Esbriet

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Pirfenidon bei der Behandlung von IPF ist nicht bekannt.

Pharmakodynamik

Herz-Elektrophysiologie

Die Wirkung von ESBRIET auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und positiv kontrollierten Parallelstudie an 160 gesunden erwachsenen Freiwilligen untersucht. Die Probanden erhielten 10 Tage lang ESBRIET 2403 mg/Tag (empfohlene Dosis) und 4005 mg/Tag (1,6-fache empfohlene Dosis) oder Placebo oder eine Einzeldosis von 400 mg Moxifloxacin (aktive Kontrolle).

Im Vergleich zu Placebo betrug die maximale mittlere Veränderung des studienspezifischen QT-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 3,2 Millisekunden (ms) bzw. 2,2 ms für ESBRIET 2403 mg/Tag und 4005 mg/Tag. Bei keinem Probanden war das QTc-Intervall größer als 480 ms oder die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert größer als 60 ms. Obwohl es keine Hinweise darauf gab, dass ESBRIET das QTc-Intervall in dieser Studie verlängerte, kann keine endgültige Schlussfolgerung gezogen werden, da die Positivkontrolle (Moxifloxacin) in dieser Studie nicht die erwartete Leistung erbrachte und ESBRIET in einer Dosierung von 4005 mg/Tag (das 1,7-fache der empfohlenen Höchstdosis) nicht den maximalen Anstieg der Pirfenidon-Exposition bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvoxamin, einem starken CYP1A2-Inhibitor, abdeckte.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach einmaliger oraler Verabreichung von 801 mg ESBRIET (drei 267-mg-Kapseln) wurde die maximale beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) zwischen 30 Minuten und 4 Stunden erreicht (Medianzeit 0,5 Stunden). Nahrung verringerte die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption. Die mediane Tmax erhöhte sich mit der Nahrung von 0,5 Stunden auf 3 Stunden. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die AUC0-inf verringerten sich mit der Nahrung um etwa 49 % bzw. 16 %.

Bioäquivalenz wurde im nüchternen Zustand beim Vergleich der 801-mg-Tablette mit drei 267-mg-Kapseln nachgewiesen. Die Auswirkung der Nahrung auf die Pirfenidon-Exposition war zwischen der Tabletten- und der Kapselformulierung konsistent.

Eine geringere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen wurde in der ernährten Gruppe im Vergleich zur nüchternen Gruppe beobachtet. In kontrollierten Studien mit IPF-Patienten wurde ESBRIET mit der Nahrung eingenommen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirfenidon wurde beim Menschen nicht bestimmt.

Verteilung

ESBRIET bindet an menschliche Plasmaproteine, hauptsächlich an Serumalbumin, in einer konzentrationsunabhängigen Weise über den in klinischen Studien beobachteten Konzentrationsbereich. Die mittlere Gesamtbindung betrug 58 % bei den in klinischen Studien beobachteten Konzentrationen (1 bis 10 μg/ml). Das mittlere scheinbare orale Verteilungsvolumen beträgt etwa 59 bis 71 Liter.

Metabolismus

In-vitro-Profilierungsstudien in Hepatozyten und Lebermikrosomen haben gezeigt, dass ESBRIET in der Leber hauptsächlich durch CYP1A2 und mehrere andere CYPs (CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1) metabolisiert wird. Die orale Verabreichung von ESBRIET führt zur Bildung von vier Metaboliten. Beim Menschen sind nur Pirfenidon und 5-Carboxy-Pirfenidon in signifikanten Mengen im Plasma vorhanden. Das mittlere Metabolit-zu-Eltern-Verhältnis reichte von etwa 0,6 bis 0,7.

Es gibt keine formellen radiomarkierten Studien, die den Metabolismus von Pirfenidon beim Menschen untersucht haben. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass bei den beobachteten Metaboliten-Konzentrationen keine pharmakologische Wirkung zu erwarten ist.

Elimination

Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt bei gesunden Personen etwa 3 Stunden. Pirfenidon wird überwiegend als Metabolit 5-Carboxy-Pirfenidon ausgeschieden, hauptsächlich im Urin (etwa 80 % der Dosis). Der größte Teil von ESBRIET wurde als 5-Carboxy-Metabolit ausgeschieden (etwa 99,6 % der zurückgewonnenen Dosis).

Spezifische Populationen

Hepatische Beeinträchtigung

Die Pharmakokinetik von ESBRIET und des 5-Carboxy-Pirfenidon-Metaboliten wurde bei 12 Probanden mit mäßiger Leberbeeinträchtigung (Child Pugh Klasse B) und bei 12 Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die mittlere Exposition, AUC und C von Pirfenidon bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung um das 1,6- bzw. 1,4-fache anstieg. Die Exposition von 5-Carboxypirfenidon änderte sich bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung nicht signifikant.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Pirfenidon und dem 5-Carboxy-Pirfenidon-Metaboliten wurde bei 18 Probanden mit leichter (CLcr 50 bis 80 mL/min), mäßiger (CLcr 30 bis 50 mL/min) und schwerer (CLcr weniger als 30 mL/min) Nierenfunktionsstörung (n=6/Gruppe) und bei 6 Probanden mit normaler CLcr (größer oder gleich 80 mL/min) Nierenfunktion untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die systemische Exposition (AUC0-inf) gegenüber Pirfenidon bei Probanden mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung etwa um das 1,4-, 1,5- bzw. 1,2-fache anstieg. Die entsprechende AUC0-inf von 5-Carboxy-Pirfenidon stieg um das 1,7-, 3,4- und 5,6-fache, obwohl die Veränderung bei den Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung statistisch nicht signifikant war. Die renale Clearance von 5-Carboxy-Pirfenidon nahm bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung signifikant ab.

Die Pharmakokinetik und Sicherheit von ESBRIET wurde bei Patienten mit dialysepflichtigen Nierenerkrankungen im Endstadium nicht untersucht.

Geriatrie

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse deuten darauf hin, dass bei geriatrischen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Geschlecht

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse von ESBRIET zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Männern und Frauen.

Fettleibigkeit

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse zeigten, dass Fettleibigkeit (Body Mass Index größer oder gleich 30 kg/m²) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von ESBRIET hat.

Rasse

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Rasse keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pirfenidon hat.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Cytochrom P450 1A2-Hemmer

Pirfenidon ist ein Substrat von Cytochrom P450 1A2. In einer Wechselwirkungsstudie mit einer Einzeldosis bei 25 gesunden Nichtrauchern und 25 Rauchern wurde ESBRIET zusammen mit Fluvoxamin verabreicht (50 mg vor dem Schlafengehen über 3 Tage; 50 mg zweimal täglich über 3 Tage und 50 mg morgens und 100 mg vor dem Schlafengehen über 4 Tage). Es wurde eine etwa 4-fache Erhöhung der Exposition gegenüber Pirfenidon bei Nichtrauchern und eine etwa 7-fache Erhöhung der Exposition bei Rauchern beobachtet.

In einer Wechselwirkungsstudie mit einer Einzeldosis bei 27 gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von 801 mg ESBRIET und 750 mg Ciprofloxacin (ein mäßiger CYP1A2-Inhibitor) an Tag 6 (Ciprofloxacin wurde von Tag 2 bis Tag 7 zweimal täglich mit 750 mg verabreicht) die Exposition gegenüber Pirfenidon um 81 %.

Cytochrom P450 1A2-Induktoren

Nach einer oralen Einzeldosis von 801 mg ESBRIET bei 25 Rauchern und 25 gesunden Nichtrauchern war die systemische Exposition bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern signifikant niedriger. AUC0-inf und Cmax von Pirfenidon bei Rauchern betrugen 46 % bzw. 68 % derjenigen bei Nichtrauchern.

Hemmender Effekt von Pirfenidon auf P-Glykoprotein (Pgp)

Das Potenzial von Pirfenidon, den Pgp-vermittelten Transport von Digoxin (5.0 μM) wurde in Abwesenheit und in Anwesenheit von Pirfenidon bei Konzentrationen von 1 bis 1000 μM in einem In-vitro-System untersucht. Pirfenidon zeigte eine schwache Hemmung (10 bis 30 %) des Pgp-unterstützten Digoxin-B-A-Effluxes bei Konzentrationen von 100 μM und mehr. Die Wirkung von Pirfenidon auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von Pgp-Substraten wurde beim Menschen nicht untersucht.

Hemmende Wirkung von Pirfenidon auf CYP2C9, 2C19 oder 1A2, 2D6, 3A4

Das Potenzial von Pirfenidon, CYP2C9, 2C19 oder 1A2 zu hemmen, wurde in vitro bei Konzentrationen von bis zu 1000 μM (etwa das 10-fache des mittleren menschlichen C ) untersucht. Pirfenidon zeigte eine konzentrationsabhängige Hemmung von CYP2C9, 2C19 oder 1A2, 2D6 und 3A4. Bei 1000 μM hemmt Pirfenidon die Aktivität dieser Enzyme um 30,4 %, 27,5 %, 34,1 %, 21 % bzw. 9,6 %. Die Auswirkungen von Pirfenidon auf die Pharmakokinetik und Sicherheit von CYP2C9-, 2C19-, 1A2-, 2D6- und 3A4-Substraten wurden beim Menschen nicht untersucht.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von ESBRIET wurde bei Patienten mit IPF in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studien (Studien 1, 2 und 3) untersucht.

Studie 1 war eine 52-wöchige Studie, in der ESBRIET 2403 mg/Tag (n=278) mit Placebo (n=277) bei Patienten mit IPF verglichen wurde. Studie 2 und Studie 3 waren nahezu identisch aufgebaut, mit wenigen Ausnahmen, darunter ein Behandlungsarm mit einer mittleren Dosis in Studie 2. In Studie 2 wurde die Behandlung mit entweder ESBRIET 2403 mg/Tag (n=174) oder ESBRIET 1197 mg/Tag (n=87) mit Placebo (n=174) verglichen, während in Studie 3 ESBRIET 2403 mg/Tag (n=171) mit Placebo (n=173) verglichen wurde. Das Studienmedikament wurde dreimal täglich mit der Nahrung über einen Zeitraum von mindestens 72 Wochen verabreicht. Die Patienten setzten die Behandlung fort, bis der letzte Patient die 72-wöchige Behandlung abgeschlossen hatte, was eine Beobachtungszeit von etwa 120 Wochen der Studienbehandlung einschloss. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der prozentualen vorhergesagten forcierten Vitalkapazität (%FVC) vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie, die in Studie 1 nach 52 Wochen und in den Studien 2 und 3 nach 72 Wochen gemessen wurde.

In die Studien 1, 2 und 3 wurden erwachsene Patienten aufgenommen, bei denen eine klinische und radiologische Diagnose von IPF (mit oder ohne begleitende chirurgische Lungenbiopsie) gestellt wurde, ohne dass eine alternative Diagnose für eine interstitielle Lungenerkrankung nachgewiesen oder vermutet wurde. Die in Frage kommenden Patienten mussten bei Studienbeginn einen %FVC-Wert von mindestens 50 % und eine prozentuale prognostizierte Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (%DLCO) von mindestens 30 % (Studie 1) bzw. 35 % (Studien 2 und 3) aufweisen. In allen drei Studien schlossen über 80 % der Patienten die Studienbehandlung ab.

Insgesamt 1247 Patienten mit IPF wurden in diesen drei Studien randomisiert und erhielten entweder ESBRIET 2403 mg/Tag (n=623) oder Placebo (n=624). Die Ausgangsmerkmale waren in den Behandlungsgruppen im Allgemeinen ausgewogen. Das Alter der Studienpopulation reichte von 40 bis 80 Jahren (Durchschnittsalter 67 Jahre). Die meisten Patienten waren männlich (74 %), weiß (95 %) und aktuelle oder ehemalige Raucher (65 %). Etwa 93 % der Patienten erfüllten die Kriterien für eine eindeutige IPF auf der hochauflösenden Computertomographie (HRCT). Der durchschnittliche Ausgangswert von %FVC und %DLCO betrug 72 % bzw. 46 %. Etwa 15 % der Patienten brachen die Behandlung in jeder Gruppe ab.

Veränderung der prozentualen vorhergesagten forcierten Vitalkapazität gegenüber dem Ausgangswert

In Studie 1 zeigte die primäre Wirksamkeitsanalyse für die Veränderung der prozentualen forcierten Vitalkapazität (%FVC) vom Ausgangswert bis zur Woche 52 einen statistisch signifikanten Behandlungseffekt von ESBRIET 2403 mg/Tag (n=278) im Vergleich zu Placebo (n=277) unter Verwendung einer Rang-ANCOVA mit der niedrigsten Rang-Imputation für fehlende Daten aufgrund von Tod. In Studie 2 gab es in Woche 72 einen statistisch signifikanten Unterschied bei der Veränderung des %FVC gegenüber dem Ausgangswert. In Studie 3 gab es in Woche 72 keinen statistisch signifikanten Unterschied bei der Veränderung von %FVC gegenüber dem Ausgangswert.

Abbildung 1 zeigt die kumulative Verteilung für alle Cut-offs für die Veränderung von %FVC gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für Studie 1. Bei allen kategorialen Verschlechterungen der Lungenfunktion war der Anteil der Patienten, bei denen eine Verschlechterung eintrat, unter ESBRIET geringer als unter Placebo. Studie 2 zeigte ähnliche Ergebnisse.

Abbildung 1: Kumulative Verteilung der Patienten nach Veränderung der prozentualen vorhergesagten FVC vom Ausgangswert bis Woche 52 (Studie 1). Die gestrichelten Linien zeigen einen Rückgang von ≥10% oder ≥0% an.

Mittlere Veränderung der FVC (mL) von Baseline

In Studie 1 wurde bei Patienten, die ESBRIET 2403 mg/Tag (-235 mL) erhielten, im Vergleich zu Placebo (-428 mL) eine Verringerung der mittleren Abnahme der FVC (in mL) in Woche 52 beobachtet (siehe Abbildung 2). In Studie 2 wurde bei Patienten, die ESBRIET 2403 mg/Tag erhielten, im Vergleich zu Placebo (mittlerer Behandlungsunterschied 157 mL) in Woche 72 ebenfalls eine Verringerung der Abnahme des FVC-Volumens beobachtet. In Studie 3 wurde kein statistisch signifikanter Unterschied im Rückgang des FVC-Volumens festgestellt.

Abbildung 2: Mittlere Veränderung der forcierten Vitalkapazität gegenüber dem Ausgangswert (Studie 1)

Überleben

Das Überleben wurde für ESBRIET im Vergleich zu Placebo in den Studien 1, 2 und 3 als explorative Analyse zur Unterstützung des primären Endpunkts (FVC) bewertet. Die Gesamtmortalität wurde über die gesamte Studiendauer und den verfügbaren Nachbeobachtungszeitraum bewertet, unabhängig von der Todesursache und davon, ob die Patienten die Behandlung fortsetzten. Die Gesamtmortalität wies keinen statistisch signifikanten Unterschied auf (siehe Abbildung 3).

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Schätzungen der Gesamtmortalität bei Vitalstatus – Ende der Studie: Studien 1, 2 und 3