Exondys 51 (Eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

Exondys 51 (Eteplirsen oder AVI-4658), entwickelt von Sarepta Therapeutics, ist die erste Behandlung, die von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) für eine bestimmte Gruppe von Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) zugelassen wurde. Diese Patienten – 13% der gesamten Duchenne-Population – haben Gendeletionen, die für das Skippen von Exon 51 geeignet sind.

Exondys 51 wurde entwickelt, um die der DMD zugrunde liegende Ursache zu bekämpfen.

Wie Exondys 51 funktioniert

Gene bestehen aus Exons und Introns. Exons sind Abschnitte der DNA, die Anweisungen oder kodierende Regionen enthalten, die für die Herstellung eines Proteins erforderlich sind. Introns sind Bereiche, die nicht für ein Protein kodieren. Damit ein Protein korrekt hergestellt werden kann, wird das Gen zunächst in ein so genanntes Boten-RNA-Molekül (mRNA) umgeschrieben. Dies geschieht in zwei Schritten. Das gesamte Gen mit den Exons und Introns wird zunächst in pre-mRNA umgeschrieben, die dann dem Prozess des Spleißens unterzogen wird. Beim Spleißen werden die Introns entfernt und die Exons zusammengefügt, wodurch das reife mRNA-Molekül entsteht. Die Sequenz des Codes (Leseraster) in der reifen mRNA ist entscheidend für die korrekte Synthese des Proteins.

DMD wird durch Mutationen im DMD-Gen verursacht, das die Anweisungen zur Herstellung von Dystrophin enthält. Dieses Protein stabilisiert das Muskelgewebe und ist für die richtige Entwicklung und Funktion der Muskeln erforderlich. Das DMD-Gen hat 79 Exons.

Einige genetische Mutationen im DMD-Gen verursachen die Deletion bestimmter Regionen des Dystrophin-Gens, wodurch das Leseraster der reifen mRNA gestört wird. Dies führt schließlich zur Produktion eines dysfunktionalen oder nicht funktionierenden Dystrophin-Proteins. In einigen Fällen kann die Entfernung eines der Exons des DMD-Gens, Exon 51, zusammen mit den Introns während des Spleißvorgangs das Leseraster der reifen mRNA, die für Dystrophin kodiert, korrigieren. Das erleichtert die Produktion eines kürzeren, aber immer noch funktionsfähigen Proteins. Dieser Ansatz wird Exon-Skipping genannt.

Exondys 51 ist eine Kette von Nukleotiden – die Bausteine der DNS -, die an Exon 51 bindet und seine Exzision während des Spleißvorgangs auslöst. Die Therapie hilft schließlich, ein funktionierendes Dystrophin-Protein herzustellen.

Die Exon-Skipping-Therapie wird intravenös (durch die Venen) als einmal wöchentliche Injektion verabreicht.

Exondys 51 in klinischen Studien

In einer klinischen Phase-2-Studie (NCT00844597) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Exondys 51 bei 19 Duchenne-Patienten im Alter von 5 bis 15 Jahren mit DMD-Mutationen, die für Exon 51-Skipping geeignet sind, untersucht. Die Dosis-Eskalationsstudie begann mit 0,5 mg Exondys 51 pro kg des Körpergewichts der Patienten und wurde auf 1, 2, 4, 10 und 20 mg pro kg erhöht. Die Behandlung erfolgte durch wöchentliche IV-Injektionen über einen Zeitraum von insgesamt 12 Wochen. Zu Beginn der Studie und nach Abschluss der Behandlung wurden Muskelbiopsien durchgeführt. Sieben Patienten sprachen auf die Behandlung an, ihre Dystrophin-Werte stiegen von 8,9% zu Beginn der Studie auf 16,4% nach der Behandlung. Im allgemeinen war die Behandlung gut verträglich. Muskelbiopsien zeigten auch einen Rückgang der Entzündung im Muskelgewebe nach der Therapie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Exondys 51 wurde in einer klinischen Phase-2-Studie (NCT02286947) bei Patienten mit DMD im fortgeschrittenen Stadium untersucht. Insgesamt wurden 24 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 12,9 Jahren an mehreren Standorten in den USA rekrutiert. Die Teilnehmer erhielten 96 Wochen lang einmal wöchentlich 30 mg Exondys 51 pro kg Körpergewicht. Das Hauptziel dieser Studie bestand darin, alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Therapie zu ermitteln. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren kardiovaskuläre Probleme, Hand- und Fußdeformitäten, Skoliose und Nierenerkrankungen. Die detaillierten Ergebnisse dieser Studie stehen noch aus.

In einer weiteren Phase-2-Studie (NCT02420379) wurde Exondys 51 an Jungen mit Duchenne im Frühstadium getestet. Insgesamt 33 Teilnehmer im Alter von 4 bis 6 Jahren wurden an mehreren Standorten in Europa in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden je nach Art der DMD-Mutation in zwei Gruppen eingeteilt: die Kontrollgruppe, die aus Patienten bestand, bei denen das Skippen von Exon 51 nicht möglich war, und die Gruppe, bei der das Skippen von Exon 51 möglich war. Die behandelte Gruppe erhielt 96 Wochen lang einmal pro Woche 30 mg Exondys 51 pro kg. Der Dystrophinspiegel und etwaige Nebenwirkungen der Behandlung wurden als primärer Endpunkt bewertet. Die Studie wurde im Dezember 2018 abgeschlossen, und die Ergebnisse stehen noch aus.

Forscher führten eine Phase-2-Studie (NCT01396239) und eine Folgestudie (NCT01540409) durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Exondys 51 bei der Linderung von Lungensymptomen bei Menschen mit Duchenne zu untersuchen. Insgesamt wurden 12 Patienten in die Studien eingeschlossen, die über fünf Jahre hinweg entweder mit 30 oder 50 mg Exondys 51 pro kg Körpergewicht behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass die mit Exondys 51 behandelten Patienten im Vergleich zum natürlichen Verlauf der DMD eine deutlich langsamere Verschlechterung der Atmungsfunktion erfuhren. Die Behandlung erwies sich als allgemein sicher und wurde von den Teilnehmern gut vertragen.

In einer laufenden Phase-2-Studie (NCT03218995) wird die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Exondys 51 bei männlichen Kleinkindern mit DMD im Alter von 6 bis 48 Monaten untersucht. In der Studie wird auch untersucht, wie der Körper Exondys 51 verarbeitet (Pharmakokinetik). Die Behandlung wird über einen Zeitraum von etwa 96 Wochen verabreicht. Im Rahmen dieser Dosis-Eskalationsstudie werden steigende Dosen von Exondys 51 untersucht, beginnend mit 2 mg pro kg, und im Laufe der Zeit auf 4, 10, 20 und 30 mg pro kg gesteigert. Die Studie hat die Rekrutierung abgeschlossen und soll im März 2021 beendet werden.

Eine Phase-3-Studie (NCT02255552) untersuchte die Wirksamkeit der Behandlung mit Exondys 51 bei Duchenne-Patienten mit einer Mutation, die für das Skippen von Exon 51 geeignet ist. Die Teilnehmer erhielten 96 Wochen lang einmal pro Woche eine intravenöse Infusion von 30 mg Exondys 51 pro kg. Anschließend wurden sie für die nächsten 48 Wochen in eine Langzeit-Wirksamkeitsstudie aufgenommen. Die häufigsten in dieser Studie gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Gleichgewichtsstörungen und Erbrechen. Bisher liegen noch keine Ergebnisse vor.

Sarepta hat eine neue Phase-3-Studie (NCT03992430) geplant, die aus zwei Teilen bestehen wird. Der erste Teil wird eine offene Dosis-Eskalationsstudie sein, in der höhere Dosierungen als die bisher verwendeten 30 mg pro kg bei 8 Patienten untersucht werden, die für eine Exon 51-Skipping-Therapie in Frage kommen. Teil 2 der Studie wird eine doppelblinde, dosisfindende und dosisvergleichende Studie (Vergleich mit der Dosierung von 30 mg pro kg) mit schätzungsweise 144 Patienten sein. Beide Teile der Studie werden die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik der Behandlung untersuchen.

Sonstige Informationen

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) verweigerte die Marktzulassung für Exondys 51 in Europa und begründete dies mit den Einschränkungen der Studie, einschließlich der geringen Größe der Studienpopulation, dem fehlenden Vergleich mit Placebo und der Verwendung von historischen Daten.

Die FDA erteilte 2016 eine beschleunigte Zulassung für Exondys 51 für DMD-Patienten mit einer bestätigten Mutation des Dystrophin-Gens, die für das Skippen von Exon 51 geeignet ist.

Letzte Aktualisierung: Nov. 27, 2019

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