Fact Sheet: Data Safety Monitoring Boards

Klinische Studien werden von verschiedenen Stellen genau überwacht und reguliert, darunter auch von unabhängigen Gremien, die das Studienprotokoll und die Daten laufend überprüfen, um sicherzustellen, dass die Studie ethisch vertretbar ist und fortgesetzt werden sollte. Dieses Merkblatt richtet sich an Befürworter, die mehr darüber erfahren möchten, wie diese Gremien arbeiten, was sie tun und welche Auswirkungen ihre Empfehlungen auf klinische Studien haben können.

Da immer mehr Studien zur AIDS-Prävention durchgeführt werden, erfährt die Rolle des Data Safety Monitoring Board (DSMB)1 zunehmend öffentliche Aufmerksamkeit. In diesem Merkblatt werden einige Situationen aus jüngster Zeit beschrieben, in denen ein DSMB eine Empfehlung ausgesprochen hat, die sich auf die Durchführung einer Studie auswirkte. Es ist wichtig zu erkennen, dass solche Empfehlungen ein Zeichen dafür sind, dass das System der gegenseitigen Kontrolle, das die Teilnehmer und die an den Prüfungen beteiligten Forscher schützt, funktioniert. Regelmäßige Überprüfungen und zeitnahe Empfehlungen seitens der DSMBs sind ein wesentlicher Bestandteil dieses Systems.

Hinweis: Der Schwerpunkt dieses Beitrags liegt auf der Überwachung von Präventionsforschungsstudien, aber diese Prüfgremien funktionieren für die gesamte klinische Forschung.

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Einführung

Die weltweiten Bemühungen um die Entwicklung und Erprobung neuer Medikamente und anderer Ansätze zur Vorbeugung und Behandlung von HIV/AIDS haben die Öffentlichkeit dafür sensibilisiert, wie wichtig es ist, gut konzipierte und ethisch vertretbare klinische Studien zu vielversprechenden Interventionen durchzuführen. In diesen klinischen Studien werden die Sicherheit – d. h. die Unbedenklichkeit für die Anwendung am Menschen – und die Wirksamkeit – d. h. die Wirksamkeit der experimentellen Therapie oder des experimentellen Ansatzes – bewertet. In klinischen Studien kann auch ein experimenteller Ansatz mit einem bestehenden Ansatz verglichen werden, oder es werden zwei neue Produkte miteinander verglichen. Eine klinische Prüfung an mehreren Standorten ist eine Studie, die an mehr als einem Ort durchgeführt wird. Diese Art von Studie hilft dabei, Informationen über verschiedene Bevölkerungsgruppen zu sammeln und herauszufinden, welche Faktoren die Studienergebnisse beeinflussen können.

HIV-Präventionsstudien: Es gibt viele verschiedene Arten von HIV-Präventionsstudien, die heute in der Welt durchgeführt werden. Es gibt Studien, in denen untersucht wird, wie sich verschiedene Arten von Unterstützung, Bildung, Dienstleistungen und Fähigkeiten auf die Rate risikorelevanter Verhaltensweisen wie ungeschützter Geschlechtsverkehr oder das Teilen von Nadeln auswirken. Es gibt auch Studien, die sich mit neuen biomedizinischen Strategien wie AIDS-Impfstoffen oder Mikrobiziden befassen. Mikrobizide sind experimentelle Produkte, die vaginal oder rektal angewendet werden könnten, um das Risiko einer HIV-Infektion beim Sex zu verringern.

HIV-Präventionsstudien bieten den Teilnehmern Zugang zu einem Paket bewährter Präventionsstrategien, zu denen Kondome für Männer und Frauen, Beratung zur Risikominderung, HIV-Tests und -Beratung, Behandlung sexuell übertragbarer Infektionen und saubere Nadeln gehören. Jeder, der an einer Studie teilnimmt, erhält das Standardpaket an Präventionsmöglichkeiten, unabhängig davon, ob er sich im experimentellen Arm der Studie befindet oder im Kontrollarm, wo er ein Placebo erhält (eine inaktive Substanz, die einigen Studienteilnehmern verabreicht wird, während andere das zu prüfende Mittel erhalten, um eine Vergleichsbasis zu schaffen)

Einige Studien untersuchen, ob eine bestimmte Strategie die HIV-Infektion verhindert. In anderen Studien wird untersucht, ob die Strategie, wie z. B. ein Impfstoff, die HIV-bedingte Krankheit bei Infizierten weniger schwerwiegend machen könnte. In diesem Fall geht es bei der Präventionsstrategie darum, das Fortschreiten der Krankheit und nicht die Infektion zu verhindern.

Highlighting Patient Safety

In allen klinischen Studien müssen die Forscher sorgfältig auf das wichtigste Anliegen achten: die Sicherheit der Teilnehmer. Für klinische Studien gibt es zwei unabhängige Prüfgremien, die bei der Planung, Durchführung und Überwachung der Studienaktivitäten die Sicherheit der Teilnehmer zur obersten Priorität machen: ein Institutional Review Board (IRB) und ein Data Safety Monitoring Board (DSMB). Gemeinsam sind diese Prüfgremien für die Festlegung und Einhaltung ethischer und wissenschaftlicher Standards für klinische Prüfungen verantwortlich, die die Identität, Sicherheit und Gesundheit der freiwilligen Teilnehmer schützen. Jeder, der eine klinische Studie durchführt, die mehr als ein minimales Risiko für die Teilnehmer birgt, muss ein DSMB einschalten.

Laufende Überprüfung: Klinische Studien werden in einem sorgfältig kontrollierten Umfeld durchgeführt. Das DSMB sorgt für eine laufende Überwachung des Studienfortschritts und prüft Daten, die in regelmäßigen Abständen während der Studie erhoben werden (manchmal auch als Zwischenergebnisse bezeichnet), die Aufschluss darüber geben, ob die Studie wie geplant fortgesetzt, geändert oder aufgrund vorläufiger Ergebnisse abgebrochen werden sollte.

IRBs und DSMBs – komplementäre Rollen: Das IRB und das DSMB haben unterschiedliche Aufgaben bei der Gewährleistung der Patientensicherheit in klinischen Studien.

Das IRB prüft den Studienplan für die Prüfung, bevor die Prüfung beginnt. Diese Pläne werden auch als Prüfplan bezeichnet. IRBs setzen sich aus Personen zusammen, die keine kommerziellen oder institutionellen Verbindungen zu der Gruppe haben, die die Studie plant, aber das erforderliche Fachwissen mitbringen. Zu ihnen gehören häufig Ethiker und Spezialisten für die Planung und Durchführung klinischer Prüfungen. Die Aufgabe des IRB besteht darin, dafür zu sorgen, dass der Studienplan einem ethischen Verfahren folgt, das sicherstellt, dass die Teilnahme an der Studie völlig freiwillig ist und dass die rekrutierten Personen ihre informierte Zustimmung zur Teilnahme gegeben haben – das heißt, dass sie verstanden haben, welche Strategie in der Studie getestet wird und warum, und was es bedeutet, an der Studie teilzunehmen, sowie die möglichen Risiken und Vorteile ihrer Teilnahme. Das IRB prüft die Einverständniserklärungen, bevor die Studie mit der Rekrutierung von Probanden beginnt, um sicherzustellen, dass die Dokumente leicht verständlich sind und dass sie bei Bedarf in verschiedene Sprachen übersetzt werden. Es achtet auf Themen wie Vielfalt und Repräsentation der Studiengruppe, um sicherzustellen, dass Frauen und Minderheiten vertreten sind. Dies ist wichtig, da Produkte in verschiedenen Bevölkerungsgruppen unterschiedliche Wirkungen haben können. Das IRB überwacht auch die Sicherheit der Probanden auf lokaler Ebene.

Ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) setzt sich aus externen Experten zusammen, die die Sicherheit der Teilnehmer und die Wirksamkeit des Studienprodukts während der Durchführung einer klinischen Studie überwachen. Ein DSMB besteht aus mindestens drei Personen (in der Regel 3-10), die nicht direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind und keine finanziellen Verbindungen zur Studie haben. Zu einem DSMB gehören in der Regel ein Ethiker, ein Statistiker und medizinisches Personal, das auf die untersuchte Krankheit und mögliche unerwünschte Ereignisse (Nebenwirkungen) im Zusammenhang mit dem experimentellen Arzneimittel spezialisiert ist. Zu vielen Studien gehört heute auch ein Vertreter der Gemeinschaft oder ein Patientenvertreter – ein Vertreter der primären Zielgruppe des Studienmedikaments.

Rolle des DSMB: Das DSMB führt eine laufende unabhängige Überprüfung der Daten aus der Studie durch, um Sicherheitsbedenken auszuräumen. Das DSMB folgt einem Daten- und Sicherheitsüberwachungsplan, um zu prüfen, ob ein Medikament deutlich sicherer oder wirksamer ist als ein anderes. Es ist befugt, eine Studie auf der Grundlage verschiedener Kriterien (siehe unten) zu beenden. Das DSMB prüft, ob die Studiendaten ordnungsgemäß erhoben, analysiert und gemeldet werden, von wem und an wen und wie oft. Es kann die Studie auch mit anderen verwandten Studien vergleichen.

Wem erstattet das DSMB Bericht? Das DSMB gibt seine Empfehlungen zur Fortsetzung oder zum Abbruch der Studie an das IRB und die Prüfer der Studie. Es gibt auch strenge Anforderungen und Fristen für die Meldung unerwarteter unerwünschter Ereignisse an verschiedene Gruppen, z. B. an Aufsichtsbehörden und Forschungssponsoren. Es kann auch unterschiedliche Kriterien oder Bewertungsskalen für die Beurteilung der Schwere oder Toxizität eines unerwünschten Ereignisses geben.

Warum brauchen wir ein DSMB? Die Dauer klinischer Studien ist unterschiedlich und kann sich teilweise über Jahre hinziehen. Viele Studien sind „doppelblinde“ randomisierte klinische Studien – Studien, bei denen niemand, der an der Studie beteiligt ist (weder die freiwilligen Teilnehmer, Ärzte, Prüfer noch Sponsoren), weiß, welcher Gruppe die Studienteilnehmer zugewiesen wurden. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass eine unabhängige Gruppe den Nutzen und die Risiken für die Studienteilnehmer überwacht, um ihre Sicherheit und Gesundheit zu schützen.

In den meisten Studien werden die Teilnehmer zufällig entweder einer Kontroll- oder einer Versuchsgruppe zugewiesen – ein Auswahlverfahren, das als Randomisierung bezeichnet wird. Die Kontrollgruppe kann ein Placebo erhalten (siehe Definition oben). In einer Studie über einen chirurgischen Eingriff, wie z. B. die männliche Beschneidung, erhalten die Teilnehmer kein Placebo; sie erhalten immer dasselbe Paket bewährter Präventionsstrategien wie die Teilnehmer der Interventionsgruppe. Die experimentelle Strategie wird an die andere Gruppe weitergegeben. Eine „verblindete“ Studie ist so angelegt, dass weder das Studienpersonal noch die freiwilligen Teilnehmer wissen, ob sie das experimentelle Mittel oder das Placebo erhalten haben. Dadurch wird sichergestellt, dass die Beratung der Teilnehmer bei jedem Studienbesuch gleich ist, da das Personal nicht weiß, wer in der aktiven Gruppe und wer in der Kontrollgruppe ist.

Im Rahmen einer regelmäßigen Überprüfung der Studienaktivität überprüft das DSMB die Ergebnisse der Studie in regelmäßigen Abständen – in der Regel nach drei und sechs Monaten – und vergleicht die Ergebnisse in den beiden Gruppen. Es können auch außerplanmäßige Analysen oder zusätzliche Analysen durchgeführt werden, die von den Prüfern oder dem DSMB angefordert werden. Das DSMB spielt somit eine entscheidende Rolle bei der Überwachung der Studienteilnehmer, indem es die Patientensicherheit als Lackmustest für ihre weitere Teilnahme nutzt.

Bei jeder Zwischenanalyse gibt das DSMB eine Empfehlung zur Studie ab. Oft lautet die Empfehlung einfach, dass die Studie fortgesetzt werden sollte. Dies ist der Fall, wenn es keine Hinweise auf ein Risiko für die Sicherheit der Teilnehmer gibt und – im Falle von Wirksamkeitsstudien – wenn es auch keine Hinweise darauf gibt, dass das Produkt einen so großen und offensichtlichen Nutzen hat, dass es unethisch wäre, es den Personen, die das Placebo erhalten, nicht anzubieten. Die Empfehlung, die Studie fortzusetzen, bedeutet auch, dass die Studie in der Lage sein sollte, die Forschungsfrage, die sie stellt, mit den aktuellen Raten der Probandenrekrutierung und -beibehaltung zu beantworten.

Es gibt mehrere Fälle, in denen ein DSMB eine Empfehlung aussprechen kann, die den Ablauf der Studie drastisch verändert. Es gibt drei häufige Gründe, warum dies geschehen kann:

1. Überwältigende positive Wirkung2: Die vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass die experimentelle Strategie einen statistisch messbaren signifikanten Nutzen bietet – sie funktioniert so gut, dass die Intervention allen angeboten werden sollte. Das DSMB kann empfehlen, die Randomisierung zu beenden. Die Beendigung der Randomisierung bedeutet, dass den Personen im Placebo- oder Kontrollarm ebenfalls die Intervention angeboten wird und dass die Personen im experimentellen Arm weiterhin Zugang zu der Intervention haben (wenn es sich um eine fortlaufende Behandlung handelt und nicht um eine einmalige Strategie wie die männliche Beschneidung). Da die Prüfstelle allen Teilnehmern die Intervention anbietet, werden die Aktivitäten an der Prüfstelle fortgesetzt. Die Einrichtungen und das Personal betreuen die Teilnehmer weiterhin und bieten die Intervention auch den Personen in der Kontrollgruppe an. Gleichzeitig kann der Sponsor der Studie Schritte einleiten, um eine frühzeitige Genehmigung durch die Aufsichtsbehörden zu erwirken (siehe nachfolgender Abschnitt), oder Pläne für zusätzliche Folgestudien machen, um die Ergebnisse in anderen Bevölkerungsgruppen zu bestätigen. Ein Vorbehalt: Langfristige Sicherheitsdaten werden als sehr wertvoll angesehen, um sicherzustellen, dass ein früher Nutzen in einer Studie nicht nur vorübergehend ist, so dass günstige frühe oder Zwischenergebnisse wirklich als „überwältigende“ Beweise angesehen werden müssen.
2. Schaden: Das DSMB kann empfehlen, eine Studie abzubrechen, wenn die Analyse der Daten darauf hindeutet, dass die experimentelle Intervention für die Studienteilnehmer schädlich zu sein scheint. Diese Empfehlung könnte auf der Grundlage von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder Nebenwirkungen ausgesprochen werden, die bei den Teilnehmern der experimentellen Intervention auftreten; sie könnte auch auf der Grundlage von Hinweisen darauf ausgesprochen werden, dass Personen, die die experimentelle Strategie erhalten, höhere Raten von HIV-Infektionen aufweisen als Personen, die das Standardpräventionspaket erhalten. Auch in diesem Fall wird das Versuchszentrum noch einige Zeit in Betrieb bleiben, um sicherzustellen, dass die medizinischen Bedürfnisse der Teilnehmer erfüllt werden.
   In einigen Fällen wird das DSMB diese neu auftretenden Risiken oder Nebenwirkungen gegen mögliche längerfristige Vorteile abwägen, die sich durch das experimentelle Medikament ebenfalls ergeben könnten. Beispielsweise könnte ein experimentelles Krebsmedikament (Chemotherapie) anfänglich Haarausfall, starke Übelkeit oder Anämie verursachen, aber langfristig zu einer höheren Überlebensrate führen. Solche Risiko-Nutzen-Analysen sind ein ständiger Aspekt der Arbeit des DSMB während der Dauer einer Studie.
3. Futility: Im Kontext der Präventionsforschung kann ein DSMB den Abbruch einer Studie wegen „Futility“ empfehlen, wenn eine Zwischenanalyse der Daten zeigt, dass die Studie wahrscheinlich nicht in der Lage sein wird, die in der Studie gestellte(n) Frage(n) zu beantworten. Dies kann der Fall sein, wenn die Rekrutierungsraten zu niedrig sind, die Raten der HIV-Neuinfektionen niedriger sind als erwartet oder andere Veränderungen am Studienort oder in der Studiengemeinschaft es unmöglich machen, die Studie so durchzuführen, wie sie ursprünglich geplant war. Eine Vergeblichkeit kann auch in bestimmten Situationen festgestellt werden, wenn das DSMB die Daten überprüft und feststellt, dass die Zahl der HIV-Infektionen in der aktiven und der Kontrollgruppe gleich hoch ist. In solchen Fällen kann ein DSMB zu dem Schluss kommen, dass die Studie höchstwahrscheinlich nicht in der Lage sein wird, die Wirksamkeit des Eingriffs nachzuweisen, und empfehlen, die Studie abzubrechen.

Ein weiterer Grund für die Feststellung der Nutzlosigkeit von Arzneimitteln und anderen Therapeutika sind frühe Hinweise darauf, dass ein experimentelles Medikament wahrscheinlich nicht so gut oder besser wirkt als bereits zugelassene Arzneimittel. In solchen Fällen ist der Nutzen für die Teilnehmer gering, und der Studiensponsor kann durch die vorzeitige Beendigung der Studie Geld sparen. Ein weiteres Szenario, in dem ein DSMB die Empfehlung aussprechen kann, die Studie aufgrund von Vergeblichkeit abzubrechen, ist, wenn sich herausstellt, dass die Studie nicht genügend Teilnehmer rekrutiert oder behält, um genügend Daten für eine angemessene Bewertung des Versuchsprodukts zu generieren – dies wird als „statistische Aussagekraft“ bezeichnet. In einigen Fällen kann das DSMB eine Änderung oder Überarbeitung des ursprünglichen Studienprotokolls empfehlen, um eine zusätzliche Rekrutierung oder Aufnahme von Teilnehmern zu ermöglichen, anstatt zu empfehlen, die Studie vollständig abzubrechen.

Anhaltende Herausforderungen: Die oben genannten Beispiele stellen die häufigsten Gründe dar, warum DSMBs dafür stimmen, Studien vorzeitig zu beenden oder fortzusetzen, oder Änderungen am Studienprotokoll fordern. In all diesen Fällen bleibt die Sicherheit der Teilnehmer das Leitprinzip für die Entscheidungsfindung des DSMB. Es kann sich um schwierige Entscheidungen handeln, da das DSMB oder ein gleichwertiges Gremium unvollständige Datensätze auswerten muss und es schwierig ist, aus begrenzten Daten endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen. Wenn eine Studie weiterläuft, können mehr Daten gesammelt werden, und es besteht eine größere Chance, ein klares Gefühl dafür zu bekommen, ob die Strategie funktioniert oder nicht. Gibt es jedoch Hinweise auf ein Sicherheitsproblem für die Teilnehmer, sollte die Studie abgebrochen werden.

Wissenschaftlich, finanziell und persönlich stehen bei klinischen Prüfungen für verschiedene Parteien oft sehr viel auf dem Spiel, und in der Regel sind damit erhebliche Investitionen verschiedener Gruppen verbunden. Dazu gehören der Produkthersteller und die Sponsoren der Studie, die Ärzte und vor allem die freiwilligen Teilnehmer, die ihren Körper aufs Spiel setzen, um die Vorzüge eines Versuchsprodukts zu testen. Patientenvertretungen sind natürlich sehr an den Ergebnissen klinischer Prüfungen interessiert und können eine wichtige Rolle bei der Überwachung der Sicherheit der Teilnehmer spielen. Sie können sich sehr lautstark über die Leistung oder die Maßnahmen eines IRB oder DSMB äußern. Es ist nicht ungewöhnlich, dass DSMBs und IRBs und ihre Mitglieder von Kontroversen, Diskussionen in der Gemeinschaft und harscher Medienberichterstattung heimgesucht werden, wenn es zu Schwierigkeiten oder negativen Ereignissen kommt, was den Druck auf das DSMB erhöht, zu handeln, selbst wenn es keine eindeutigen Beweise für die beste Vorgehensweise gibt. Das DSMB wird die Sicherheit der Teilnehmer als sein zentrales Mandat vor andere Überlegungen stellen.

Endgültige Genehmigung: Das DSMB trifft keine endgültigen Entscheidungen darüber, ob ein Produkt verfügbar gemacht werden sollte, sobald es sich in einer Studie als wirksam erwiesen hat. Nach dem Ende einer Studie, entweder planmäßig oder aufgrund einer DSMB-Empfehlung eines signifikanten Nutzens, gibt es andere Behörden, die die endgültige Genehmigung für neue Strategien erteilen. Diese Trennung ist ein weiteres Mittel, um die Rechte und Interessen der Teilnehmer und der Studiengemeinschaft zu schützen. Diese Genehmigung ist vor der Vermarktung in dem Land oder der Region, in der die Behörde ihren Sitz hat, gesetzlich vorgeschrieben. In den Vereinigten Staaten ist die Food and Drug Administration (FDA) die letzte Instanz, die klinische Studiendaten prüft und die Genehmigung erteilt, die für die Zulassung einer neuen Therapie, eines Impfstoffs oder einer anderen biomedizinischen Strategie in den USA erforderlich ist. In Europa heißt die entsprechende Stelle Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA). In Südafrika gibt es ein ähnliches Gremium, den Medicines Control Council (MCC); Indiens Zulassungsbehörde heißt Drug Controller of India (DCI). Viele Entwicklungsländer verfügen nicht über die behördlichen Kapazitäten und Ressourcen, um eigenständig umfassende Produktprüfungen durchzuführen, und können sich daher an den Entscheidungen der EMEA und der FDA orientieren, um ihre eigene Vorgehensweise zu bestimmen. Die EMEA und die Weltgesundheitsorganisation arbeiten auch mit anderen Partnern zusammen, um den Aufbau von Regulierungskapazitäten in vielen Entwicklungsländern zu unterstützen.

HIV-Präventionsversuche: Jüngste Beispiele und Herausforderungen

In den letzten Jahren wurden mehrere HIV-Präventionsstudien vorzeitig abgebrochen, darunter die drei unten genannten, die die drei Hauptgründe für einen vorzeitigen Abbruch von Studien aufzeigen. Diese Studien und die anhaltenden öffentlichen und gesellschaftlichen Debatten über die Sicherheit der Teilnehmer machen die komplexen Herausforderungen deutlich, die mit der Durchführung von HIV-Präventionsstudien in Hochrisikogruppen und in Ländern, die von der Epidemie heimgesucht werden, verbunden sind. Sie haben auch die wichtige Rolle hervorgehoben, die Befürworter der HIV-Prävention bei der Aufklärung und Mobilisierung von Basisgemeinschaften und führenden Persönlichkeiten über diese Studien spielen, insbesondere in Regionen, in denen die Studien abrupt abgebrochen wurden oder neue Studien geplant sind.

Fallstudie 1: Männliche Beschneidung – ein Beispiel für signifikanten Nutzen

Im Dezember 2006 gab das National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), eine Abteilung der NIH, das vorzeitige Ende zweier groß angelegter, sorgfältig kontrollierter und randomisierter klinischer Studien zur männlichen Beschneidung von Erwachsenen bekannt, eine in Kisumu, Kenia, die andere in Rakai, Uganda. Die Entscheidung stützte sich auf eine Zwischenprüfung der Daten, die zeigte, dass eine medizinisch durchgeführte Beschneidung das Risiko einer HIV-Infektion eines Mannes beim Vaginalverkehr deutlich verringert. Die Studie wurde an HIV-negativen Männern durchgeführt und verglich Männer, die sich nach dem Zufallsprinzip sofort einer medizinischen Beschneidung unterziehen mussten, mit Männern, die zu einem späteren Zeitpunkt beschnitten wurden. Sowohl die Männer in der sofortigen als auch in der verzögerten Beschneidungsgruppe der Studie erhielten Beratung, Kondome und STD-Behandlung.

Die Studien waren bis September 2005 vollständig abgeschlossen und sollten ursprünglich bis Mitte 2007 fortgesetzt werden. Doch am 12. Dezember empfahl das DSMB des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) bei einer Überprüfung der Zwischenergebnisse dieser Studie, die Versuche vorzeitig zu beenden, da der Nutzen der Beschneidung eindeutig belegt sei.

Was bedeutet „überwältigend signifikanter“ Nutzen für das DSMB und damit für das NIAID? Die Daten aus Kenia, an denen 2.784 HIV-negative Männer teilnahmen, zeigten eine Verringerung ihres Risikos, sich mit HIV zu infizieren, um 53 %; in Uganda nahmen 4.996 Männer an der Studie teil, die eine Verringerung des Risikos bei den beschnittenen Männern um 48 % ergab. Angesichts dieser überzeugenden Beweise für die Beschneidung als Präventionsmaßnahme entschied das DSMB des NIAID, die Beschneidung allen an der Studie teilnehmenden Männern anzubieten.

Es ist wichtig zu erwähnen, dass den Ergebnissen der Beschneidungsstudien in Kenia und Uganda auch positive Ergebnisse einer früheren Studie vorausgingen. Im Jahr 2005 berichtete ein Team französischer und südafrikanischer Forscher über die Ergebnisse der ersten großen, randomisierten HIV- und männlichen Beschneidungsstudie, an der 3.000 HIV-negative Männer teilnahmen. Diese Studie zeigte, dass die Beschneidung das Risiko einer HIV-Infektion um 60 % senkt.

Fallstudie 2: Ein Fall von unvorhergesehenem Schaden

Im Februar 2007 wurden in Afrika zwei klinische Versuche mit einem vaginalen Mikrobizid (ein Cellulosesulfat (CS)-Präparat namens Ushercell) unerwartet gestoppt, nachdem eine Zwischenprüfung der Daten aus einem der Versuche auf ein möglicherweise erhöhtes HIV-Infektionsrisiko bei den Teilnehmerinnen, die das Versuchsprodukt erhielten, schließen ließ. Derzeit werden viele Mikrobizide entwickelt, aber bisher hat sich keines als wirksam erwiesen.

Die Phase-III-Wirksamkeitsstudien mit Ushercell wurden von CONRAD, einem Konsortium für reproduktive Gesundheit, gesponsert und folgten auf 11 frühere Sicherheitsstudien, die eine sichere Anwendung bei Frauen nahelegten. Eine Zwischenprüfung der Studiendaten an drei Standorten – Benin, Südafrika und Uganda – durch den DSMB von CONRAD ergab jedoch, dass Ushercell das Risiko einer HIV-Infektion bei Frauen erhöhen könnte. Das DSMB empfahl, die Studie vorzeitig abzubrechen. Diese Entscheidung veranlasste den DSMB zu einer Überprüfung einer ähnlichen, von Family Health International (FHI) gesponserten Cellulosesulfat-Studie in Nigeria. Obwohl das DSMB keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko fand, entschied sich das DSMB von FHI für Vorsicht und beendete auch diese Studie vorzeitig.

Fallstudie 3: Ein Fall von Futility

Ein aktuelles Beispiel für die Feststellung von Futility durch das DSMB stammt aus einer Mikrobizid-Studie mit einem Kandidaten namens SAVVY in Ghana. Bei einer geplanten DSMB-Überprüfung ergab eine Analyse der HIV-Neuinfektionsrate (Inzidenz) in der Studienpopulation, dass diese viel niedriger war als von den Studienplanern erwartet. Dies könnte darauf hindeuten, dass die Teilnehmer von den Präventionsbotschaften und -diensten profitieren, die am Standort und in anderen Zusammenhängen angeboten werden. In einigen Fällen ist die Inzidenz niedriger als erwartet, weil die Überwachungsdaten, die als Grundlage für die Planung der Studie dienten, nicht ausreichend sind. Wenn die Inzidenz drastisch niedriger ist, als die Statistiker bei der Konzeption der Studie erwartet hatten, kann die Studie die Fragestellung nicht beantworten. Dies war bei der ghanaischen SAVVY-Studie der Fall, und das DSMB empfahl, die Studie abzubrechen.

1 Jede klinische Studie verfügt über einen eigenen Ausschuss zur Überwachung der Datensicherheit, der die Aufgabe hat, die Sicherheit der Teilnehmer zu schützen und die Sponsoren und Prüfer der Studie zu beraten. Diese Ausschüsse werden häufig als DSMB bezeichnet und können auch als Datenüberwachungsausschüsse oder DMCs bezeichnet werden. Wir verwenden in diesem Dokument den Begriff „DSMB“ als Oberbegriff für solche Datensicherheitsausschüsse.

2 Ein „überwältigender positiver Effekt“ könnte ein eindeutiger Nachweis für eine verringerte HIV-Infektionsrate in der Gruppe der Teilnehmer sein, die die experimentelle Intervention erhalten haben. Im Falle einer HIV-Impfstoffstudie könnte ein positiver Effekt auch ein deutlicher Unterschied im Sollwert der Viruslast von Personen sein, die den experimentellen Impfstoff erhielten und sich daraufhin mit HIV infizierten, im Vergleich zu den Personen in der Placebo-Gruppe. Die Wissenschaftler hoffen, dass sich dieser Unterschied im viralen Setpoint in einem langfristigen Nutzen in Form eines langsameren Fortschreitens der Krankheit niederschlägt; dies muss jedoch in weiteren Studien bestätigt werden.