FGG

Dysfibrinogenämie (OMIM 134820 Aα-Kette, 134830 Bβ-Kette und 134850 γ-Kette)

Bei der Dysfibrinogenämie zirkulieren strukturelle Varianten des Fibrinogens im Plasma.9,10 Fälle, in denen das dysfunktionale Protein in geringen Mengen vorhanden ist, können als Hypodysfibrinogenämie bezeichnet werden. Die erste Familie mit Dysfibrinogenämie (15 Aminosäuren-Insertion nach Gln350 in der γ-Kette) wurde 1964 beschrieben. Die tatsächliche Inzidenz der kongenitalen Dysfibrinogenämie ist nicht bekannt, da die Mehrheit der betroffenen Personen wahrscheinlich asymptomatisch ist.

Kongenitale Dysfibrinogenämien sind fast alle autosomal-dominante Merkmale, die auf Missense-Mutationen in einem Fibrinogen-Gen (www.geht.or/databaseand/fibrinogen) zurückzuführen sind.6,9,10 Es wurden Aminosäure-Substitutionen beschrieben, die die Freisetzung, die Vernetzung, die Polymerisation oder den Abbau von Fibrinopeptiden verändern. Die Diagnose wird durch den Nachweis eines niedrigen Fibrinogenspiegels in einem ratenbasierten Gerinnungstest im Vergleich zu immunreaktivem Fibrinogen gestellt. Die am häufigsten gemeldeten funktionellen Defekte werden eindeutig von den in klinischen Labors verfügbaren Assays beeinflusst und repräsentieren wahrscheinlich nicht das gesamte Spektrum der Mutationen, die eine Fibrinogenfunktionsstörung verursachen. Varianten, die sich in klinischen Labors leicht nachweisen lassen, weisen in der Regel Defekte bei der Fibrinopeptidfreisetzung auf (z. B. FGA-Arg16His und FGA-Arg16Cys ) oder polymerisieren langsam (z. B. FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys und FGG-Arg275His). Etwa 45 % der Mutationen in der Dysfibrinogenämie-Datenbank betreffen Substitutionen an FGA-Arg16 oder FGG-Arg275, was zumindest teilweise die Leichtigkeit widerspiegelt, mit der diese Varianten durch gängige Funktionstests erkannt werden.

Die meisten Personen mit Dysfibrinogenämie sind asymptomatisch.9,10 In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen Studie über angeborene Dysfibrinogenämie wurden 58 % zufällig durch einen abnormalen Gerinnungstest identifiziert. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8,8 Jahren lag die Inzidenz schwerer Blutungen und Thrombosen bei 2,5 bzw. 18,7 pro 1000 Patientenjahre,10 mit einer geschätzten kumulativen Inzidenz von 19,2 % und 30,1 % im Alter von 50 Jahren. Es gab keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen den Symptomen und dem Fibrinogenspiegel, funktionellen Anomalien oder Genmutationen, was mit älteren Beobachtungen übereinstimmt, dass häufige Substitutionen wie FGA-Arg16His und FGA-Arg16Cys sowohl bei asymptomatischen Personen als auch bei Patienten mit Blutungen oder Thrombosen auftreten.

Blutungssymptome sind in der Regel relativ mild, wobei Epistaxis, leichte Blutergüsse und Menorrhagie häufig sind.9,10 Schwerwiegendere Blutungsereignisse wie Weichteilhämatome, Hämarthrosen, postoperative Blutungen und Blutungen während und nach der Schwangerschaft kommen zwar vor, sind aber seltener. Größere Blutungen scheinen vor allem zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr aufzutreten, was teilweise auf die hämostatischen Herausforderungen im Zusammenhang mit der Geburt zurückzuführen ist. Es wurde über Wundheilungsstörungen und Spontanaborte berichtet.

Thrombotische Ereignisse betreffen in erster Linie den venösen Kreislauf, obwohl auch arterielle Ereignisse vorkommen.9,10 Das Durchschnittsalter für venöse und arterielle Ereignisse war in einer Studie (34 und 49 Jahre) deutlich niedriger als in der Allgemeinbevölkerung.10 Die Prävalenz venöser Thromboembolien (VTE) war zum Zeitpunkt der Diagnose hoch und die Inzidenz während der Nachbeobachtung ähnlich hoch wie bei Trägern des Faktor-V-Leiden-Polymorphismus (G1691A). Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen bestimmten Fibrinogenvarianten und venösen Thrombosen. Thrombose-assoziierte Mutationen häufen sich am C-Terminus der Aα-Kette und in der Nähe der Thrombinspaltstelle der Bβ-Kette. Es wurden Anomalien bei der Fibrinpolymerisation und -vernetzung, der Gerinnungsstruktur und der Anfälligkeit für Fibrinolyse beschrieben. Das „Dusart-Syndrom“, das durch FGA-Arg554Cys (Fibrinogen Paris V) verursacht wird, wurde in mehreren Familien mit venösen Thrombosen und plötzlichem Tod bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen in Verbindung gebracht. Eine Dysfibrinogenämie wurde bei 5 von 33 Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie festgestellt, wobei die Substitution FGB-Pro235Leu bei drei nicht verwandten Patienten identifiziert wurde. Die veränderte Fibrinstruktur und die Anfälligkeit für die Fibrinolyse können bei diesen Patienten zu einer schlechten Auflösung des Gerinnsels führen. Trotz dieser Assoziationen wurde bei einer Untersuchung von 2376 Patienten mit venöser Thrombose bei weniger als 1 % eine Dysfibrinogenämie festgestellt, so dass ein Test auf abnormales Fibrinogen bei Patienten mit venöser Thrombose nicht allgemein empfohlen wird.

Wie im Abschnitt über Fibrinogenmangel erörtert, ist mütterliches Fibrinogen zur Aufrechterhaltung von Schwangerschaften erforderlich. Bei dysfibrinogenen Frauen wurde über Schwangerschaftsverluste sowie peripartale Blutungen und Thrombosen berichtet. Im Gegensatz zu älteren Berichten wurde in der oben zitierten Studie kein erhöhtes Risiko für einen Spontanabort festgestellt, aber es bestand ein signifikantes Risiko für postpartale Blutungen, insbesondere bei Patientinnen mit Blutungen in der Vorgeschichte.

Eine Gruppe von Mutationen im C-Terminus der Fibrinogen-Aα-Kette wird mit autosomal-dominant erblicher Amyloidose in Verbindung gebracht. Die Amyloidablagerungen enthalten Fragmente der Fibrinogenvariante. Zunächst sind die Nieren betroffen, doch kann es auch zu einer breiteren Beteiligung der Eingeweide und Nerven kommen. Nierentransplantate werden später von Amyloid befallen, und eine Lebertransplantation kann eine bessere Behandlungsoption darstellen. Das Allel für eine verantwortliche Mutation, FGA-Glu526Val, ist relativ häufig und kann 5 % der Patienten mit scheinbar sporadischem Amyloid ausmachen. Eine erworbene Dysfibrinogenämie wird am häufigsten bei Lebererkrankungen diagnostiziert, wobei 80 bis 90 % der Patienten mit Leberzirrhose oder Leberversagen eine Fibrinogenfunktionsstörung aufweisen. Ein erhöhter Sialinsäuregehalt, ähnlich wie bei fötalem Fibrinogen, scheint die Fibrinpolymerisation in vitro zu beeinträchtigen, doch trägt dieser Prozess wahrscheinlich nicht wesentlich zur abnormen Hämostase bei. Das monoklonale Paraprotein bei Patienten mit multiplem Myelom kann die Fibrinpolymerisation unspezifisch beeinträchtigen, verursacht aber normalerweise keine abnorme Hämostase. Eine erworbene Dysfibrinogenämie wurde mit anderen malignen Erkrankungen und Knochenmarktransplantationen in Verbindung gebracht.

Die Dysfibrinogenämie zeigt sich häufig als Anomalie bei Routinegerinnungstests (PT oder aPTT). Die Thrombinzeit wird häufig als Screening-Test für Dysfibrinogenämie verwendet, obwohl ihre Sensitivität nicht nachgewiesen ist. Bei diesem Test wird die Zeit bis zur Gerinnselbildung im Plasma nach Zugabe einer Standardmenge an Thrombin gemessen. Die Spezifität für Dysfibrinogenämie ist gering, da Heparin, direkte Thrombininhibitoren (Argatroban, Dabigatran, Hirudin), erhöhte Fibrinabbauprodukte, Paraproteine und niedrige Fibrinogenspiegel die Thrombinzeit verlängern. Die Reptilasezeit wurde als alternatives Screening verwendet und ist in Kombination mit der Thrombinzeit nützlich. Bei diesem Test wird die Gerinnungsbildung mit einem Enzym aus einem Schlangengift (Bothrops jararaca oder Bothrops atrox) induziert, das Fibrinopeptid A (aber nicht Fibrinopeptid B) aus Fibrinogen freisetzt, und es ist nicht empfindlich gegenüber Heparin oder direkten Thrombininhibitoren. Die scheinbare Plasmakonzentration von Fibrinogen, die mit der von Clauss-Methode bestimmt wird (siehe Abschnitt über Fibrinogenmangel), kann bei einigen Arten von Dysfibrinogenämie niedrig sein. Die Werte des immunreaktiven Fibrinogens sind in der Regel normal, bei Hypodysfibrinogenämie jedoch erniedrigt. Bei einigen Varianten können die Fibrinabbauprodukte im Serum erhöht erscheinen, weil die Fibrinogenvariante unvollständig in das Gerinnsel eingebaut wird. Dies kann zu dem falschen Eindruck führen, dass eine DIC vorliegt.

Die meisten dysfibrinogenämischen Patienten sind asymptomatisch, und die Symptome korrelieren nur schlecht mit den Anomalien der Gerinnungstests, so dass es schwierig ist, allgemeine therapeutische Empfehlungen zu geben. Die persönliche und familiäre Vorgeschichte des Patienten ist für die Ausrichtung der Therapie hilfreich. Aktive Blutungen können wie bei der Afibrinogenämie mit einer Substitutionstherapie behandelt werden, und eine solche Behandlung kann bei einigen Patienten vor invasiven Eingriffen angezeigt sein. Im Allgemeinen sollten Patienten mit Thrombose und Dysfibrinogenämie genauso behandelt werden wie andere Patienten mit Thrombose. Es liegen keine Daten vor, auf deren Grundlage Empfehlungen für die Dauer der Therapie formuliert werden können; daher werden die Vorgeschichte, die Familienanamnese, gleichzeitig bestehende Erkrankungen sowie die Art (idiopathisch, schwangerschafts- oder operationsbedingt) und Schwere des thrombotischen Ereignisses berücksichtigt. Wie bei jedem thrombotischen Ereignis muss das mit einer verlängerten Therapie verbundene Blutungsrisiko berücksichtigt werden. In mehreren Familien wurden rezidivierende Spontanaborte mit Dysfibrinogenämie in Verbindung gebracht, und es wurden Schwangerschaften unter Ersatztherapie ausgetragen. Einige Forscher empfehlen zwar, Fibrinogen wie bei afibrinogenämischen Patientinnen schon früh in der Schwangerschaft zu ersetzen, aber die prothrombotische Natur der peripartalen Periode könnte bei bestimmten Patientinnen gegen diesen Ansatz sprechen.