Ferinject (Eisencarboxymaltose)

Pharmakotherapeutische Gruppe: Eisen dreiwertig, parenterale Zubereitung, ATC-Code: B03AC

Ferinject Lösung zur Injektion/Infusion ist eine kolloidale Lösung des Eisenkomplexes Eisen(III)-carboxymaltose.

Der Komplex dient der kontrollierten Bereitstellung von verwertbarem Eisen für die Eisentransport- und -speicherproteine im Körper (Transferrin bzw. Ferritin).

Die Verwertung von 59Fe aus radioaktiv markiertem Ferinject in den Erythrozyten lag bei Probanden mit Eisenmangel (ID) zwischen 91 % und 99 % und bei Probanden mit renaler Anämie 24 Tage nach der Verabreichung zwischen 61 % und 84 %.

Die Behandlung mit Ferinject führt zu einem Anstieg der Retikulozytenzahl, der Serumferritinwerte und der TSAT-Werte in den Normalbereich.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ferinject wurde in verschiedenen therapeutischen Bereichen untersucht, in denen intravenöses Eisen zur Behebung von Eisenmangel erforderlich ist. Die wichtigsten Studien werden im Folgenden ausführlicher beschrieben.

Kardiologie

Chronische Herzinsuffizienz

Die Studie CONFIRM-HF war eine doppelblinde, randomisierte, zweiarmige Studie zum Vergleich von Ferinject (n=150) mit Placebo (n=151) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und ID über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen. Am ersten Tag und in der sechsten Woche (Korrekturphase) erhielten die Probanden entweder Ferinject nach einem vereinfachten Dosierungsschema, das sich auf den Ausgangs-Hb-Wert und das Körpergewicht beim Screening stützt (siehe Abschnitt 4.2), Placebo oder keine Dosis. In den Wochen 12, 24 und 36 (Erhaltungsphase) erhielten die Probanden Ferinject (500 mg Eisen) oder Placebo, wenn das Serumferritin <100 ng/mL oder 100-300 ng/mL mit TSAT <20% betrug. Der Behandlungsvorteil von Ferinject gegenüber Placebo wurde beim primären Wirksamkeitsendpunkt, der Veränderung des 6-Minuten-Gehtests (6MWT) vom Ausgangswert bis zur Woche 24 (33 ±11 Meter, p=0,002), nachgewiesen. Dieser Effekt blieb während der gesamten Studie bis Woche 52 erhalten (36 ±11 Meter, p<0,001).

Bei der Studie EFFECT-HF handelte es sich um eine offene (mit verblindeter Endpunktauswertung), randomisierte, zweiarmige Studie zum Vergleich von Ferinject (n=86) mit der Standardbehandlung (n=86) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und ID über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen. Am ersten Tag und in der sechsten Woche (Korrekturphase) erhielten die Probanden entweder Ferinject nach einem vereinfachten Dosierungsschema, das sich auf den Ausgangs-Hb-Wert und das Körpergewicht beim Screening stützt (siehe Abschnitt 4.2), oder die Standardbehandlung. In Woche 12 (Erhaltungsphase) erhielten die Probanden Ferinject (500 mg Eisen) oder die Standardbehandlung, wenn das Serumferritin <100 ng/ml oder 100 bis 300 ng/ml und die TSAT <20% betrug. Der Behandlungsvorteil von Ferinject gegenüber der Standardbehandlung wurde anhand des primären Wirksamkeitsendpunkts, der Veränderung der gewichtsbereinigten Spitzen-VO2 vom Ausgangswert bis zur Woche 24, nachgewiesen (LS-Mittelwert 1,04 ±0,44, p=0,02).

Nephrologie

Hämodialyse-abhängige chronische Nierenerkrankung

Die Studie VIT-IV-CL-015 war eine offene, randomisierte Parallelgruppenstudie zum Vergleich von Ferinject (n=97) mit Eisensaccharose (n=86) bei Probanden mit ID-Anämie, die sich einer Hämodialyse unterziehen. Die Probanden erhielten 2-3 Mal pro Woche Ferinject oder Eisensaccharose in Einzeldosen von 200 mg Eisen direkt in den Dialysator, bis die individuell berechnete kumulative Eisendosis erreicht war (mittlere kumulative Eisendosis als Ferinject: 1.700 mg). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Prozentsatz der Probanden, die 4 Wochen nach Studienbeginn einen Hb-Anstieg von ≥1,0 g/dL erreichten. 4 Wochen nach Studienbeginn sprachen 44,1 % auf die Behandlung mit Ferinject an (d. h. Hb-Anstieg von ≥1,0 g/dL), verglichen mit 35,3 % bei Eisen-Saccharose (p=0,2254).

Nicht-dialyseabhängige chronische Nierenerkrankung

Studie 1VIT04004 war eine offene, randomisierte Aktiv-Kontroll-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Ferinject (n=147) gegenüber oralem Eisen (n=103) untersucht wurde. Die Probanden in der Ferinject-Gruppe erhielten zu Studienbeginn 1.000 mg Eisen und an den Tagen 14 und 28 500 mg Eisen, wenn der TSAT <30 % und das Serumferritin <500 ng/ml bei der jeweiligen Untersuchung betrug. Die Probanden in der oralen Eisengruppe erhielten 65 mg Eisen TID als Eisensulfat von Studienbeginn bis Tag 56. Die Probanden wurden bis zum Tag 56 nachbeobachtet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil der Probanden, die zwischen dem Ausgangswert und dem Ende der Studie bzw. dem Zeitpunkt der Intervention einen Hb-Anstieg von ≥1,0 g/dL erreichten. Dies gelang 60,54 % der Probanden, die Ferinject erhielten, im Vergleich zu 34,7 % der Probanden in der oralen Eisengruppe (p<0,001). Die durchschnittliche Hämoglobinveränderung bis Tag 56/Ende der Studie betrug 1,0 g/dL in der Ferinject-Gruppe und 0,7 g/dL in der oralen Eisengruppe (p=0,034, 95% CI: 0,0, 0,7).

Gastroenterologie

Entzündliche Darmerkrankungen

Bei der Studie VIT-IV-CL-008 handelte es sich um eine randomisierte, offene Studie, in der die Wirksamkeit von Ferinject gegenüber oralem Eisensulfat bei der Verringerung der ID-Anämie bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) verglichen wurde. Die Probanden erhielten entweder Ferinject (n=111) in Einzeldosen von bis zu 1.000 mg Eisen einmal pro Woche, bis die individuell berechnete Eisendosis (nach der Ganzoni-Formel) erreicht war (mittlere kumulative Eisendosis: 1.490 mg), oder 100 mg Eisen als Eisensulfat (n=49) über 12 Wochen. Bei den Probanden, die Ferinject erhielten, stieg der Hb-Wert vom Ausgangswert bis zur 12. Woche um durchschnittlich 3,83 g/dL, was einer 12-wöchigen zweimal täglichen Therapie mit Eisensulfat nicht unterlegen war (3,75 g/dL, p=0,8016).

Studie FER-IBD-07-COR war eine randomisierte, offene Studie, in der die Wirksamkeit von Ferinject mit der von Eisensaccharose bei Probanden mit remittierender oder leichter CED verglichen wurde. Die Probanden, die Ferinject erhielten, wurden nach einem vereinfachten Dosierungsschema unter Berücksichtigung des Ausgangs-Hb-Wertes und des Körpergewichts (siehe Abschnitt 4.2) in Einzeldosen bis zu 1.000 mg Eisen dosiert, während die Probanden, die Eisensaccharose erhielten, nach individuell berechneten Eisendosen unter Verwendung der Ganzoni-Formel in Dosen von 200 mg Eisen dosiert wurden, bis die kumulative Eisendosis erreicht war. Die Probanden wurden 12 Wochen lang nachbeobachtet. 65,8 % der Probanden, die Ferinject erhielten (n=240; mittlere kumulative Eisendosis: 1.414 mg) im Vergleich zu 53,6 %, die Eisen-Saccharose erhielten (n=235; mittlere kumulative Dosis: 1.207 mg; p=0,004), hatten in Woche 12 angesprochen (definiert als Hb-Anstieg ≥2 g/dL). 83,8% der mit Ferinject behandelten Probanden gegenüber 75,9% der mit Eisensaccharose behandelten Probanden erreichten in Woche 12 einen Hb-Anstieg ≥2 g/dL oder hatten einen Hb-Wert innerhalb der normalen Grenzen (p=0,019).

Frauengesundheit

Postpartum

Die Studie VIT-IV-CL-009 war eine randomisierte, offene Nicht-Unterlegenheitsstudie zum Vergleich der Wirksamkeit von Ferinject (n=227) gegenüber Eisensulfat (n=117) bei Frauen, die an postpartaler Anämie litten. Die Probandinnen erhielten entweder Ferinject in Einzeldosen von bis zu 1.000 mg Eisen, bis ihre individuell berechnete kumulative Eisendosis (nach der Ganzoni-Formel) erreicht war, oder 100 mg Eisen als orales Eisensulfat BID über 12 Wochen. Die Probanden wurden 12 Wochen lang nachbeobachtet. Die mittlere Veränderung des Hb-Wertes vom Ausgangswert bis zur 12. Woche betrug 3,37 g/dL in der Ferinject-Gruppe (n=179; mittlere kumulative Eisendosis: 1.347 mg) gegenüber 3,29 g/dL in der Eisensulfat-Gruppe (n=89), was eine Nicht-Unterlegenheit zwischen den Behandlungen zeigt.

Schwangerschaft

Intravenöse Eisenpräparate sollten während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Behandlung mit Ferinject sollte auf das zweite und dritte Trimenon beschränkt werden, wenn der Nutzen das mögliche Risiko für Mutter und Fötus überwiegt (siehe Abschnitt 4.6).

Eine begrenzte Anzahl von Sicherheitsdaten bei schwangeren Frauen liegt aus der Studie FER-ASAP-2009-01 vor, einer randomisierten, offenen Studie zum Vergleich von Ferinject (n=121) mit oralem Eisensulfat (n=115) bei schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon mit ID-Anämie über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen. Die Probandinnen erhielten Ferinject in kumulativen Dosen von 1.000 mg oder 1.500 mg Eisen (mittlere kumulative Dosis: 1.029 mg Eisen) auf der Grundlage des Hb-Wertes und des Körpergewichts beim Screening oder 100 mg orales Eisen BID für 12 Wochen. Die Häufigkeit behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse war bei den mit Ferinject und den mit oralem Eisen behandelten Frauen ähnlich (11,4 % in der Ferinject-Gruppe; 15,3 % in der Gruppe mit oralem Eisen). Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit, Oberbauchschmerzen und Kopfschmerzen. Die Apgar-Scores der Neugeborenen sowie die Eisenparameter der Neugeborenen waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich.

Ferritinüberwachung nach der Substitutionstherapie

Es gibt begrenzte Daten aus der Studie VIT-IV-CL-008, die zeigen, dass die Ferritinwerte 2-4 Wochen nach der Substitution schnell und danach langsamer abfallen. Die mittleren Ferritinwerte fielen während der 12-wöchigen Nachbeobachtungszeit der Studie nicht auf Werte, bei denen eine erneute Behandlung in Betracht gezogen werden könnte. Die verfügbaren Daten geben also keinen eindeutigen Hinweis auf einen optimalen Zeitpunkt für eine erneute Ferritinbestimmung, obwohl eine Bewertung der Ferritinwerte früher als 4 Wochen nach der Substitutionstherapie verfrüht erscheint. Es wird daher empfohlen, dass eine weitere Neubewertung des Ferritinspiegels durch den Arzt auf der Grundlage des individuellen Zustands des Patienten erfolgen sollte.