α-1-happoglykoproteiinin pitoisuus sepsistä sairastavien aikuispotilaiden tuloksen ennustajana
Abstract
Tausta. α-1-happoglykoproteiini (AGP) on akuutin vaiheen proteiini, jolla on rooli ensilinjan puolustuksessa infektiota vastaan ja joka on siksi koholla sepsiksessä. Testasimme hypoteesia, jonka mukaan AGP-tasot nousevat aluksi sepsiksessä ja laskevat mikrobilääkehoidon jälkeen ja että nämä tasot voivat ennustaa hoitotuloksia. Menetelmät. AGP:tä, kliinisessä käytännössä laajalti käytettyjä biomarkkereita ja maksimipistemäärää 24 tunnin akuutin fysiologian ja kroonisen terveyden arvioinnin (APACHE)-II-pistemäärää päivystyspoliklinikalle (ED) otettaessa arvioitiin ja verrattiin prospektiivisesti. Lisäksi tarkasteltiin AGP-pitoisuuksien muutoksia 1, 4 ja 7 päivän kuluttua sisäänpääsystä ja määritettiin AGP:n arvo, jota voidaan käyttää ennustamaan tarkasti ja luotettavasti sepsistä sairastavien potilaiden ennustetta. Tulokset. Mekaaninen ventilaatio, valkosolujen (WBC) määrä, C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja laktaattipitoisuudet, APACHE-II:n 24 tunnin maksimipisteet ja AGP-pitoisuudet olivat merkitsevästi korkeammat sisäänpääsyn yhteydessä kuolleilla sepsispotilailla. AGP- ja laktaattipitoisuudet olivat myös merkitsevästi korkeammat ei-eloonjääneillä kuin eloonjääneillä päivinä 1, 4 ja 7. Kuten asteittainen logistinen regressiomallianalyysi ja käyrän alle jäävän alueen analyysi osoittivat, AGP oli paras ennusteindikaattori, ja raja-arvo kuoleman ennustamiseksi oli 1307 μg/ml, ja AGP-pitoisuuden nousu 1 ng/ml:llä lisäisi kuolemantapauksia 0,5 prosenttia. Päätelmät. Havaintojemme perusteella AGP voi olla hyvä ennustetekijä sepsistä sairastavilla potilailla. Lisäksi AGP:n sarjatasot täyttävät sepsistä sairastavien potilaiden lopputuloksen ennustamisen vaatimukset.
1. Johdanto
Sepsis on monimutkainen oireyhtymä, joka johtuu isäntätekijöiden epätarkoituksenmukaisesta ilmentymisestä vasteena infektioon, ja se on merkittävä kuolinsyy sairaalahoidossa, päivystysosastoilla (ED) ja tehohoitoyksiköissä olevilla potilailla . Jotta voidaan seurata sepsiksen etenemistä päivystyspoliklinikalle saapuvilla potilailla ja arvioida tarkasti kuolleisuutta asianmukaisen hoidon jälkeen, tarvitaan luotettavia välineitä, kuten biomarkkereita tai vakavuusasteikkoja, kliiniseen käyttöön ja hoitotulosten parantamiseksi. Aiemmissa tutkimuksissa on tutkittu tiettyjä yleisesti käytettyjä havaittavia merkkiaineita ja taudin vakavuuspisteitä sepsiksen tulosten ennustamiseksi. Nämä pistemäärät ja biomarkkerit (esimerkiksi valkosolujen (WBC) ja verihiutaleiden määrä sekä C-reaktiivisen proteiinin (CRP), laktaatin ja prokalsitoniinin pitoisuudet) voivat kuitenkin olla epäluotettavia tiukkojen rekrytointikriteerien puuttumisen tai ristiriitaisten tulosten vuoksi. Siksi olisi tutkittava spesifisempiä ja helpommin havaittavia biomarkkereita, jotka ovat parempia kuin nykyisin käytetyt.
α-1-happoglykoproteiini (AGP), joka tunnetaan myös nimellä orosomucoid, on akuutin faasin proteiini, joka kuuluu immunoglobiiniperheeseen. Se on synnynnäinen anti-inflammatorinen ja immunoregulatorinen välittäjäaine, joka osallistuu leukosyyttien ekstravasaatioon, verihiutaleiden aggregaatioon ja endoteelin läpäisevyyteen. Vaikka täsmällisiä mekanismeja ei ole täysin selvitetty, AGP:llä on neutrofiilien ja komplementtien vastaisia vaikutuksia infektioiden, tulehdusten, kasvainten ja kudosvaurioiden yhteydessä. AGP:n seurantaa sepsiksessä on tutkittu vain harvoissa tutkimuksissa, ja sen merkitys on vielä selvittämättä . Erityisesti sen jälkeen, kun vuonna 2016 otettiin käyttöön uusi sepsiksen määritelmä, joka oli tiukemmat sepsiksen kriteerit ja parempi kuolleisuuden ennustamisessa kuin edellinen versio , näiden biomarkkereiden ennusteelliset ilmenemismuodot ja niihin liittyvät dynaamiset muutokset, joita havaitaan sepsistä sairastavilla potilailla, vaativat lisätutkimuksia. Tämän prospektiivisen tutkimuksen avulla testasimme hypoteesia, jonka mukaan AGP:tä voidaan käyttää luotettavana ennusteen ennustajana ja että sen sarjapitoisuudet nousisivat aluksi sepsiksen jälkeen ja laskisivat taudin hallinnan jälkeen.
2. Potilaiden valinta ja menetelmät
2.1. Potilaiden valinta ja menetelmät
2.1. Potilaiden valinta ja menetelmät. Tutkimusjoukko ja määritelmä
Tässä prospektiivisessa tutkimuksessa rekrytoimme 87 ei-kirurgista ja ei-traumaattista aikuispotilasta, joilla oli sepsis kolmen vuoden aikana tammikuusta 2016 elokuuhun 2018 Kaohsiung Chang Gung Memorial -sairaalassa, joka on akuuttihoidon opetussairaala. Tutkimuksemme hyväksyttiin sairaalan ihmistutkimusta käsittelevässä institutionaalisessa arviointikomiteassa (nro 104-9397B ja nro 103-5216B), ja kaikki osallistujat (potilaat tai lailliset sukulaiset) antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Vertailun vuoksi otimme vertailuryhmäksi myös 39 sukupuoleen ja ikään sopivaa tervettä vapaaehtoista, joilla ei ollut kliinisiä merkkejä infektiosta. ≥ 18-vuotiaat potilaat seulottiin päivittäin, ja sepsis tai septinen sokki diagnosoitiin vuonna 2016 julkaistuissa kolmansissa kansainvälisissä konsensusmääritelmissä määriteltyjen sepsiskriteerien mukaisesti. Kaikilla tähän tutkimukseen osallistuneilla sepsistä tai septistä sokkia sairastavilla potilailla oli SOFA-pisteet (sequential organ failure assessment), jotka olivat ≥ 2 pistettä korkeammat kuin lähtötilanteeseen liittyvät pisteet. Septinen sokki määriteltiin siten, että se vaati vasopressoria keskimääräisen verenpaineen pitämiseksi yli 65 mmHg:n ja seerumin laktaattipitoisuuden pitämiseksi yli 18 mg/dl:n tasolla, jolloin esiintyi hypovolemiaa. Poissulkukriteereihin kuuluivat potilaat, joilla oli a) hematologinen sairaus ja jotka saivat solunsalpaajahoitoa, b) samanaikaiset liitännäissairaudet (kuten yhdistetyt kasvaimet), jotka saattoivat vaikuttaa tuloksiin, ja c) akuutti tai krooninen maksasairaus ja d) potilaat, jotka oli otettu sairaalahoitoon 28 vuorokautta aikaisemmin.
2.2. Potilaat, joilla ei ole sairaalahoitoa. Kliininen arviointi ja hoito
Keräsimme demografisia tietoja ja käytimme standardoituja arviointiasteikkoja kliinisten vakavuusindeksien kirjaamiseksi akuutin fysiologian ja kroonisen terveyden arvioinnin (APACHE)-II-pistemäärinä (APACHE)-II-pistemäärinä), jotka perustuivat huonoimpiin fysiologisiin parametreihin, jotka kirjattiin ED:n sisäänpääsyn ensimmäisten 24 tunnin aikana. Tiedot infektion lähteestä, antibioottien antamisesta ja muista hoidoista, mukaan lukien vasoaktiivisten aineiden lisäys, hengityskoneen tuki ja munuaisten korvaushoito, kirjattiin. Lisäksi laitoksen käytäntönä on infektiosairauksien asiantuntijan kuuleminen asianmukaisen mikrobilääkehoidon määrittelemiseksi infektion aiheuttajan ohjeiden perusteella ensimmäisen 24 tunnin aikana.
2.3. Infektioparametrit ja kliiniset vaikeusasteindeksit
Verta otettiin riittävästi kyynärvarren laskimoon aseptista tekniikkaa käyttäen, ja verinäyteputket sentrifugoitiin huoneenlämmössä. Supernatantti seerumi analysoitiin ja lähetettiin välittömästi kuivajäällä Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospitalin laboratorioon. Koe suoritettiin näytteen valmistelun jälkeen. Kaikki kokeet tehtiin sairaalan laadunvalvotussa keskuslaboratoriossa. Vakiintuneiden menetelmien mukaisesti laktaattipitoisuudet ja tulehdusmerkkiaineet, kuten WBC- ja erotusarvot, verihiutaleiden määrä sekä CRP- ja prokalsitoniinipitoisuudet määritettiin potilaan tullessa päivystykseen. APACHE-II-pisteet laskettiin huonoimpien elintoimintojen ja laboratoriotietojen perusteella, jotka kirjattiin 24 tunnin kuluessa päivystyspoliklinikalle tulosta. CRP-tasot mitattiin entsyymi-immunomäärityksellä, prokalsitoniinitasot arvioitiin entsyymisidonnaisella fluoresenssimäärityksellä ja laktaattipitoisuudet määritettiin seerumipohjaisella määrityksellä. Muut parametrit, kuten WBC- ja differentiaaliluvut sekä kreatiniini- (Cr), glutaminooksalaasitransaminaasi- (GOT) ja hemoglobiinipitoisuudet (Hb), määritettiin myös kansainvälisesti hyväksytyillä laboratoriomenetelmillä.
2.4. Tutkimusmenetelmät. Verinäytteenotto ja AGP:n mittaaminen
AGP-pitoisuuksia seurattiin 24 tunnin kuluttua, ja verta otettiin seuranta-ajankohtina päivinä 4 ja 7. Aikapisteiden välille valittiin 72 tunnin väli, jotta AGP:n ja muiden tutkittujen välittäjäaineiden pitoisuuksissa tapahtuvat muutokset liittyisivät todennäköisemmin akuutin faasin proteiinien vaihteluun. AGP-tasot mitattiin kaupallisesti saatavilla olevilla entsyymi-immunosorbenttimäärityssarjoilla (ELISA) (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA).
2.5. Tulosten määrittäminen
Potilaat jaettiin kahteen ryhmään (eloonjäämis- ja ei-eloonjäämisryhmät) 28 päivän kuolleisuutta koskevan päätetapahtuman mukaan. Lääkärit arvioivat AGP-pitoisuuden ja sepsispotilaiden kuolleisuuden välisen suhteen päivittäin.
2.6. Tilastollinen analyysi
Kvantitatiiviset muuttujat ilmoitetaan keskiarvoina ± keskihajonta (SD) ja jatkuvat tiedot analysoitiin Studentin t-testillä. Käytimme testiä tai Fisherin tarkkaa testiä analysoidaksemme kategorisia muuttujia ilmaistuna määrinä (%). Korrelaatioanalyysi tehtiin AGP-pitoisuuden ja WBC-, CRP- ja laktaattipitoisuuksien sekä 24 tunnin APACHE-II-pisteiden välisen yhteyden selvittämiseksi sepsistä sairastavilla potilailla päivystykseen otettaessa. AGP-pitoisuuksien vertailemiseksi kolmena ajankohtana (1., 4. ja 7. päivä) tehtiin varianssianalyysi (ANOVA). Ryhmien vertailuun käytettiin kovarianssianalyysia (ANCOVA), ja mahdolliset sekoittavat muuttujat otettiin huomioon. Lisäksi tutkittiin merkittävien muuttujien ja hoitotulosten välistä yhteyttä ja mukautettiin mahdolliset sekoittavat tekijät vaiheittaisella logistisella regressiolla. Lopulliseen malliin sisällytettiin vain muuttujat, jotka olivat vahvasti yhteydessä sepsiksen ennusteeseen (p <0,05). Lopullisten merkittävien muuttujien diagnoosi- ja kuolleisuustehokkuuden mittaamiseksi piirrettiin ROC-käyrät (Receiver Operating Characteristics) ennen raja-arvojen määrittämistä. Kunkin parametrin käyrän alle jäävät pinta-alat (AUC) arvioitiin ja niitä verrattiin niiden diagnostisten ja ennusteellisten ominaisuuksien suhteen sepsistä sairastavilla potilailla. Tilastollinen data-analyysi tehtiin SAS-ohjelmistopaketin versiolla 9.1 (2002, SAS Statistical Institute, Cary, NC, USA).
3. Tulokset
3.1. Tulokset
3. Tutkimuspotilaiden kliiniset ominaisuudet
Tähän tutkimukseen rekrytoitiin yhteensä 87 sepsispotilasta ja 39 kontrollipotilasta. Potilaiden demografiset tiedot eivät paljastaneet merkittäviä eroja perussairauksien, kuten verenpainetaudin, diabeteksen ja kroonisen sydänsairauden, suhteen (taulukko 1). Sepsisryhmässä oli kuitenkin merkitsevästi korkeammat WBC-arvot ja CRP-pitoisuudet sekä matalammat verihiutale- ja Hb-pitoisuudet kuin kontrolliryhmässä. Lisäksi seerumin AGP-pitoisuudet olivat merkittävästi korkeammat sepsistä sairastavilla potilailla kuin kontrolliryhmäläisillä (1137,9 ± 397,6 vs. 524,3 ± 170,0; p < 0,001).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
SD, keskihajonta; NS, ei merkitsevä; AGP: α-1-happoinen glykoproteiini; p<0.05
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Sepsis. AGP:n ja infektioparametrien tai taudin vakavuusasteikkojen välinen korrelaatio
Korrelaatio AGP:n, muiden tulehdusbiomarkkereiden ja kliinisten vakavuusindeksien välillä päivystyspoliklinikalle otettaessa tutkittiin, ja tilastollisten testien tulokset (korrelaatiokertoimet ja p-arvot) on lueteltu taulukossa 2. Keskimääräiset AGP-pitoisuudet olivat merkitsevästi yhteydessä CRP-pitoisuuksiin ( = 0,53, p < 0,01), vaikka AGP-pitoisuuksien ja WBC-määrän ( = 0,04, p = 0,73), laktaattipitoisuuksien ( = 0,13, p = 0,27) tai maksimipistemäärän 24 tunnin APACHE-II-pistemäärän välillä ei ollut merkitsevää korrelaatiota ( = 0,21, p = 0.06) havaittiin.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
SD, keskihajonta; APACHE, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (akuutin fysiologian ja kroonisen terveyden arviointi); = P<0. Kliinisten ilmenemismuotojen vertailu sepsistä ja septistä sairastavien potilaiden välillä
Taulukossa 3 on lueteltu sepsistä (n = 16) ja septistä sokkia (n = 71) sairastavien potilaiden kliiniset ominaisuudet, mukaan lukien mahdolliset sairaudet, kliiniset ilmenemismuodot, taudin vaikeusasteindeksit, hengityskoneen ja inotrooppisten aineiden käyttö sekä eräät laboratoriotiedot. Tutkituista 87:stä ryhmästä 81,6 prosentilla (71/87) todettiin septinen sokki 24 tunnin kuluessa sisäänpääsystä. Iän, sukupuolen, kroonisten sairauksien, 24 tunnin APACHE II -pisteiden maksimipisteiden, kuolleisuuden tai useimpien infektioparametrien välillä ei havaittu merkittäviä eroja. Ainoastaan CRP oli merkittävästi korkeampi septisen sokin ryhmässä kuin sepsisryhmässä. Myöskään AGP-pitoisuuksissa ei ollut merkitsevää eroa sepsis- ja septisen sokin potilaiden välillä.
Taulukko 3.
Kliinisten piirteiden vertailu sepsis-potilaiden ja verenmyrkytykseen sairastuneiden potilaiden välillä.
3.4. Sepsistä eloonjääneiden ja ei-eloonjääneiden potilaiden ominaisuuksien vertailuTaulukossa 4 on lueteltu eloonjääneiden ja ei-eloonjääneiden ryhmien potilaiden kliiniset ominaisuudet, mukaan lukien mahdolliset sairaudet, kliiniset ilmenemismuodot, taudin vaikeusasteet, kuolleisuus ja laboratoriotiedot. Sepsistä sairastaneista 68 eloonjääneestä 77,9 %:lla (53/68) oli septinen sokki 24 tunnin kuluessa sisäänpääsystä, ja 19:stä ei-eloonjääneestä 94,7 %:lla (18/19) oli kehittynyt septinen sokki. Lisäksi 39,7 %:lla (27/68) eloonjääneiden ryhmän potilaista ja 31,6 %:lla (6/19) ei-eloonjääneiden ryhmän potilaista todettiin bakteremia. 24 tunnin APACHE-II-pisteiden enimmäismäärä oli huomattavasti korkeampi muilla kuin eloonjääneillä kuin eloonjääneillä (23,5 ± 9,1 vs. 19,1 ± 6,7, p = 0,02). Muiden kuin eloonjääneiden seerumin WBC-, CRP-, laktaatti- ja AGP-pitoisuudet olivat merkitsevästi korkeammat kuin eloonjääneiden (vastaavasti 17,9 ± 8,6 vs. 13,5 ± 7.).5, p < 0,05; 216,8 ± 89,6 vs 159,6 ± 110,0, p = 0,02; 39,1 ± 13,2 vs 29,1 ± 10,3, p < 0,01; ja 1491,8 ± 449,2 vs 1039,0 ± 321,8, p < 0,01). Edellä mainitut indikaattorit viittaavat kasvavaan suuntaukseen ei-eloonjääneillä toisin kuin eloonjääneillä. Lisäksi mekaanisen ventilaation osuus oli korkeampi ei-eloonjääneillä kuin eloonjääneillä (63,2 % (12/19) vs. 26,5 % (18/68); odds ratio, OR (95 %:n luottamusväli, CI): 4,76 (1,62-13,9), p = 0,01). Steroidien ja vasoaktiivisten aineiden käyttö ei eronnut merkittävästi muiden kuin eloonjääneiden ja eloonjääneiden välillä.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.5. Verenkierrossa olevan AGP:n ja laktaattipitoisuuksien ajallinen kulku eloonjääneillä ja ei-eloonjääneillä
Vierrossa olevan AGP:n ja laktaattipitoisuuksia seurattiin kaikilla sepsistä sairastavilla potilailla päivinä 1, 4 ja 7. Seerumin AGP- ja laktaattipitoisuuksien dynaamiset muutokset sekä eloonjääneillä että ei-eloonjääneillä esitetään kuvassa 1. Muiden kuin eloonjääneiden AGP-pitoisuudet olivat merkitsevästi korkeammat kuin eloonjääneiden päivänä 1 (1491,8 ± 449,2 vs. 1039,0 ± 321,8, p < 0,01), mutta merkitseviä eroja ei havaittu päivänä 4 (1190,1 ± 338,7 vs. 1021,3 ± 331,7, p = 0,09) tai päivänä 7 (1036,1 ± 335,2 vs. 943,7 ± 335,0, p = 0,07). Laktaattipitoisuudet olivat merkitsevästi korkeammat muilla kuin eloonjääneillä kuin eloonjääneillä päivänä 1 (39,1 ± 13,2 vs. 29,1 ± 10,3, p <0,01), päivänä 4 (43,3 ± 17,7 vs. 31,0 ± 6,4, p = 0,01) ja päivänä 7 (41,9 ± 11,9 vs. 31,1 ± 7,1, p <0,01). Toistetut mittaukset, joissa käytettiin ANOVA-menetelmää ja Scheffen moninkertaisen vertailun menetelmää, osoittivat kuitenkin, että AGP- ja laktaattipitoisuudet erosivat merkittävästi muiden kuin eloonjääneiden ja eloonjääneiden välillä päivinä 1, 4 ja 7 (p < 0,01).
(a)
(b)
(a)
(b)
3.6. Kliinisten lopputulosten ennustavat tekijät
Sepsikseen osallistuneista 87 potilaasta 19 (21,8 %) kuoli sairaalassa. Taulukossa 4 on lueteltu 87 sepsistä sairastaneen potilaan mahdolliset ennustetekijät. Kliinisten ilmenemismuotojen ja laboratoriotietojen tilastollinen analyysi eloonjääneiden ja eloonjäämättömien välillä sairaalahoitoon tullessa tuotti seuraavat tulokset: 24 tunnin APACHE-II-pisteiden maksimiarvo, p = 0,02; WBC-luku, p < 0,05; CRP-pitoisuus, p = 0,02; laktaattipitoisuus, p < 0,01; AGP-pitoisuus, p < 0,01; ja mekaaninen hengityskoneistokäyttäytyminen, p = 0,01. Vaiheittaisen logistisen regressiomallin, joka sisälsi merkittävät muuttujat, iän ja sukupuolen, tulokset osoittivat, että seerumin AGP- ja laktaattipitoisuudet sekä maksimaalinen 24 tunnin APACHE-II-pistemäärä ottohetkellä korreloivat itsenäisesti sepsiksen lopputuloksen kanssa. Infektiomarkkereiden tehokkuutta sepsiksen ennustekyvyn havaitsemisessa päivystyspoliklinikalla arvioitiin AUC-analyysin avulla. AGP- ja laktaattipitoisuuksien ja 24 tunnin APACHE-II-pisteiden maksimipisteiden AUC oli 0,80 (95 % CI: 0,68-0,93; p < 0,01), 0,70 (95 % CI: 0,56-0,85; p = 0,01) ja 0,68 (95 % CI: 0,53-0,84; p = 0,02), mikä osoitti, että AGP-pitoisuudet osoittautuivat parhaimmiksi sepsiksen ennusteen ennustetekijöiksi ja laktaatti toiseksi parhaimmaksi. Lisäksi AGP- ja laktaattipitoisuuksien raja-arvot sepsiksen kuoleman ennustamiseksi olivat 1307,0 μg/ml (herkkyys = 66,7 % ja spesifisyys = 80,0 %) ja 33,75 ng/ml (herkkyys = 66,7 % ja spesifisyys = 61,7 %) (kuva 2). AGP- ja laktaattipitoisuuksien 1 ng/mL:n nousu lisäisi kuolemantapausten määrää 0,5 %:lla ja 10,5 %:lla.
4. Pohdinta
Tässä tutkimuksessa vahvistimme hypoteesin, jonka mukaan AGP-pitoisuudet nousevat aluksi sepsiksen aikana ja laskevat mikrobilääkehoidon jälkeen ja että AGP-pitoisuudet voivat ennustaa hoitotuloksia.
Tässä tutkimuksessa arvioitiin akuutin faasin proteiinibiomarkkerin AGP:n sarjoittaisia muutoksia verenmyrkytystä sairastavilla sepsispotilailla, ja tutkimuksessa saatiin aikaan kuusi keskeistä löydöstä. Ensinnäkin sepsistä sairastavilla potilailla seerumin WBC-pitoisuudet sekä AGP- ja CRP-pitoisuudet olivat huomattavasti korkeammat ja Hb- ja verihiutalepitoisuudet matalammat kuin terveillä vapaaehtoisilla. Toiseksi AGP-pitoisuudet korreloivat positiivisesti CRP-tasojen kanssa päivystyspoliklinikalle otettaessa. Kolmanneksi CRP-pitoisuudet olivat merkittävästi korkeammat septisen sokin potilailla kuin sepsispotilailla. Neljänneksi, mekaanista hengityskonehoitoa tarvitsevien potilaiden osuus oli huomattavasti suurempi ja 24 tunnin APACHE-II-pisteet, WBC-pitoisuudet sekä CRP-, laktaatti- ja AGP-pitoisuudet olivat korkeammat 24 tunnin APACHE-II-pisteet, WBC-pitoisuudet sekä CRP-, laktaatti- ja AGP-pitoisuudet ryhmässä, joka ei ollut selvinnyt hengissä kuin ryhmässä, joka oli selvinnyt. Viidenneksi AGP- ja laktaattipitoisuudet nousivat merkittävästi muilla kuin eloonjääneillä päivistä 1-7. Lopuksi vaiheittainen logistinen regressiomallianalyysi osoitti, että 24 tunnin APACHE-II-pisteiden maksimipisteet sekä AGP- ja laktaattipitoisuudet olivat riippumattomia ennustetekijöitä, ja AUC-analyysi osoitti, että AGP-pitoisuudet ennustivat kuolemaa parhaiten. AGP-pitoisuuden raja-arvo kuoleman ennustamiseksi oli 1307,0 μg/ml (herkkyys = 66,7 % ja spesifisyys = 80,0 %), ja AGP-pitoisuuden nousu 1 ng/ml:llä lisäisi kuolemantapausten määrää 0,5 %.
Tämän tutkimuksen päätavoitteena oli tutkia AGP-pitoisuuksien muutosten seurannan käyttöä päivystyspoliklinikalle tulon yhteydessä ja sen jälkeen kliinisten lopputulosten ennustamisessa verrattuna konservatiivisesti käytettyihin infektiomittareihin. Fysiopatologisen mekanismin osalta AGP:tä syntetisoidaan ensisijaisesti hepatosyyteissä, ja sen pitoisuus verenkierrossa kasvaa 2-7-kertaiseksi akuutin vaiheen reaktion aikana vastauksena systeemiseen kudosvaurioon, tulehdukseen ja infektioon. Sepsiksen aikana AGP edistää anti-inflammatorista vastetta sitoutumalla adheesiomolekyyliin L-selektiiniin, vähentämällä neutrofiilien migraatiota ja rullausta, granulosyyttien ekstravasaatiota ja T-solujen rekrytoitumista endoteeliin tai verihiutaleiden rekrytoitumista infektiokohtaan sekä moduloimalla nitrooksidista riippuvaisia reittejä ja glykaaniosien koostumusta . AGP:n geeniekspressiota säätelevät useat välittäjäaineet, kuten glukokortikoidit ja sytokiinimodulaattorit, joihin kuuluvat pääasiassa interleukiini (IL)-1L-1, IL-6, tuumorinekroositekijä-kinoidi (TNF-K) ja IL-6:een liittyvät sytokiinit . Lisäksi AGP:llä voi olla suojaavia vaikutuksia infektion aikana estämällä lipopolysakkaridin (LPS) toksisuutta ja edistämällä LPS:n poistumista elimistöstä sitoutumalla siihen AGP-LPS-kompleksien muodostamiseksi . McNamaran ym. tutkimuksessa AGP:n osoitettiin heikentävän hyvin konservoituneiden bakteerien lipoidi A -molekyylien ja sytokiinien, kuten verihiutaleita aktivoivan tekijän, proinflammatorisia vaikutuksia, mikä osoittaa sen suojaavia ominaisuuksia .
Tässä tutkimuksessa mekaanisen ventilaation prosenttiosuus oli merkitsevästi korkeampi muilla kuin selviytyjillä kuin selviytyjillä (OR : 4,76 , p = 0,01), ja tämä voi olla osoitus sepsiksen vaikeusasteen kasvusta. Mekaanista ventilaatiota voidaan siis pitää sepsiksen vakavuuden riskitekijänä tai indikaattorina. Sitä käytetään ehkäisemään keuhkojen romahtamista ja vähentämään sepsiksen aiheuttamaa akuuttia keuhkovauriota, akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää ja akuuttia hengitysvajausta vaikeassa sepsiksessä .
Tässä tutkimuksessa AGP- ja CRP-tasot korreloivat merkitsevästi keskenään sepsistä sairastavilla potilailla sairaalahoitoon otettaessa, ja tämä havainto oli samankaltainen kuin aiemmissa tutkimuksissa . AGP ja CRP ovat molemmat hepatosyyttien erittämiä positiivisia akuutin faasin proteiineja, joista edellisellä on tärkeä rooli ihmisen infektiossa. Molemmilla on suojaavia vaikutuksia, kun pitoisuudet plasmassa nousevat varhaisen sepsiksen aikana . Päättelimme, että AGP:n ja CRP:n välinen yhteys perustuu siihen, että ne erittyvät samojen sytokiinien, kuten IL-1:n, IL-6:n ja glukokortikoidien, vaikutuksesta ja edistävät anti-inflammatorisia vaikutuksia varhaisen sepsiksen aikana. Ryhmässä raudanpuutteisia osallistujia AGP ja CRP olivat yhteydessä kroonisen infektion aikana . Tutkimuksia, joissa tutkitaan suoraan näiden kahden biomarkkerin välistä yhteyttä akuutissa infektiossa, ei kuitenkaan ole, joten lisätutkimuksia saatetaan tarvita.
Tutkimuksessamme osoitettiin, että ainoastaan seerumin AGP- ja laktaattipitoisuudet sekä 24 tunnin APACHE-II-pisteiden maksimipitoisuus olivat itsenäisiä sepsiksen lopputulosta ennustavia indeksejä, kuten osoitti asteittainen logistinen regressiomalli iän, sukupuolen, CRP-pitoisuuksien ja WBC-laskennan säätämisen jälkeen. Analysoimme edelleen AGP- ja laktaattipitoisuuksia sekä 24 tunnin APACHE-II-pistemäärää ROC-käyräanalyysin avulla ja havaitsimme, että AGP- ja laktaattipitoisuudet olivat molemmat merkitseviä ja ennustivat paremmin sepsiksen lopputulosta. AGP oli kuitenkin paras ennuste, ja tämä havainto on yhdenmukainen aiemmissa tutkimuksissa raportoitujen havaintojen kanssa. Kuitenkin 96 tunnin varhaiskuolleisuustutkimuksessa, joka on erilainen kuin 28 päivän lopputulostutkimuksemme, AGP-pitoisuudet olivat alhaisemmat ei-eloonjääneillä kuin eloonjääneillä, mikä on ristiriidassa havaintojemme kanssa .
Kaikkien eri lopputulosten AGP-pitoisuuksien dynaamisessa analyysissä havaitsimme, että AGP-pitoisuudet poikkesivat merkittävästi toisistaan eri aikapisteissä eloonjääneillä ja ei- eloonjääneillä potilailla, ja että potilailla, jotka kuolivat, havaittiin korkeampia AGP-pitoisuuksia. Tämä johtuu siitä, että AGP:llä on suojaavia vaikutuksia varhaisen sepsiksen aikana, mutta se voi muuttua haitalliseksi, jos korkeat pitoisuudet säilyvät pitkään, mikä johtaa immunoparalyysiin sepsiksen myöhemmässä vaiheessa . Kriittinen ja hallitsematon sepsis aiheuttaisi hallitsemattoman tulehduksen ja pysyvästi korkeat AGP-pitoisuudet, mikä johtaisi vaurioihin ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Tämä voi johtua AGP:n sitoutumisen aiheuttamista konstitutionaalisista muutoksista tai estymisestä ja heikentää neutrofiilien aggregaatiota infektiopesäkkeissä . Siksi dynaamisia AGP-pitoisuuksia voidaan käyttää tarkkoina arvioina tulehduksen tai infektion seuraamiseksi. Tämä on johdonmukaista sen havainnon kanssa, että AGP-pitoisuudet kasvavat hitaasti ja tasaisesti (saavuttaen huipputason ja säilyen 5-6 päivän ajan) vasteena tulehdukseen ja infektioon ja heijastavat siten taudin etenemistä . Jatkuvasti korkeat AGP-pitoisuudet sepsistä sairastavilla potilailla viittaavat huonoon ennusteeseen ja merkitsevät aggressiivisemman hoidon tarvetta.
Havaitsimme lisäksi, että laktaattipitoisuudet osoittivat hyvää ennustuskykyä. Sepsiksen aikana kohonneet laktaattipitoisuudet johtuivat anaerobisen aineenvaihdunnan kehittymisestä, glykolyysistä, katekoliamiiniin liittyvästä Na-K-pumpun aktiivisuuden stimulaatiosta, pyruvaattidehydrogenaasin aktiivisuuden vaihtelusta ja laktaattipuhdistuksesta. Useissa tutkimuksissa laktaattipitoisuudet ovat osoittautuneet kudosperfuusiota ja kuolleisuutta ennakoiviksi indikaattoreiksi . Eräissä tutkimuksissa raportoitiin laktaattipitoisuuksien muutoksista varhaisessa tulehduksessa tai infektiossa, erityisesti 6 tunnin kuluessa sairaalahoitoon pääsystä, sillä laktaatti vähenee 50 prosenttiin alkuperäisestä pitoisuudestaan 1 tunnissa, mikä heijastaa suoraan taudin vakavuutta ja kuolleisuutta . Laktaattipitoisuuksien muutokset viittaavat eroihin sepsiksen aikana tapahtuvassa tuotannossa ja puhdistumisessa. Sarjalliset laktaattimittaukset voivat olla tehokkaampia indeksejä kuin yksittäiset arvot ennusteessa, ja tutkimuksessamme ei-eloonjääneet osoittivat jatkuvasti korkeampia laktaattipitoisuuksia sepsiksen kehittyessä kuin eloonjääneet. Laktaattipitoisuuksien muutokset eivät kuitenkaan vaikuttaneet kuolleisuuden ennustamiseen. AGP on laktaattia parempi ennuste, ja se on käytännöllinen ja kätevä biomarkkeri, koska se vaatii vain kerran verinäytteenottoa päivystyspoliklinikalle otettaessa.
Monissa tutkimuksissa on selvitetty APACHE II -pistemäärän roolia sepsistä sairastavien potilaiden lopputuloksen ennusteena . Eräässä tutkimuksessa otettiin mukaan ne potilaat, jotka otettiin tehohoitoyksikköön (ICU) ja jotka täyttivät Sepsis-3:n diagnostiset kriteerit, ja nämä potilaat jaettiin selviytymisryhmään ja kuoleman ryhmään, ja todettiin, että APACHE II:n AUC-arvo niillä potilailla, joilla oli huonompi lopputulos, oli 0,68 . Toiseen tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli vakava sepsis tai septinen sokki, ja siinä pyrittiin määrittämään ja vertailemaan kunkin merkkiaineen ennustekykyä epäsuotuisan kehityksen riskin suhteen (sairaalakuolleisuus, 28 päivän ja 90 päivän kuolleisuus), ja havaittiin, että APACHE II -pistemäärän AUC-arvo 28 päivän kuolleisuudelle oli 0,618 . Toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa otettiin mukaan ne septiset potilaat, jotka otettiin teho-osastolle, ja verrattiin APACHE II- ja APACHE III -pisteitä sairaalakuolleisuuden ennustamisessa. Tutkimus osoitti, että APACHE II oli yhtä hyvä kuin APACHE III sairaalakuolleisuuden ennustamisessa, ja APACHE II:n AUC-arvo sairaalakuolleisuuden ennustamisessa oli 0,8 . Toisessa tutkimuksessa vahvistettiin APACHE II -pistemäärän merkitys 24 tuntia sairaalaan tulon jälkeen urosepsiksen kuolleisuuden ennustamisessa . Tutkimukseen osallistui potilaita, joiden sepsiksen vaikeusaste oli korkeampi ja APACHE II -pisteet korkeammat (24,31 ± 6,48 eloonjääneillä ja 32,39 ± 5,09 vanhentuneilla) kuin meidän tutkimuksessamme (19,1 ± 6,7 eloonjääneillä ja 23,5 ± 9,1 eloonjäämättömillä), ja havaittiin, että APACHE II -pisteiden AUC-arvo oli 0,760. Toisessa tutkimuksessa otettiin mukaan potilaita, joilla oli sepsis/vaikea sepsis/septinen sokki, ja ennustettiin 28 päivän kuolleisuutta käyttämällä pisteytysjärjestelmiä teho-osaston septisille potilaille. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli enemmän liitännäissairauksia (dementia, maksakirroosi, pahanlaatuinen hematologinen kasvain ja metastaattinen kasvain), ja he olivat iäkkäämpiä kuin meidän tutkimuksemme, ja APACHE II -pisteytyksen AUC-arvo (0,756) oli myös korkeampi kuin meidän tutkimuksemme. Ero näiden tutkimusten ja meidän työmme välillä voi johtua eroista sepsiksen diagnostisissa kriteereissä (esim. sepsis 2 ja 3) ja sepsiksen vakavuudessa, APACHE II -arvioinnin ajoituksessa (esim. päivystyspoliklinikalla tai teho-osastolle otettuna), lopputulosennusteissa (esim. sairaalassa tapahtuva kuolleisuus, 28 päivän ja 90 päivän kuolleisuus ) ja tilastollisissa menetelmissä. APACHE-II antaa vähemmän validiteettia uusissa sepsiksen kriteereissä potilailla, koska edellä mainitut tiedot ovat vähemmän tärkeitä uudessa versiossa sepsiksen suuntauksesta kirjattuihin elinten toimintahäiriöpotilaisiin . Tässä nykyisessä tutkimuksessa AGP nousi ja heijasti suoraan solujen ja aineenvaihdunnan toimintahäiriöitä ja antoi paremman ennusteellisen suorituskyvyn kuin 24 tunnin APACHE-II-pisteytys.
Vaikka tutkimuksemme osoitti, että AGP-tasot sisäänpääsyn yhteydessä voivat olla tehokkaita kuolleisuuden ennustajia sepsistä sairastavilla potilailla, tietyt rajoitukset on otettava huomioon. Ensinnäkin AGP-tasoihin voivat vaikuttaa sekä ikä että sukupuoli, ja tasot voivat olla korkeammat iäkkäillä potilailla. Tutkimuksessamme oli iäkkäitä osallistujia, mikä väistämättä johtaa korkeampaan sepsiksen ilmaantuvuuteen ja kuolleisuuteen. Toiseksi seurasimme tässä tutkimuksessa AGP:n ja laktaattitason sarjamuutoksia päivinä 1, 4 ja 7. Biomarkkereiden mittausvälit hoitotulosten ja biomarkkereiden muutosten välisen suhteen arvioimiseksi olisi yksilöitävä kunkin biomarkkerin puoliintumisajan mukaan, joka voi vaihdella. Tulevaisuudessa olisi tehtävä lisätutkimuksia, joihin sisältyy lyhyempiä aikavälejä.
5. Johtopäätökset
Tuloksemme osoittavat, että AGP on sepsiksen aikana arvokkaampi ennuste kuin muut laajalti käytetyt indikaattorit ja vaikeusastearvot, kuten WBC-arvot, APACHE-II-pisteet sekä CRP-, laktaatti- ja prokalsitoniinitasot. AGP-tasojen sarjamittaukset täyttävät tärkeimmät vaatimukset lopputuloksen ennustamiseksi sepsistä sairastavien potilaiden hoidossa vuonna 2016 hyväksytyn uuden määritelmän mukaisesti. Nämä tulokset osoittavat, että AGP-pitoisuuksia voidaan käyttää hoidon ohjaamiseen ja taudin vaikeusasteen ja kuolleisuuden seurantaan kliinistä sepsistä sairastavilla potilailla.
Tietojen saatavuus
Tämän tutkimuksen tulosten tukena käytetyt tiedot ovat pyynnöstä saatavissa vastaavalta kirjoittajalta.
Eettinen hyväksyntä
Chang Gung Memorial -sairaalan ihmistutkimusta käsittelevä laitosarviointikomitea hyväksyi tämän tutkimuksen.
Interintäristiriidat
Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitoja.
Tekijöiden panos
Sheng-Yuan Hsiao osallistui tämän tutkimuksen suunnitteluun ja laati käsikirjoituksen. Yun-Ru Lai, Chia-Te Kung, Nai-Wen Tsai, Chih-Min Su, Chih-Cheng Huang, Hung-Chen Wang, Yi-Fang Chiang ja Jih-Yang Ko osallistuivat sekvenssien kohdistamiseen ja potilaiden kliiniseen arviointiin. Wei-Che Lin, Ben-Chung Cheng ja Yu-Jih Su suorittivat tilastolliset analyysit. Cheng-Hsien Lu ideoi tutkimuksen, osallistui sen suunnitteluun ja koordinointiin ja auttoi käsikirjoituksen laatimisessa. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.
Kiitokset
Tekijät ovat kiitollisia kaikille tähän tutkimukseen osallistuneille. Tätä tutkimusta tuettiin Chang Gung Memorial Hospitalin myöntämillä apurahoilla (Chang Gung Medical Research Project Grants nro. CMRPG8D1603, CMRPG8D1601, CMRPG8F0671 ja CMRPG8D1602).
Leave a Reply