Fexmid
CLINICAL PHARMACOLOGY
Fexmid lindert Skelettmuskelkrämpfe lokalen Ursprungs ohne Beeinträchtigung der Muskelfunktion. Es ist unwirksam bei Muskelkrämpfen aufgrund von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Cyclobenzaprin reduzierte oder beseitigte die Hyperaktivität der Skelettmuskulatur in mehreren Tiermodellen. Tierstudien deuten darauf hin, dass Cyclobenzaprin nicht an der neuromuskulären Verbindungsstelle oder direkt auf den Skelettmuskel wirkt. Diese Studien zeigen, dass Cyclobenzaprin in erster Linie im Zentralnervensystem auf der Ebene des Hirnstamms und nicht auf der Ebene des Rückenmarks wirkt, obwohl seine Wirkung auf letzteres zu seiner entspannenden Wirkung auf die Skelettmuskulatur beitragen kann. Es gibt Hinweise darauf, dass der Nettoeffekt von Cyclobenzaprin in einer Verringerung der tonischen somatischen motorischen Aktivität besteht, die sowohl das Gamma- (γ) als auch das Alpha- (α) motorische System beeinflusst.
Pharmakologische Studien an Tieren zeigten eine Ähnlichkeit zwischen den Wirkungen von Cyclobenzaprin und den strukturell verwandten trizyklischen Antidepressiva, einschließlich Reserpin-Antagonismus, Noradrenalin-Potenzierung, starker peripherer und zentraler anticholinerger Wirkungen und Sedierung. Cyclobenzaprin verursachte bei Tieren einen leichten bis mäßigen Anstieg der Herzfrequenz.
Pharmakokinetik
Schätzungen der mittleren oralen Bioverfügbarkeit von Cyclobenzaprin reichen von 33% bis 55%. Cyclobenzaprin weist eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 2,5 mg bis 10 mg auf und unterliegt der enterohepatischen Zirkulation. Es ist stark an Plasmaproteine gebunden. Die Droge akkumuliert bei dreimaliger täglicher Verabreichung und erreicht innerhalb von 3 bis 4 Tagen ein Steady-State mit Plasmakonzentrationen, die etwa viermal höher sind als nach einer einmaligen Verabreichung. Im Steady-State bei gesunden Probanden, die 10 mg t.i.d. erhielten (n=18), betrug die Spitzenplasmakonzentration 25,9 ng/ml (Bereich, 12,8-46,1 ng/ml), und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) über ein 8-stündiges Dosierungsintervall betrug 177 ng.hr/ml (Bereich, 80-319 ng.hr/mL).
Cyclobenzaprin wird extensiv metabolisiert und hauptsächlich als Glucuronide über die Niere ausgeschieden. Die Cytochrome P-450 3A4, 1A2 und, in geringerem Maße, 2D6 vermitteln die N-Demethylierung, einen der oxidativen Wege für Cyclobenzaprin. Cyclobenzaprin wird recht langsam eliminiert, mit einer effektiven Halbwertszeit von 18 Stunden (Bereich 8-37 Stunden; n=18); die Plasmaclearance beträgt 0,7 L/min.
Die Plasmakonzentration von Cyclobenzaprin ist im Allgemeinen bei älteren Menschen und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen höher. (Siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Anwendung bei älteren Menschen und VORSICHTSMASSNAHMEN, Beeinträchtigte Leberfunktion.)
Ältere Menschen
In Anbetracht dieser Erkenntnisse sollte die Therapie mit Cyclobenzaprin HCl bei älteren Menschen mit einer Dosis von 5 mg begonnen und langsam nach oben titriert werden.
Hepatische Beeinträchtigung
In einer pharmakokinetischen Studie an sechzehn Probanden mit Leberbeeinträchtigung (15 leicht, 1 mittelschwer nach Child-Pugh-Score) waren sowohl AUC als auch Cmax etwa doppelt so hoch wie in der gesunden Kontrollgruppe. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse sollte Cyclobenzaprin HCl bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden, indem mit der 5-mg-Dosis begonnen und langsam hochtitriert wird. Aufgrund des Mangels an Daten bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird die Anwendung von Fexmid bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Beeinträchtigung nicht empfohlen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Einzel- oder Mehrfachdosen der beiden Arzneimittel wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel oder die Bioverfügbarkeit von Cyclobenzaprin HCl oder Aspirin festgestellt. Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclobenzaprin HCl und Naproxen oder Diflunisal wurde gut vertragen, und es wurden keine unerwünschten Wirkungen berichtet. Allerdings war die Kombinationstherapie von Cyclobenzaprin HCl mit Naproxen mit mehr Nebenwirkungen verbunden als die Therapie mit Naproxen allein, vor allem in Form von Schläfrigkeit. Es wurden keine gut kontrollierten Studien durchgeführt, die darauf hinweisen, dass Cyclobenzaprin HCl die klinische Wirkung von Aspirin oder anderen Analgetika verstärkt, oder ob Analgetika die klinische Wirkung von Cyclobenzaprin HCl bei akuten Muskel-Skelett-Erkrankungen verstärken.
Klinische Studien
Acht kontrollierte klinische Doppelblindstudien wurden an 642 Patienten durchgeführt, in denen Cyclobenzaprin HCl 10 mg, Diazepam** und Placebo verglichen wurden. Bewertet wurden Muskelkrämpfe, lokale Schmerzen und Empfindlichkeit, Bewegungseinschränkungen und Einschränkungen bei den Aktivitäten des täglichen Lebens. In drei dieser Studien wurde eine signifikant größere Verbesserung mit Cyclobenzaprin HCl als mit Diazepam festgestellt, während in den anderen Studien die Verbesserung nach beiden Behandlungen vergleichbar war.
Obwohl die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen, die bei den mit Cyclobenzaprin HCl behandelten Patienten beobachtet wurden, mit denen vergleichbar waren, die bei den mit Diazepam behandelten Patienten beobachtet wurden, wurde Mundtrockenheit häufiger bei den mit Cyclobenzaprin HCl behandelten Patienten und Schwindelgefühl häufiger bei den mit Diazepam behandelten Patienten beobachtet. Das Auftreten von Schläfrigkeit, der häufigsten Nebenwirkung, war bei beiden Arzneimitteln ähnlich.
Die Wirksamkeit von Cyclobenzaprin HCl 5 mg wurde in zwei siebentägigen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit 1405 Patienten nachgewiesen. In einer Studie wurde Cyclobenzaprin HCl 5 und 10 mg t.i.d. mit Placebo verglichen; in einer zweiten Studie wurden Cyclobenzaprin HCl 5 und 2,5 mg t.i.d. mit Placebo verglichen.Primäre Endpunkte für beide Studien wurden anhand von Patientendaten ermittelt und umfassten den Gesamteindruck der Veränderung, die Nützlichkeit der Medikation und die Linderung der beginnenden Rückenschmerzen. Jeder Endpunkt bestand aus einer Bewertung auf einer 5-Punkte-Skala (von 0 bzw. schlechtestem Ergebnis bis 4 bzw. bestem Ergebnis). Zu den sekundären Endpunkten gehörte eine ärztliche Bewertung des Vorhandenseins und des Ausmaßes eines tastbaren Muskelkrampfs.
Vergleiche der Cyclobenzaprin HCl 5 mg- und Placebo-Gruppen in beiden Studien ergaben die statistisch signifikante Überlegenheit der 5 mg-Dosis für alle drei primären Endpunkte an Tag 8 und, in der Studie, die 5 und 10 mg verglich, auch an Tag 3 oder 4. Ein ähnlicher Effekt wurde bei Cyclobenzaprin HCl10 mg beobachtet (alle Endpunkte). Die vom Arzt bewerteten sekundären Endpunkte zeigten auch, dass Cyclobenzaprin HCl 5 mg mit einer stärkeren Verringerung der tastbaren Muskelspasmen verbunden war als Placebo.
Die Analyse der Daten aus kontrollierten Studien zeigt, dass Cyclobenzaprin HCl eine klinische Verbesserung bewirkt, unabhängig davon, ob eine Sedierung auftritt oder nicht.
Überwachungsprogramm
Ein Postmarketing-Überwachungsprogramm wurde bei 7607 Patienten mit akuten Muskel-Skelett-Erkrankungen durchgeführt und umfasste 297 Patienten, die 30 Tage oder länger mit Cyclobenzaprin HCl 10 mg behandelt wurden.
Die Gesamtwirksamkeit von Cyclobenzaprin HCl war ähnlich wie in den doppelblind-kontrollierten Studien; die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Wirkungen war geringer (siehe UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN).
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