Articles / octubre 3, 2021

Tratamiento de la esquizofrenia con cariprazina: de la investigación clínica a la práctica clínica. Experiencias del mundo real y recomendaciones de un Panel Internacional

Cariprazina: lugar en la terapia, características de los pacientes

¿Cuáles son las condiciones clínicas más frecuentes para las que utiliza cariprazina en su clínica?

Los miembros del panel indicaron el uso de cariprazina en pacientes con un amplio espectro de síntomas o condiciones de presentación (Tabla 1). La cariprazina se recetó con mayor frecuencia a los pacientes que presentaban su primer episodio de psicosis -en general, estos tienden a ser pacientes más jóvenes; no se informó de suficiente experiencia clínica con cariprazina en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años). Los otros dos grupos principales considerados como «candidatos de primera línea» para la cariprazina son aquellos con síntomas predominantemente negativos y aquellos con síndrome metabólico, incluyendo grupos étnicos/no caucásicos con diversos perfiles metabólicos.

Tabla 1 Espectro de condiciones de presentación para las que el Panel prescribió cariprazina en su práctica (pacientes internos y externos)

Dosis más frecuentemente utilizadas de cariprazina en la práctica clínica

¿Cuáles son las dosis más frecuentemente utilizadas de cariprazina en su clínica? Para los pacientes con un primer episodio de psicosis, el consenso general fue que la mayoría de los pacientes pueden ser manejados con éxito con 1,5-3,0 mg, pero esto depende de varias cuestiones, como la gravedad de los síntomas y el entorno del tratamiento (comunidad/pacientes), con síntomas más graves que a menudo requieren dosis más altas, y otras características de los pacientes, por ejemplo el IMC (un IMC más alto por lo general requiere períodos más largos para alcanzar el estado estacionario y por lo tanto los niveles terapéuticos y puede requerir un programa de titulación más rápido o una dosis inicial más alta, para lograr un logro más temprano de las concentraciones sanguíneas terapéuticas). Cuando hay síntomas graves, suele ser necesario alcanzar rápidamente una dosis más alta (4,5/6 mg). El panel consideró que los pacientes con agitación que son tratados con cariprazina muy a menudo necesitan un tratamiento complementario con una benzodiacepina u otro agente sedante (Véase: «Uso de medicación concomitante y duración de la terapia por grupo/contexto de pacientes» – pacientes con insomnio o agitación). En esos casos, la cariprazina suele ser necesaria en dosis de 4,5-6 mg. Si aparecen efectos secundarios como la acatisia, debe reducirse la dosis (véase la sección «Naturaleza, incidencia y manejo de los efectos secundarios y el papel del ajuste/retirada del tratamiento»). Cuando la cariprazina se utiliza para tratar a un paciente con esquizofrenia y agitación aguda, la ventaja es que puede continuarse a largo plazo, lo que evita la necesidad de empezar con un fármaco antipsicótico sedante y cambiar de tratamiento una vez pasada la fase aguda. La mayoría del panel consideró que los pacientes resistentes al tratamiento requieren la dosis más alta (6,0 mg). Una gran parte de los médicos informó de mejoras en los síntomas con 3,0 mg, en particular efectos favorables a largo plazo sobre los síntomas negativos con 3,0 mg sin necesidad de aumentar la dosis. Se mencionó la posibilidad de utilizar la monitorización terapéutica del fármaco (TDM) para la optimización de la dosis y para responder a las diferencias individuales durante el curso de la terapia. En la figura 1 se presentan las dosis de cariprazina utilizadas por el Panel para tratar la esquizofrenia en su práctica clínica (Fig. 1).

Procedimientos utilizados en el cambio de otros antipsicóticos a la cariprazina, la elevación de la dosis y el tiempo de observación de los efectos beneficiosos: tratamiento agudo/mantenimiento

La consideración primordial en el cambio de pacientes estables que necesitan cambiar la medicación debido a los efectos secundarios, o para tratar mejor los síntomas negativos/discapacidades cognitivas residuales, es evitar la recaída y el panel estuvo de acuerdo en la necesidad de asegurar que se alcanza una dosis efectiva de cariprazina antes de reducirla. En algunos casos, el riesgo de un aumento de los efectos secundarios se ve compensado por el hecho de evitar la recaída, pero es importante conseguir un equilibrio. La larga vida media de la cariprazina ha hecho pensar que puede someterse a un rápido ajuste de la dosis diaria, mientras que los niveles sanguíneos aumentan gradualmente, hasta alcanzar el estado estacionario según las investigaciones farmacocinéticas previas. Tras la administración de dosis múltiples, las concentraciones medias de cariprazina y DCAR alcanzaron el estado estable en torno a las semanas 1-2 y los niveles medios de DDCAR se aproximaron al estado estable en torno a las semanas 4-8, en un estudio de 12 semanas. Utilizando la semivida de la cariprazina total (la suma de la cariprazina y sus principales metabolitos activos, DCAR y DDCAR) se ha estimado un marcador temporal de 3 semanas para el estado estable. Se ha utilizado la modelización farmacocinética/farmacodinámica de la población para investigar la relación longitudinal exposición-respuesta de la cariprazina total en los pacientes inscritos en el programa de desarrollo clínico. La exposición total a cariprazina se relacionó significativamente con las reducciones en las puntuaciones totales de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) y las concentraciones plasmáticas típicas en estado estacionario después de 3,0 y 4,5 mg/día se asociaron con el 50% de las reducciones típicas máximas en las puntuaciones de la PANSS.

Los médicos informaron de que suelen introducir cariprazina mientras reducen lentamente otros antipsicóticos (si los están tomando). La duración del cambio depende del tipo de fármaco(s) que el paciente ya tenga prescrito y el TDM puede ser útil para la optimización de la dosis. Según la experiencia del panel, el cambio desde el agonista parcial aripiprazol puede hacerse en 1 semana o menos, pero es necesario un tiempo de superposición más largo cuando se cambia desde medicamentos como la risperidona o el haloperidol. Hay que tener cuidado al reducir la dosis de medicamentos con efectos antihistaminérgicos/antimuscarínicos pronunciados, como la olanzapina, la quetiapina o la clozapina. En pacientes estables, el cambio de risperidona no suele asociarse a un rebote histaminérgico/muscarínico. Sin embargo, es posible que se produzca un rebote dopaminérgico, por lo que suele recomendarse un solapamiento de al menos 2-3 semanas. Si el paciente está estable y es tratado con olanzapina, quetiapina o clozapina, el cambio se realizará normalmente durante un periodo de tiempo más largo (3-4 semanas) debido al riesgo de rebote antihistaminérgico/muscarínico y dopaminérgico. Para superar los fenómenos de rebote que pueden complicar el período inicial del cambio, se emplean estrategias de cambio «en meseta» (se alcanza la concentración sanguínea efectiva del nuevo fármaco antes de reducir/suspender el otro) y el tratamiento conjunto transitorio con medicamentos, como las benzodiacepinas (por ejemplo, lorazepam 1-4 mg/día). El tiempo empleado en la titulación ascendente de la cariprazina depende en cierta medida del entorno y de cuestiones prácticas: en el entorno de agudos se suele realizar más rápidamente que en las consultas externas en función de la frecuencia de las visitas, así como debido a las diferentes urgencias de las situaciones clínicas (tabla 2). En el caso de los pacientes ambulatorios, que pueden ser atendidos con menos frecuencia, se tarda más en aumentar el tratamiento o cambiar de medicamento con una vida media larga. Una parte de los pacientes, alrededor del 25%, experimenta acatisia al cambiar a cariprazina, lo que disminuye la probabilidad de éxito del cambio, ya que los pacientes son reacios a continuar. En estos casos, la dosis se aumenta de forma escalonada a intervalos más largos (por ejemplo, de dos semanas). Esto lleva más tiempo, pero mejora la eficacia y la adherencia a largo plazo (véase la sección «Naturaleza, incidencia y gestión de los efectos secundarios y el papel del ajuste/retirada del tratamiento»). El tiempo para observar los efectos beneficiosos depende del paciente y de la dosis utilizada: las mejoras se observan en alrededor de 1 mes para los síntomas positivos, pero los síntomas negativos complejos tardan hasta 6 meses y más en mejorar.

Tabla 2: Mejora de latitulación con cariprazina en contextos agudos y de mantenimiento

Uso de medicamentos concomitantes y duración de la terapia por grupo de pacientes/contexto

Pacientes con insomnio o agitación

Una sección transversal de respondedores prescribiría una benzodiazepina para tratar el insomnio, pero para algunos el uso de una benzodiazepina depende del contexto y del riesgo de adicción y otros efectos secundarios, como la activación paradójica, la sedación, las caídas y los síntomas de abstinencia si la medicación se interrumpe demasiado rápido (Fig. 2a). Los antidepresivos, como la mirtazapina o la trazodona, o los antipsicóticos sedantes en dosis bajas, pueden ser alternativas a la benzodiazepina. Del mismo modo, para manejar la agitación concomitante el grupo se distribuyó en añadir una benzodiacepina (que obtuvo la puntuación más alta) o un segundo agente antipsicótico/antidepresivo sedante, pero no a dosis antipsicóticas, o evitar el uso de dos antipsicóticos, es decir suspender la cariprazina y cambiar de antipsicótico (Fig. 2b).

Respuesta parcial a los síntomas positivos o negativos

En los pacientes que muestran respuestas parciales a los síntomas positivos tras el tratamiento con cariprazina durante un periodo de 2-3 semanas, una opción es aumentar la dosis de cariprazina a la dosis más alta. Si esto no es adecuado, se añade otro antipsicótico (Fig. 3a). Del mismo modo, si hay una respuesta parcial para los síntomas negativos, se puede aumentar la dosis y/o añadir un antidepresivo y/o añadir/cambiar a otro antipsicótico (Fig. 3b). Sin embargo, no debe subestimarse el papel de las terapias no farmacológicas: si hay una respuesta parcial a los síntomas negativos, se puede motivar al paciente para que inicie psicoterapias o intervenciones de rehabilitación, como la rehabilitación cognitiva y el entrenamiento en habilidades sociales, que pueden tener un efecto sinérgico/aditivo.

Terapia combinada

El panel informó de que la monoterapia con cariprazina está indicada para los pacientes con trastornos del espectro de la esquizofrenia. Sin embargo, para las respuestas parciales y los pacientes con comorbilidades (trastorno esquizoafectivo, agitación, agresividad, abuso de sustancias) pueden ser necesarias las combinaciones (Fig. 4). Es importante asegurarse de que no se produzcan interacciones farmacológicas para evitar efectos secundarios como mareos, somnolencia, confusión y dificultad de concentración. Asimismo, no es aconsejable utilizar carbamazepina, u otro inductor del CYP3A4, en combinación con cariprazina; además, los clínicos deben evaluar muy cuidadosamente la adición de ácido valproico en las mujeres, debido al riesgo teratogénico. La cariprazina puede administrarse en combinación con litio en pacientes con riesgo de suicidio.

Naturaleza, incidencia y manejo de los efectos secundarios y el papel del ajuste/retirada del tratamiento

El efecto adverso más frecuente y clínicamente molesto con cariprazina es la acatisia (Fig. 5). El aumento del peso corporal, los síndromes metabólicos y los cambios cardiovasculares no se han comunicado como especialmente problemáticos. En muchos casos, la interrupción de la cariprazina no se debe a la falta de eficacia, sino a los acontecimientos adversos que dependen del paciente. En la mayoría de los casos, los acontecimientos adversos se controlan con éxito mediante reducciones de la dosis o, en el caso de acatisia aguda, la combinación a corto plazo con una benzodiacepina o un betabloqueante.

Recomendaciones para individualizar el tratamiento con cariprazina en pacientes con esquizofrenia

Debido al perfil farmacodinámico específico, (agonista parcial de los receptores de dopamina D2/D3, con una afinidad de diez veces para el receptor D3 con agonismo parcial para el receptor de serotonina 5HT1A, así como antagonismo en los receptores 5HT2B y 5HT2A y para el receptor de histamina H1), los miembros del panel juzgan que la cariprazina es un fármaco con importantes ventajas clínicas y farmacológicas sobre otros agentes antipsicóticos . La principal ventaja se supone que es su eficacia superior en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia, lo que representa un gran avance para los pacientes, los cuidadores y los profesionales sanitarios. El grupo de expertos tomó nota de las pruebas sobre la capacidad de la cariprazina para reducir los molestos efectos secundarios que con frecuencia hacen que los pacientes abandonen algunos de los otros antipsicóticos, como los anticolinérgicos (sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, exacerbación de los peligrosos efectos del glaucoma de ángulo cerrado), antiadrenérgicos (hipotensión ortostática), antihistaminérgicos (sedación, aumento de peso) y metabólicos (aumento de peso, aumento del colesterol, aumento de los triglicéridos), así como un menor riesgo de arritmias .

El panel recomendó a los pacientes con síntomas negativos -que se encuentran entre los aspectos más debilitantes de la esquizofrenia- como grupo objetivo para la cariprazina (Fig. 6) . A veces se pierde de vista la importancia de preparar un plan de tratamiento a largo plazo, en particular cuando los síntomas positivos agudos relevantes desencadenaron las decisiones de tratamiento iniciales. Si la estrategia antipsicótica inicial no mejora significativamente los síntomas negativos, puede ser necesario un cambio de medicación una vez tratados los síntomas positivos. En muchas situaciones, los profesionales sanitarios se concentran en la fase aguda de la esquizofrenia (psicosis), porque es la más «urgente», pero la resolución de los síntomas negativos o de los efectos secundarios sólo se pospone. Además, la sedación es un problema importante en el tratamiento de la esquizofrenia: puede ser bienvenida en la fase aguda, pero es perjudicial a largo plazo, ya que impide que los pacientes funcionen y se concentren en el futuro y, en algunos casos, hace que los pacientes no sean adherentes. Los pacientes con esquizofrenia con problemas metabólicos están muriendo 15 años antes, entre otras cosas, debido a problemas metabólicos, por lo que un fármaco como la cariprazina, con un bajo nivel de problemas metabólicos -ha habido un informe reciente sobre la reversión del síndrome metabólico con cariprazina- representa un gran avance en el manejo de este grupo de pacientes.

Cuando la cariprazina se administra al principio a los pacientes del primer episodio psicótico (agudos/pacientes internos/en la comunidad) para controlar tanto los síntomas positivos como los negativos, la necesidad de un cambio una vez controlados los síntomas positivos podría ser menor (Fig. 6).

Otro grupo de pacientes en el que el panel consideró que la cariprazina puede marcar la diferencia es en los pacientes con esquizofrenia y trastorno por consumo de sustancias concomitante. Una gran parte de los pacientes que el panel ve con esquizofrenia también consumen drogas ilícitas y hay pocas opciones de tratamiento que puedan marcar la diferencia. Si un paciente sigue, por ejemplo, fumando cannabis, no es adherente o lo es parcialmente y no quiere tomar una formulación de depósito, la larga vida media y la acción no sedante de la cariprazina la convierten en el fármaco de elección. Los antojos forman parte del ciclo continuo de la adicción y ciertos agentes pueden prevenirlos (drogas ilícitas/alcohol) bloqueando los receptores (por ejemplo, los receptores NMDA, opiáceos y dopaminérgicos) asociados a las señales que desencadenan la recaída; la cariprazina es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2/D3 y, como tal, puede desempeñar un papel en la reducción de los antojos en los pacientes con esquizofrenia y trastorno por consumo de sustancias. En un estudio con animales, la cariprazina superó al aripiprazol en la disminución del efecto gratificante de la cocaína y en la evitación de recaídas tras un periodo de abstinencia de la cocaína y de las señales relacionadas. Los pacientes con agitación leve o moderada pueden beneficiarse de la cariprazina, siempre que se añada un segundo agente (como el lorazepam). El panel consideró que la cariprazina no es una primera opción para los pacientes con agitación grave (Fig. 6).

Las combinaciones de antipsicóticos se utilizan comúnmente en la esquizofrenia refractaria cuando un solo agente no alivia los síntomas adecuadamente, pero hay pruebas limitadas sobre los beneficios de esta estrategia. La cariprazina mejora el funcionamiento social y, como tal, puede tener un lugar como terapia adicional (a dosis bajas) en pacientes resistentes al tratamiento, incluidos los que reciben clozapina o antipsicóticos de acción prolongada (LAI). Hasta donde sabemos, no se han realizado hasta la fecha ensayos controlados aleatorios que prueben la combinación de cariprazina y clozapina o de cariprazina y LAI. De hecho, los resultados de los meta-análisis de las combinaciones de antipsicóticos indican que los datos son insuficientes y que se necesitan más estudios. Sin embargo, un trabajo reciente de Guinart y Correl, evaluó las pruebas existentes y concluyó que «las pruebas de una eficacia superior frente a la monoterapia antipsicótica son escasas (posiblemente con la excepción de las reducciones de los síntomas negativos cuando se combina un agonista parcial D2 y un antagonista D2)» . Por lo tanto, la combinación clozapina-cariprazina o cariprazina LAI es de interés, especialmente para los casos de pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento que no responden a los tratamientos más respaldados.

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