Utilidad clínica de los niveles muy altos y muy bajos de proteína C reactiva en toda la gama de puntuaciones de riesgo de Framingham

La proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) ha surgido como un fuerte factor de riesgo independiente para futuros eventos cardiovasculares que añade información pronóstica en todos los niveles de colesterol LDL, en todos los niveles de la puntuación de riesgo de Framingham (FRS) y en todos los niveles del síndrome metabólico.1 Sobre la base de los datos publicados de grandes cohortes prospectivas,2-9 los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y la Asociación Americana del Corazón (CDC/AHA) emitieron en enero de 2003 el primer conjunto de directrices clínicas para la PCR-as como parte de la predicción del riesgo global y sugirieron que se utilizaran niveles de PCR-as de <1, 1 a <3 y ≥3 mg/L para representar el riesgo vascular bajo, moderado y alto.10 Sin embargo, a medida que los médicos han empezado a utilizar la PCR-as de forma habitual, han surgido dudas sobre la utilidad de los niveles muy altos y muy bajos de PCR-as. En particular, algunos médicos han expresado su preocupación por el hecho de que los niveles muy altos de PCR-as (>10 mg/L) puedan representar una inflamación inespecífica y, por tanto, carezcan de valor predictivo positivo. Al mismo tiempo, otros han expresado su preocupación por el hecho de que los niveles muy bajos de PCR-as puedan dar a los pacientes una falsa sensación de seguridad, especialmente cuando están presentes otros factores de riesgo tradicionales. Nosotros abordamos estas cuestiones clínicas en el Estudio de Salud de la Mujer a gran escala, en el que se midieron los niveles basales de PCR-as, así como la FRS, entre 27.939 mujeres aparentemente sanas a las que se realizó un seguimiento durante un período de 9 años para detectar la aparición de los primeros episodios cardiovasculares.

Métodos

El Estudio de Salud de la Mujer es un ensayo en curso sobre la aspirina y la vitamina E en la prevención primaria que se lleva a cabo entre mujeres estadounidenses de edad ≥45 años sin antecedentes de enfermedad cardiovascular o cáncer. Las participantes se inscribieron entre noviembre de 1992 y julio de 1995, momento en el que proporcionaron información detallada sobre factores de riesgo demográficos, de estilo de vida y de comportamiento. Entre las mujeres inscritas, 28 345 proporcionaron una muestra de sangre de referencia, de las cuales 27 939 se sometieron a una medición satisfactoria de colesterol LDL, colesterol HDL y hsCRP.9 Como se describe en otro lugar, se ha realizado un seguimiento de todas las mujeres para detectar eventos cardiovasculares incidentes, incluyendo infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular isquémico no mortal, procedimientos de revascularización coronaria y muerte cardiovascular.9

Siguiendo las directrices emitidas por los CDC/AHA,10 inicialmente clasificamos a todos los participantes del estudio en 3 grupos sobre la base de los niveles basales de hsCRP de <1, 1 a <3, y ≥3 mg/L. A continuación, se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para calcular los riesgos relativos de futuros eventos cardiovasculares en estos 3 grupos de estudio. A continuación, se abordó la cuestión de si los niveles muy altos o muy bajos de PCREs tienen relevancia clínica para la predicción del riesgo en 2 etapas. En primer lugar, para evitar la posibilidad de hallazgos derivados de los datos, inicialmente reclasificamos a todos los participantes en 1 de 10 grupos basados en deciles crecientes de la distribución de la PCR-as. En segundo lugar, para aumentar la utilidad clínica, repetimos estos análisis después de clasificar a todos los participantes en 1 de las siguientes categorías de PCRE de referencia: <05, 0,5 a <1,0, 1,0 a <2,0, 2,0 a <3,0, 3,0 a <4,0, 4,0 a <5,0, 5,0 a <10,0, 10,0 a <20,0 y ≥20,0 mg/L. En cada caso, se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para calcular los riesgos relativos a lo largo de todo el espectro de niveles de PCREs. Para todos los modelos, calculamos tanto los riesgos relativos brutos como los riesgos relativos ajustados por la FRS y adicionalmente por la diabetes. Dado que se sabe que la terapia hormonal sustitutiva (THS) eleva los niveles de PCR-as, se repitieron todos los análisis para el subgrupo de mujeres que no utilizaban estos agentes al inicio del estudio.

Resultados

El perfil de factores de riesgo de las participantes en el Women’s Health Study es similar al de la población general en cuanto a los niveles de lípidos y a la proporción de mujeres con síndrome metabólico.11 Entre las 27.939 mujeres evaluadas en este análisis, el 12% eran fumadoras al entrar en el estudio, el 2,5% tenían diabetes y el 25% tenían antecedentes de hipertensión. El índice de masa corporal medio era de 25,9 kg/m2. Entre el inicio del estudio y el momento de este análisis, se notificaron 698 primeros eventos cardiovasculares que fueron confirmados por el comité de puntos finales.

La tabla 1 presenta los riesgos relativos brutos y ajustados por la FRS de futuros eventos cardiovasculares según los puntos de corte clínicos establecidos por las directrices de los CDC/AHA. En comparación con las mujeres con niveles basales de PCR-as <1 mg/l, el riesgo relativo bruto para aquellas con niveles basales de PCR-as entre 1 y <3 mg/l fue de 1,7 (IC del 95%, 1,4 a 2,2), mientras que el riesgo relativo para aquellas con niveles basales de PCR-as ≥3 mg/l fue de 3,0 (IC del 95%, 2,4 a 3,7) (p para la tendencia entre grupos <0,001). Como se esperaba, estos riesgos se atenuaron pero siguieron siendo estadísticamente significativos en los modelos ajustados por la FRS y adicionalmente por la diabetes. Como también se muestra en la Tabla 1, estos efectos siguieron siendo estadísticamente significativos en el análisis de subgrupos de las 15.745 mujeres que no tomaban THS al inicio del estudio (p para la tendencia entre grupos <0,001).

La tabla 2 presenta los riesgos relativos brutos y ajustados por la FRS de futuros eventos cardiovasculares en los análisis en los que los niveles de PCR-as se clasificaron en 10 grupos basados en puntos de corte exactos. Como se muestra, existe una asociación lineal fuerte y altamente significativa entre la PCR-as basal y el riesgo cardiovascular futuro en todo el espectro de niveles de PCR-as. En concreto, los riesgos relativos brutos desde los deciles más bajos (de referencia) hasta los más altos de PCR-as basales fueron de 1,0, 1,3, 2,6, 2,2, 3,0, 3,4, 3,6, 4,2, 5,1 y 6,3 (p para la tendencia entre grupos <0,001). Tras el ajuste por la FRS, estas estimaciones de riesgo fueron 1,0, 0,9, 1,7, 1,3, 1,7, 1,6, 1,7, 1,9, 2,1 y 2,4 (p para la tendencia entre grupos <0,001). Se observaron resultados casi idénticos en el subgrupo que no tomaba THS al inicio del estudio (P para la tendencia <0,001).

La tabla 3 presenta los riesgos relativos brutos y ajustados de futuros eventos cardiovasculares en los análisis en los que los valores basales de PCR-as se definieron según puntos de corte clínicamente útiles de PCR-as en lugar de deciles estrictos. De nuevo, en los análisis tanto de la cohorte total como de las que no tomaban THS, se observó una relación altamente significativa entre la PCR-as y el riesgo en todo el espectro de valores de PCR-as. En concreto, el riesgo más bajo se observó entre las personas del grupo de referencia con niveles de PCREs <0,5 mg/L, mientras que el riesgo fue casi 8 veces mayor entre las que tenían niveles de PCREs superiores a 20 mg/L (riesgo relativo bruto, 7,6; IC 95%, 4,7 a 12,1). Estos efectos fueron aún más fuertes en el subgrupo que no usaba TRH, en el que el riesgo relativo bruto para aquellos con niveles de PCREs ≥20 mg/L aumentó casi 10 veces. Todos los hallazgos siguieron siendo estadísticamente significativos tras el ajuste por la FRS y, además, por la diabetes (p para la tendencia entre grupos <0,001 tanto para la cohorte total como para los no usuarios de THS).

La figura 1 presenta el impacto relativo de los niveles muy altos y muy bajos de PCREH en el riesgo vascular futuro utilizando puntos de corte clínicamente relevantes para la PCREH. Para comparar, también se muestran los puntos de corte de los CDC/AHA de <1, 1 a <3 y ≥3 mg/L utilizados para determinar el riesgo bajo, moderado y alto. La figura 2 muestra el valor predictivo de los niveles de PCREs entre aquellos con riesgos de Framingham a 10 años calculados por encima y por debajo del 10%.

Por último, debido a que la diabetes se considera a menudo un equivalente de riesgo coronario, repetimos nuestros análisis para aquellas mujeres sin diabetes al inicio del estudio. Entre estas mujeres, los riesgos relativos para aquellas con niveles basales de PCREs <0,5, 0,5 a <1,0, 1,0 a <2,0, 2,0 a <3,0, 3,0 a <4,0, 4.0 a <5,0, 5,0 a <10,0, 10,0 a <20,0 y ≥20,0 mg/L fueron 1,0, 2,1, 2,6, 3,0, 3,6, 4,0, 4,6, 5,0 y 7,4, respectivamente (P para la tendencia <0.001).

En todos los análisis, se obtuvieron resultados prácticamente idénticos cuando se utilizaron los componentes individuales de la FRS.

Discusión

Estos datos prospectivos indican que el valor predictivo de la PCR-as para futuros eventos cardiovasculares es lineal en toda la gama de valores. Y lo que es más importante, estos datos demuestran que tanto los niveles muy altos (>10 mg/L) como los muy bajos (<0,5 mg/L) de PCR-as proporcionan información pronóstica importante sobre el riesgo vascular en toda la gama de FRS. Estas observaciones fueron consistentes en los análisis que utilizaron deciles de PCR-as, así como puntos de corte clínicamente relevantes, y estuvieron presentes en la cohorte total, así como en los subgrupos de las que no tomaban TRH y las que no tenían diabetes.

Los presentes datos tienen relevancia tanto clínica como fisiopatológica. Desde una perspectiva clínica, estos datos demuestran que el valor predictivo de la PCR-as es fuertemente lineal en todo el rango de valores. Por lo tanto, no sólo no hay evidencia en estos datos de ningún efecto de umbral, sino que tampoco hay evidencia de que los valores inusualmente bajos o inusualmente altos representen hallazgos falsos positivos. Por el contrario, estos datos indican que existe un valor predictivo considerable de los niveles de PCR-as más allá de los rangos sugeridos por las recientes directrices de los CDC/AHA para el uso de la PCR-as.10 Así, además del grupo de «alto riesgo» definido por los CDC/AHA como el que tiene niveles de PCR-as entre 3 y 10 mg/L, parece haber un grupo de «muy alto riesgo» con niveles de PCR-as superiores a 10 mg/L (que en nuestro estudio representó el 5,5% de la población total). Además, aunque los niveles de PCR-as ≥20 mg/L eran poco frecuentes (2,2% de la población total), se observó que estos individuos tenían el riesgo más elevado de sufrir futuros eventos vasculares. Por el contrario, el riesgo parecía ser muy bajo para los individuos que se encontraban en el otro extremo del espectro con niveles de PCREs <0,5 mg/L (15,1% de la población del estudio). De hecho, este grupo parecía tener un riesgo muy bajo incluso en comparación con aquellos con niveles de PCR-as entre 0,5 y 1,0 mg/L. Como se muestra en nuestros análisis multivariantes, esto era cierto incluso cuando había otros factores de riesgo y después de ajustar la FRS y, además, la diabetes.

Desde una perspectiva fisiopatológica, estos análisis también plantean varias cuestiones intrigantes. En primer lugar, la observación de que los individuos con niveles excepcionalmente bajos de PCR-as tienen un riesgo muy bajo de sufrir eventos cardiovasculares en el futuro proporciona apoyo clínico al concepto de que la PCR en sí misma puede tener un papel directo en la aterotrombosis y plantea la posibilidad de que una ausencia virtual de PCR pueda ser de hecho protectora. Por ejemplo, los ratones transgénicos para la PCR humana no sólo comienzan a expresar niveles elevados de PCR por primera vez, sino que también presentan mayores tasas de trombosis arterial, al menos en comparación con los ratones de tipo salvaje que expresan mínimamente la PCR.12 Trabajos recientes indican además que la PCR puede producirse en el músculo liso vascular de las arterias coronarias enfermas13,14 y que esta producción puede conducir directamente a la expresión de varios mediadores del proceso aterotrombótico, como la inducción de moléculas de adhesión, la reducción de la producción de NO y la alteración de la función fibrinolítica.15 Así pues, los individuos que no expresan niveles de PCR pueden estar en gran medida libres de estas respuestas proaterogénicas. Por el contrario, nuestra observación de que los individuos con niveles muy elevados de PCR-as tienen un riesgo vascular muy elevado es coherente con la hipótesis de que la PCR puede tener efectos arteriales directos o ser un sustituto de estos efectos. En este sentido, más que sugerir que los niveles marcadamente elevados de PCR-as representan una respuesta falsa-positiva, los datos clínicos actuales plantean la posibilidad de que la inflamación crónica por cualquiera de las diversas causas pueda aumentar el riesgo vascular. Como tales, estos datos son coherentes con los informes que sugieren que varias afecciones crónicas, como la artritis, la enfermedad periodontal y la infección crónica de bajo grado, pueden predisponer a eventos aterotrombóticos.16

Nuestros datos también refuerzan la necesidad de utilizar ensayos de alta sensibilidad para la evaluación de la PCR. Aunque las pruebas más antiguas de PCR podrían detectar de forma fiable niveles superiores a 10 mg/L (el grupo de muy alto riesgo), sólo con el uso de las pruebas de PCR de alta sensibilidad puede evaluarse la detección clínica en un rango completo. Como se ha demostrado en estos datos, ese rango debe incluir a las personas de alto riesgo (PCREs entre 3 y 10 mg/L), así como a las de muy bajo riesgo (<0,5 mg/L) y a las de riesgo intermedio (PCREs entre 1,0 y 3,0 mg/L), todos ellos niveles indetectables sin ensayos de alta sensibilidad.

Una limitación importante de nuestro estudio es que evaluamos los niveles de PCREs sólo una vez al inicio del estudio y, por lo tanto, no podemos eliminar la posibilidad de que algunas de las marcadas elevaciones observadas puedan reflejar una respuesta de fase aguda clínicamente silenciosa. Sin embargo, este posible sesgo de clasificación errónea entre aquellos con niveles elevados de PCR-as sólo puede conducir a una subestimación de los verdaderos efectos, no a una estimación de riesgo falsamente alta. Por lo tanto, la magnitud de los valores predictivos encontrados aquí para la PCR-as es, en todo caso, probable que sean subestimaciones de los verdaderos efectos. Los médicos pueden evitar en gran medida esta dificultad simplemente midiendo la PCR-as dos veces siempre que los niveles sean superiores a 10 mg/L. Esta práctica es coherente con las recientes directrices de los CDC/AHA y, como se ha descubierto en varios informes, reduce en gran medida cualquier variación residual en los niveles que pueda observarse en el uso clínico ambulatorio.17,18 Por último, las tasas absolutas de eventos dentro del Women’s Health Study son bajas en comparación con la población general debido al «efecto de cohorte saludable» y al hecho de que nuestros participantes son proveedores de atención sanitaria. Sin embargo, el hecho de que la PCR-as haya demostrado predecir el riesgo vascular con una magnitud similar en otros múltiples estudios de hombres y mujeres sugiere que los riesgos relativos descritos aquí son generalizables.

Notas al pie