1

Tohtori Chuanhai Caon johtama työryhmä Etelä-Floridan terveysyliopistosta (University of South Florida Health, USF Health) on keskittynyt siihen, että heikentyneestä vastustuskyvystä kärsivillä henkilöillä voitaisiin voittaa liiallinen tulehdus ja muut komplikaatiot, jotka haittaavat terapeuttisen Alzheimer-rokotteen kehittämistä.

Nyt tohtori Caon ja kollegoiden prekliininen tutkimus osoittaa, että antigeeniä esittelevä dendriittinen rokote, jolla on spesifinen vasta-ainevaste oligomeerista Aβ:tä vastaan, voi olla turvallisempi ja tarjota kliinistä hyötyä Alzheimerin taudin hoidossa. Rokote, nimeltään E22W42 DC, käyttää dendriittisoluiksi (DC) kutsuttuja immuunisoluja, jotka on ladattu antigeeniksi muunnetulla Aβ-peptidillä.

Alzheimerin tautia sairastavan hiiren hiirimallitutkimus tästä uudesta tutkimusrokotteesta julkaistiin varhaisessa vaiheessa verkossa 13. lokakuuta Journal of Alzheimer’s Disease -lehdessä.

Yksi Alzheimerin taudin kahdesta tunnusomaisesta patologiasta on aivoissa hermosolujen väliin paakkuuntuvat kovettuneet Aβ-kertymät (amyloidiproteiiniplakit); toinen on aivosolujen sisällä olevat tau-proteiinista koostuvat neurofibrillaariset kietoutumat. Molemmat johtavat vaurioituneeseen hermosolujen signalointiin, mikä lopulta aiheuttaa Alzheimerin taudin puhkeamisen ja oireet.

”Tämä terapeuttinen rokote käyttää elimistön omia immuunisoluja kohdistaakseen myrkyllisiä Aβ-molekyylejä, jotka kerääntyvät haitallisesti aivoihin”, sanoi päätutkija tohtori Cao, joka on neurotieteilijä USF Healthin Taneja College of Pharmacy -yliopistossa, USF Healthin Morsani Collegessa of Medicine -yliopiston lääketieteellisessä korkeakoulussa ja yliopiston Byrd Alzheimer’s Centerissä. ”Ja mikä tärkeintä, sillä on voimakkaita immunomodulatorisia vaikutuksia aiheuttamatta ei-toivottua, rokotteeseen liittyvää autoimmuunireaktiota ikääntyvissä hiirissä.”

Valitettavasti kaikkien Alzheimerin taudin amyloidinvastaisten hoitojen kliiniset kokeet ovat toistaiseksi epäonnistuneet – mukaan lukien ensimmäinen Aβ:hen kohdistettu rokotekokeilu (AN-1792), joka keskeytettiin vuonna 2002 sen jälkeen, kun useat immunisoidut potilaat saivat keskushermostotulehduksen. ”Tulehdus on Alzheimerin taudin ensisijainen oire, joten kaikki mahdolliset hoitomuodot, joiden sivuvaikutuksena on hermostotulehdus, kaatavat kaasua tuleen, tohtori Cao sanoi.

Seuraavan sukupolven rokote Alzheimerin tautia vastaan tuottaisi ideaalitilanteessa pitkäkestoisia, maltillisia vasta-ainetasoja, joita tarvitaan estämään Aβ-oligomeereja aggregoitumasta entisestään tuhoaviksi Alzheimerin plakeiksi ilman, että se liikaa stimuloisi iäkkäiden ihmisten immuunijärjestelmää, totesi tri Cao. Cao lisäsi.

Tässä tutkimuksessa tutkijat testasivat rokotetta, jonka he kehittelivät käyttämällä hiiren luuytimestä peräisin olevia muunnettuja Aβ-herkistettyjä dendriittisiä soluja. Dendriittiset solut ovat vuorovaikutuksessa muiden immuunisolujen (T- ja B-solujen) kanssa auttaakseen säätelemään immuniteettia, mukaan lukien terveisiin kudoksiin kohdistuvien haitallisten vasteiden tukahduttaminen.

”Koska käytämme dendriittisiä soluja vasta-aineiden tuottamiseen, tämä rokote voi koordinoida sekä synnynnäistä että hankittua immuniteettia, jotta voidaan mahdollisesti voittaa iän aiheuttamat immuunijärjestelmän heikkoudet”, totesi tri Cao. Cao sanoi.

Tutkimukseen osallistui kolme ryhmää siirtogeenisiä (APP/PS1) hiiriä, jotka on geneettisesti muunnettu siten, että niille kehittyy korkea Aβ-pitoisuus ja käyttäytymis-/kognitiivisia poikkeavuuksia, jotka jäljittelevät ihmisen Alzheimerin tautia. Yksi ryhmä rokotettiin tutkittavalla E22W42 DC-rokotteella, toinen sai endogeenista amyloidi-beeta-peptidiä dendriittisolujen stimuloimiseksi (villityyppinen rokoteryhmä), ja kolmanteen ryhmään ruiskutettiin vain dendriittisoluja, jotka eivät sisältäneet Aβ-peptidiä (DC-kontrolliryhmä). Neljäs ryhmä koostui käsittelemättömistä terveistä, vanhemmista hiiristä (ei-siirtogeeninen kontrolliryhmä).

Tutkimuksen tuloksista:

• Rokote hidasti Alzheimerin tautia sairastavien siirtogeenisten hiirten muistin heikkenemistä, ja E22W42 DC-rokotteen saaneiden E22W42 DC-rokotteen saaneiden hiirten muistisuorituskyky oli samankaltainen kuin ei-siirtogeenisillä, käsittelemättömillä hiirillä. Kognitiivisessa testissä, jota kutsutaan säteittäiseksi vesilabyrintiksi, E22W42 DC-rokotetut hiiret osoittivat myös huomattavasti vähemmän virheitä työmuistissa kuin hiiret, joihin oli ruiskutettu vain herkistämättömiä dendriittisiä soluja (DC-kontrollit). Työmuistin menetys vaikeuttaa uuden tiedon oppimista ja säilyttämistä, mikä on ominaista Alzheimerin taudille.
• Rokotettujen hiirten plasmasta mitattujen tulehdussytokiinien määrissä ei havaittu merkittäviä eroja verrattuna kontrollihiirten määriin. Tutkijat päättelivät, että E22W42 DC-rokotteella on ”vain vähän potentiaalia immuunijärjestelmän liialliseen käynnistämiseen.”
• E22W42 DC-rokotetuilla hiirillä todettiin korkeampia anti-Aβ-vasta-aineiden pitoisuuksia sekä niiden aivoissa että veressä kuin siirtogeenisillä vertailuhiirillä, joille oli annettu dendriittisiä soluja, jotka eivät sisältäneet muunnettua Aβ-peptidiä.
• Vain Aβ-peptidit, joiden T-soluepitooppiin (antigeenin erillinen pinta-alue, johon komplementaariset vasta-aineet sitoutuvat) on lisätty mutaatioita, voivat herkistää dendriittisolut kohdistumaan Aβ:n myrkyllisiin oligomeerisiin muotoihin, tutkijat raportoivat. E22W42:n suurena etuna on, että antigeeni voi stimuloida spesifisen T-soluvasteen, joka aktivoi immuunijärjestelmän, ja hiljentää joitakin autoimmuunivasteeseen liittyviä T-soluepitooppeja, he lisäsivät.

”Vaikka E22W42-herkistettyä DC-rokotetta kehitetään Alzheimerin tautia sairastaville potilaille, se voi mahdollisesti auttaa vahvistamaan myös iäkkäiden potilaiden (joilla on muita ikääntymiseen liittyviä sairauksia) immuunijärjestelmää”, tutkimuksen tekijät päättelivät.

Tohtori Cao suoritti tutkimuksen Tianjinin perinteisen kiinalaisen lääketieteen yliopiston ja Michiganin osavaltio-yliopiston yhteistyökumppanien kanssa. Ryhmän tutkimusta tuettiin National Institutes of Healthin apurahoilla, Florida High Tech Corridor -vastinrahoilla ja MegaNano Biotech Inc:n apurahoilla. Etelä-Floridan yliopistolla on E22W42 DC-rokoteteknologiaan liittyvä patentti.