Andrew B. Nobel

Populaatioiden geneettistä vaihtelua tutkitaan yleisesti analysoimalla yksittäisten nukleotidipolymorfismien (single nucleotide polymorphisms, SNP:t) eli geneettisten varianttien esiintymistä tietyissä kohdissa genomissa. Expression quantitative trait loci (eQTL) -analyysillä pyritään tunnistamaan geneettiset variantit, jotka vaikuttavat yhden tai useamman geenin ilmentymiseen: geenin ja SNP:n paria, jonka osalta geenin ilmentyminen on yhteydessä SNP:n alleelikonfiguraatioon, kutsutaan eQTL:ksi. eQTL:ien tunnistaminen on osoittautunut tehokkaaksi välineeksi sairauksien tutkimisessa ja ymmärtämisessä ihmis- ja muissa populaatioissa.

Nykyaikaisia genotyyppi- ja ilmentymismatriiseja käyttäen tyypilliseen eQTL-analyysiin voi sisältyä miljoonia SNP:itä ja kymmeniä tuhansia geenejä, mikä tekee laskennasta ja moninkertaisesta testauksesta keskeisiä haasteita. Jopa paikallisiin (cis) eQTL-analyyseihin, joissa huomio rajoitetaan läheisiin geeneihin ja SNP:iin, voi sisältyä kymmeniä miljoonia geeni-SNP-pareja. Ensimmäisessä eQTL-analyysia koskevassa työssämme käsiteltiin assosiaatiotilastojen nopeaa laskentaa homotsygoottisissa populaatioissa ja sen jälkeistä testausta. Tutkimme parhaillaan iteratiivisten testausmenetelmien käyttöä täydellisten (trans) eQTL-analyysien tehon lisäämiseksi. Täydentäen eQTL-testausta olemme hiljattain kehittäneet yksinkertaisen log-of-lineaarisen mallin eQTL:n vaikutuksen koon arvioimiseksi, mikä on tärkeä ongelma, johon ei ole kirjallisuudessa kiinnitetty paljon systemaattista huomiota.

Tähän mennessä useimmissa eQTL-tutkimuksissa on tarkasteltu geneettisen vaihtelun vaikutuksia ilmentymiseen yksittäisessä kudoksessa (yleensä veressä). Tärkeä seuraava askel on eQTL:ien samanaikainen analysointi useissa kudoksissa. Usean kudoksen analyysillä on mahdollista parantaa yhden kudoksen eQTL-tutkimusten tuloksia lainaamalla voimakkuutta eri kudosten välillä ja käsitellä perustavanlaatuisia biologisia kysymyksiä kudosten välisten erojen luonteesta ja lähteestä. Tärkeä piirre usean kudoksen tutkimuksissa on se, että SNP voi olla yhteydessä geenin ilmentymiseen joissakin kudoksissa, mutta ei toisissa. Yhteistyössä NIH:n Genotype-Tissue Expression (GTEx) -konsortion (NIH Genotype-Tissue Expression Consortium) kanssa kehitimme empiirisen Bayes-menettelyn, nimeltään MT-eQTL, usean kudoksen eQTL-analyysiä varten. Menettely, jolla voidaan testata monimutkaisia assosiaatiomalleja useissa kudoksissa, oli toinen kahdesta menetelmästä, joita käytettiin eQTL:ien testaamiseen konsortion hiljattain julkaisemassa Science-julkaisussa. MT-eQTL-menettely on rajoitettu yhdeksään tai kymmeneen kudokseen, mutta työskentelemme parhaillaan laajennusten parissa, jotka skaalautuvat jopa kahteenkymmeneen tai kolmeenkymmeneen kudokseen.