Ethnopharmakologie

Natural Products are Dead-Long Live Natural Products!

Wir freuen uns, dieses Vorwort für Innovative Approaches in Drug Discovery: Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting, von Bhushan Patwardhan und Rathnam Chaguturu. Beide Herausgeber sind Experten auf ihrem Gebiet, aber noch wichtiger ist, dass sie originelle Denker sind. In Anbetracht der Tatsache, dass Innovation möglicherweise die einzige Möglichkeit ist, die von Foster und Kaplan von McKinsey beschriebene „kreative Zerstörung“ zu überleben, ist es für die Leser wichtig zu wissen, dass Dr. Patwardhan und Chaguturu diese Notwendigkeit voll und ganz verstehen. Wie die Herausgeber vorschlagen, zeigt das vorliegende Buch die laufende Revolution in der biomedizinischen Forschung und Entwicklung (R&D), die von der krankheits- und zielorientierten Denkweise von gestern zu den mehr personen- und phänotypenzentrierten therapeutischen Lösungen von morgen führt. Das Buch zeichnet somit ein Konzept der „Präzisionsmedizin“, das auf dem wachsenden Fundament wissenschaftlicher Erkenntnisse von heute aufbaut, sich aber bewusst ist, dass „gut genug nie gut genug ist“. Auf dem Höhepunkt des Buches wird die Perspektive aufgezeigt, die erforderlich ist, um die neuesten systembasierten Multitarget-Denkweisen zu nutzen, um eine bessere, ganzheitlichere Gesundheitsversorgung zu erreichen. Die letzte Rate der Revolution, die wir in der Medizin vorhersehen, wird in geretteten Leben gezählt werden, von denen jedes einzelne ein Wunder ist, das durch die Vision und Kreativität von Menschen wie den Herausgebern und Autoren dieses Buches ermöglicht wurde.

Im Kern geht es in diesem Buch um die „Pharmakognosie“ und die Möglichkeit, dass ihre Wiedereinführung in die Grundlagen und die moderne Praxis der biomedizinischen Forschung und Entwicklung die notwendigen Erkenntnisse liefern kann, die die nächste Generation von Medikamenten zum Erfolg katapultieren. Was ist Pharmakognosie? Wenn Sie in einem Wörterbuch nachschlagen, werden Sie zunächst sehen, dass Pharmakognosie ausgesprochen wird. Dann werden Sie feststellen, dass es sich um ein Substantiv handelt, das einen „Wissenszweig bezeichnet, der sich mit Arzneimitteln befasst, die aus Pflanzen oder anderen natürlichen Quellen gewonnen werden“. Tatsächlich soll der Ursprung des Wortes auf die Mitte des 18. Jahrhunderts zurückgehen, und zwar von „pharmaco“, was „von Drogen“ bedeutet, und „gnosis“, was „Wissen“ bedeutet. Aus dieser Definition wird der Leser zu Recht schließen, dass die Pharmakognosie in vielen Fällen das Studium von Naturprodukten beinhaltet. Als langjährige Studenten und Praktiker der Biotechnologie und der pharmazeutischen R&D wissen wir über die Pharmakognosie Bescheid, aber viele der heutigen Ausbilder und Forscher haben ihre Bedeutung vergessen. Umso wichtiger ist das vorliegende Buch, um diesen bedeutenden Lapsus im institutionellen Gedächtnis zu korrigieren.

Warum sind Naturstoffe so wichtig? Naturstoffe waren schon immer ein integraler Bestandteil einer nahezu unendlichen molekularen Vielfalt, die Zugang zu einer interessanten Biologie bietet, und im Laufe unserer Laufbahn haben wir an vorderster Front an der Charakterisierung und Ausfüllung dieses chemischen Raums mitgewirkt. Jüngste Schätzungen deuten darauf hin, dass ein großer Teil der heute auf dem Markt befindlichen Arzneimittel auf Naturstoffe zurückzuführen ist. So kamen Newman und Cragg in ihrer Analyse der Quellen neuer Medikamente für den Zeitraum von 1940 bis 2014 zu dem Schluss, dass etwa 50 % der in diesem Zeitraum zugelassenen Krebsmedikamente entweder Naturprodukte oder direkt von Naturprodukten abgeleitete Medikamente waren. Zahlreiche Beispiele für Naturstoffe und davon abgeleitete Arzneimittel finden sich in den wichtigsten Abhandlungen über medizinische Chemie. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es sich hierbei um ein wichtiges Gebiet handelt!

Vor einigen Jahrzehnten waren viele führende Pharmaunternehmen führend in der Entdeckung und Entwicklung von Naturstoffen. Roche z.B. investierte besonders in marine Naturstoffe. Ihr australisches Forschungsinstitut für Meerespharmakologie entdeckte eine Reihe interessanter und ungewöhnlicher, aber dennoch arzneimittelähnlicher Moleküle, darunter Nukleoside wie 1-Methylisoguanosin, auch bekannt als Doridosin. Doridosin bindet an Adenosinrezeptoren, damals ein wichtiges pharmazeutisches Ziel, und eine Klasse von Zielen, die auch heute noch Gegenstand der Forschung sind. Viele von uns waren fasziniert von der Kreativität der Natur bei der Entwicklung dieser neuartigen chemischen Strukturen.

Als die Zell- und Molekularbiologie, die Genomik, das Hochdurchsatz-Screening und die strukturbasierten Design-Technologien in den 1980er, 1990er und 2000er Jahren voranschritten, waren in der pharmazeutischen Industrie nach und nach nur noch solche Arzneimittel gefragt, die eine selektive Wirkung auf ein isoliertes molekulares Ziel hatten. Während im gleichen Zeitraum mit Technologien wie der Proteomik neue Ansätze zur Entdeckung von Naturstoffen entwickelt wurden, gerieten Naturstoffe als Grundlage für die Arzneimittelentdeckung in großen Pharmaunternehmen („Big Pharma“) in Vergessenheit. Neben anderen Faktoren erwies sich das Hochdurchsatz-Screening von Naturstoffextrakten als schwierig, was dazu beitrug, dass sich Big Pharma von Naturstoffen abwandte. Wir haben die Einstellung der Naturstoffforschung in den 1990er Jahren bei einem großen Pharmaunternehmen persönlich miterlebt.

Ein weiterer Grund für den Ausstieg von Big Pharma aus der Naturstoffforschung war die Schwierigkeit, große Mengen komplizierter organischer Moleküle kostengünstig zu synthetisieren. Discodermolid, ein krebsbekämpfendes Polyketidlacton mit 13 stereogenen Zentren, das aus einem karibischen Schwamm isoliert wurde, erwies sich als ein seltenes Beispiel für einen zumindest chemischen, wenn nicht gar für einen Erfolg in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen. Novartis benötigte eine mehr als 30-stufige Synthese, um nur einige Dutzend Gramm des Materials für die klinischen Versuche herzustellen, und musste außerdem durch Fermentation hergestellte Fragmente verwenden. Das andere Beispiel, das mir sofort einfällt, ist das Krebsmittel Paclitaxel (Taxol). Es dauerte fast 25 Jahre, bis der kommerzielle Erfolg von der ursprünglichen Entdeckung bis zur vollständigen Synthese und dem Scale-up eintrat, obwohl einige der besten akademischen Köpfe hart an dem Problem arbeiteten.

In den letzten Jahren wurden weitere Fragen zu Naturprodukten aufgeworfen, wie z.B., dass ungültige Bioaktivstoffe möglicherweise die Entdeckung von Medikamenten untergraben. Diese Besorgnis rührt von der kürzlich erfolgten Aufklärung von Pan-Assay-Interferenzverbindungen, so genannten PAINs, her, die zu falsch-positiven Ergebnissen bei Arzneimittel-Screening-Kampagnen führen können. Die gleichen Probleme mit promiskuitiven Verbindungen sind jedoch schon seit langem für nicht-natürliche Produkte bekannt, und wenn man nicht aufpasst, können gute Spuren durch zu große Besorgnis über PAINs verworfen werden. Jüngste Bemühungen auf der Grundlage von Naturstoffen stoßen sogar auf das Problem einer möglichen falschen Identifizierung der chemischen Strukturen. Wenn die chemische Struktur korrekt ist, dann sind vielleicht die Biologie oder die Reinheit des pharmazeutischen Wirkstoffs in Frage gestellt. Man denke z. B. an die Kontroverse um Antrochinonol A, ein von Golden Biotechnology entwickeltes Krebsmittel auf Pilzbasis. Diese Art von Problem ist jedoch nicht nur ein Problem für Naturprodukte, denn bei einem anderen Fund außerhalb des Bereichs der Naturprodukte wurde ein chemischer Strukturfehler in einem Oncoceutics-Medikament aufgedeckt. Die Komplexität von Naturstoffen ist also nicht zu unterschätzen, aber sie unterscheidet sich nicht von der chemischen Vielfalt, die bei der Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln erforscht wird.

Kann ein kleines Biotechnologieunternehmen dort Erfolg haben, wo die große Pharmaindustrie nicht hingeht? Kosan ist ein Beispiel für ein Biotech-Unternehmen, das erfolgreich an komplexen Naturstoffen und Derivaten, insbesondere Polyketiden, arbeitet. Es wurde 1995 gegründet und schließlich 2008 von Bristol-Myers Squibb übernommen, das interessanterweise seine Naturstoffprogramme in den späten 1990er Jahren erheblich reduziert hatte. In diesem Fall entschied sich Big Pharma also eher für den Kauf als für den (Wieder-)Aufbau einer eigenen Naturstoff-Pipeline. Nereus ist ein weiteres Beispiel für ein erfolgreiches Naturstoffunternehmen, das 1998 gegründet wurde, um neue Therapeutika aus mikrobiellen Meeresquellen zu entwickeln. Nereus wurde von der Scripps Institution of Oceanography gegründet, die zur Universität von Kalifornien in San Diego gehört, was möglicherweise dazu beigetragen hat, dass das Unternehmen als unabhängiges Unternehmen bestehen konnte. Die Entdeckungen von Nereus erreichten zwar die klinische Erprobung, aber auch dieses Unternehmen wurde schließlich 2012 von Triphase übernommen. Von diesen und einigen anderen seltenen historischen Ausnahmen abgesehen, sind Biotech- und Pharmaunternehmen, die sich auf natürliche Produkte stützen, in letzter Zeit kaum noch zu finden.

Es ist wichtig festzustellen, dass die Suche nach Therapien für Malaria und arzneimittelresistente Tuberkulose sowie für viele andere chronische Krankheiten eine Herausforderung bleibt. Dennoch erwartet die Zukunft genau das, was in diesem Buch besprochen wird. Leistungsstarke neue Technologien dürften im Laufe der Zeit dazu beitragen, die Naturstoffforschung in Biotech- und Pharmakonzernen wiederzubeleben. Amyris beispielsweise wurde 2003 gegründet, um Biotechnologie und chemische Verfahrenstechnik in einer Reihe von Branchen zu nutzen, die von Erdölprodukten bis zu Arzneimitteln reichen. Frühe Arbeiten zu chemisch-biologisch unterstützten halbsynthetischen Ansätzen für das Malariamittel Artemisinin unter der Leitung von Keasling von der University of California Berkeley haben viel Aufmerksamkeit erregt. Diese Techniken werden zunehmend die Arbeit an Arzneimitteln unterstützen, deren Strukturen noch komplizierter sind als die der oben genannten Beispiele Artemisinin, Discodermolid und Taxol. Die neuartige Anwendung natürlicher Moleküle könnte eine Möglichkeit bieten, alte Krankheiten mit alten Heilmitteln wieder aufzugreifen!

Zweifellos gibt es noch viele Lektionen, über die wir nachdenken müssen, wenn wir natürliche Moleküle wieder aufgreifen. Neue Ansätze zur Integration von High-Content-Screening mit den neuesten Omics-Technologien werden in der Literatur regelmäßig vorgestellt. Sicherlich gibt es immer mehr neue Möglichkeiten, Chemotypen mit Phänotypen von Naturstoffen zu verknüpfen, was ein weiteres Instrument zur Beschleunigung der wichtigen Arbeit von Arzneimitteljägern darstellt. Kann ein mächtiges Wiederaufleben der Naturstoffe in all ihrer Pracht noch weit entfernt sein?

Wir hoffen, dass Sie, der Leser, durch dieses Buch ein Gefühl für die Aufregung dieser Zeiten bekommen.

Vergnügen!