisesta, ehkä lievää huonovointisuutta, johon liittyy alkoholin himon äkillinen laantuminen, jota seuraa kevyt ja lyhyt torkahdus.

Hän totesi myös, että apomorfiinin käyttöön näyttää olevan huomattavia ennakkoluuloja, jotka johtuvat sekä apomorfiinin nimeen liittyvistä mielleyhtymistä että siitä, että lääkärit ovat haluttomia antamaan injektionesteisiin pistosruiskuja alkoholisteille. Yhdysvalloissa Harrisonin huumeverolaki (Harrison Narcotics Tax Act) teki työskentelyn minkä tahansa morfiinijohdannaisen kanssa erittäin vaikeaksi, vaikka apomorfiini itsessään ei ole opiaatti.

1950-luvulla Kathleen Montagu löysi aivoista dopamiinin, ja Arvid Carlsson luonnehti sitä vuotta myöhemmin neurotransmitteriksi, mistä hänelle myönnettiin Nobel-palkinto. A. N. Ernst havaitsi sitten vuonna 1965, että apomorfiini oli voimakas dopamiinireseptorien stimulaattori. Tämä ja apomorfiinitablettien käyttö kielensisäisesti johtivat siihen, että kiinnostus apomorfiinin käyttöön alkoholismin hoidossa heräsi uudelleen. Julkaistiin joukko tutkimuksia, joissa apomorfiinia käytettiin alkoholismin hoidossa ilman emeettistä vaikutusta ja joissa saatiin enimmäkseen myönteisiä tuloksia. Kliinisiä seurauksia ei kuitenkaan juurikaan ollut.

Parkinsonin tautiEdit

Apomorfiinin käyttöä ”vapinan” hoidossa ehdotti ensimmäisen kerran Weil Ranskassa vuonna 1884, vaikkei sitä ilmeisesti jatkettu ennen vuotta 1951. Cotzias et al. raportoivat sen kliinisestä käytöstä ensimmäisen kerran vuonna 1970, vaikka sen oksenteluominaisuudet ja lyhyt puoliintumisaika tekivät oraalisen käytön epäkäytännölliseksi. Myöhemmässä tutkimuksessa todettiin, että lääkkeen yhdistäminen antiemeettisen domperidonin kanssa paransi tuloksia merkittävästi. Apomorfiinin kaupallistaminen Parkinsonin taudin hoitoon seurasi sen menestyksekästä käyttöä potilailla, joilla oli refraktorisia motorisia vaihteluita, käyttäen ajoittaisia pelastusinjektioita ja jatkuvia infuusioita.

AversiohoitoMuutos

Aversiohoito alkoholismissa juontaa juurensa Venäjälle 1930-luvun alussa Pavlovin, Galantin ja Sluchevskin sekä Frikenin varhaisten artikkeleiden myötä, ja se pysyisi Neuvostoliiton alkoholismin hoidon kantavana voimavarana pitkälle 1980-luvulle. Yhdysvalloissa erityisen merkittävä kannattaja oli tohtori Voegtlin, joka yritti aversiohoitoa apomorfiinin avulla 1930-luvun puolivälissä ja lopussa. Hänen mukaansa apomorfiini ei kuitenkaan kyennyt yhtä hyvin aiheuttamaan negatiivisia tunteita koehenkilöissään kuin voimakkaampi ja epämiellyttävämpi emetiini.

Yhdistyneessä kuningaskunnassa J Y Dentin (joka myöhemmin jatkoi Burroughsin hoitoa) vuonna 1934 julkaisema artikkeli ”Apomorphine in the treatment of Anxiety States” (Apomorfiini ahdistuneisuustilojen hoidossa) määritteli kuitenkin tärkeimmän menetelmän, jonka avulla apomorfiinia käytettäisiin Isossa-Britanniassa alkoholismin hoidossa. Hänen menetelmäänsä kyseisessä paperissa on selvästi vaikuttanut tuolloin uudenlainen ajatus vastenmielisyydestä:

Henkilölle annetaan hänen lempijuomansa ja hänen lempimerkkinsä tuosta juomasta… Hän ottaa sitä vahvempana kuin hänelle on tavallista… Pieni annos apomorfiinia, yksi kahdeskymmenesosa jyvästä , annetaan nyt ihon alle reiteen, ja hänelle sanotaan, että hän tulee sairaaksi varttitunnin kuluttua. Sängyn viereen jätetään lasi viskiä ja vettä sekä viskipullo. Kuudelta (neljä tuntia myöhemmin) hänet käydään jälleen katsomassa, ja sama hoito annetaan uudelleen…. Sairaanhoitajalle kerrotaan luottamuksellisesti, että jos hän ei juo, neljäkymmenesosa jyvän verran apomorfiinia on pistettävä yön aikana kello yhdeksän, yhden ja viiden aikaan, mutta jos hän juo, pistos on annettava pian juomisen jälkeen ja sitä voidaan lisätä kahden tunnin välein. Aamulla noin kymmeneltä hänelle annetaan taas yksi tai kaksi lasillista viskiä ja vettä… ja taas pistetään yksi kahdeskymmenesosa jyvä apomorfiinia…. Seuraavana päivänä hän saa syödä mitä haluaa, hän saa juoda niin paljon teetä kuin haluaa… Hän on tarpeeksi vahva noustakseen ylös, ja kahden päivän kuluttua hän lähtee kotoa.”

Mutta vielä vuonna 1934 hän suhtautui epäilevästi ajatukseen, että hoito olisi pelkkä ehdollistettu refleksi – ”vaikka oksentelu on yksi niistä tavoista, joilla apomorfiini lievittää potilaan oloa, en usko sen olevan sen pääasiallinen terapeuttinen vaikutus”. – ja vuonna 1948 hän kirjoitti:

On nyt kaksikymmentäviisi vuotta siitä, kun aloin hoitaa ahdistuneisuus- ja alkoholismitapauksia apomorfiinilla, ja luin ensimmäisen esitelmäni tälle seuralle neljätoista vuotta sitten. Siihen asti olin ajatellut, ja valitettavasti sanoin paperissani, että hoidon hyve piilee potilaassa aikaansaadussa ehdollistuneessa vastenmielisyysrefleksissä. Tämä väite ei ole edes puolitotuus… Minut on pakotettu siihen johtopäätökseen, että apomorfiinilla on jokin muukin vaikutus kuin oksennuksen tuottaminen.”

Tämä johti siihen, että hän kehitti pienempiä annoksia ja ei-aversiivisia menetelmiä, jotka innoittivat tohtori Harry Feldmannia kokeilemaan positiivisesti hänen menetelmäänsä Sveitsissä, ja myöhemmin tieteellisiin testeihin 1970-luvulla, jonkin aikaa hänen kuolemansa jälkeen. Apomorfiinin käyttö aversiohoidossa oli kuitenkin karannut alkoholismista, ja sen käyttö homoseksuaalisuuden hoidossa johti brittiläisen armeijan kapteenin Billy Clegg HIllin kuolemaan vuonna 1962, mikä auttoi vakiinnuttamaan sen maineen vaarallisena lääkkeenä, jota käytettiin ensisijaisesti vanhanaikaisissa käyttäytymisterapioissa.

OpioidiriippuvuusMuokkaa

Hänen lausunnossaan: Testimony Concerning a Sickness -teoksen Naked Lunchin (julkaistu ensimmäisen kerran vuonna 1959) myöhempien painosten johdannossa William S. Burroughs kirjoitti, että apomorfiinihoito oli ainoa tehokas lääke opioidiriippuvuuteen, johon hän oli törmännyt:

Apomorfiinihoito on laadullisesti erilainen kuin muut parannusmenetelmät. Olen kokeillut niitä kaikkia. Lyhyt vähentäminen, hidas vähentäminen, kortisoni, antihistamiinit, rauhoittavat lääkkeet, unilääkkeet, tolseroli, reserpiini. Mikään näistä parannuskeinoista ei kestänyt pidempään kuin ensimmäisen tilaisuuden uusiutumiseen. Voin sanoa, että en ollut koskaan metabolisesti parantunut ennen kuin otin apomorfiinikuurin… Lääkäri, John Yerbury Dent, selitti minulle, että apomorfiini vaikuttaa takaraivoissa säätelemällä aineenvaihduntaa ja normalisoimalla verenkiertoa siten, että riippuvuuden entsyymivirta tuhoutuu neljän-viiden päivän aikana. Kun takaraivojen toimintaa on säädelty, apomorfiinin käyttö voidaan lopettaa ja sitä voidaan käyttää vain uusiutumistapauksissa.

Hän valittaa edelleen sitä, että hänen kirjoittaessaan tätä kirjoitusta apomorfiinista tai lääkkeen muunnelmista ei ole tehty juurikaan tutkimuksia, joilla tutkittaisiin sen vaikutuksia riippuvuuden parantamiseen ja kenties mahdollisuutta säilyttää myönteiset vaikutukset poistamalla oksentamisen sivuvaikutus.

Burroughs ei koko elämänsä ajan esittämistään väitteistä huolimatta koskaan oikeasti parantanut riippuvuuttaan, ja hän palasi opiaattien käyttöön vuosien kuluessa apomorfiini-”parannuksestaan”. Hän kuitenkin vaati useissa teoksissa ja haastatteluissa apomorfiinin tehokkuutta.