Teflaro

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La ceftarolina es un fármaco antibacteriano cefalosporínico .

Farmacodinámica

Al igual que con otros agentes antimicrobianos betalactámicos, se ha demostrado que el tiempo en que la concentración plasmática no unida de ceftarolina supera la concentración inhibitoria mínima (CIM) del organismo infectante es el que mejor se correlaciona con la eficacia en un modelo de infección murina neutropénica del muslo con S. aureus y S. pneumoniae.

El análisis de exposición-respuesta de los ensayos de fase 2/3 de ABSSSI apoya el régimen de dosificación recomendado de Teflaro 600 mg cada 12 horas por infusión IV durante 1 hora. En el caso de los ensayos de fase 3 de CABP, no pudo identificarse una relación exposición-respuesta debido al rango limitado de exposiciones a ceftarolina en la mayoría de los pacientes.

Electrofisiología cardiaca

En un estudio cruzado aleatorizado, positivo y controlado con placebo sobre el QTc completo, se administró a 54 sujetos sanos una dosis única de Teflaro 1500 mg, placebo y un control positivo por infusión intravenosa durante 1 hora. Con la dosis de 1500 mg de Teflaro, no se detectó ningún efecto significativo sobre el intervalo QTc en la concentración plasmática máxima ni en ningún otro momento.

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos medios de ceftarolina en adultos sanos (n=6) con función renal normal tras infusiones IV únicas y múltiples de 1 hora de 600 mg de ceftarolina fosamil administrada cada 12 horas se resumen en la Tabla 8. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares para la administración de dosis única y múltiple.

Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar) de CeftarolineI Vin adultos sanos

Parámetro	Dosis única de 600 mg administrada como infusión de 1hora (n=6)	Dosis múltiples de 600 mg administradas cada 12 horas como infusiones de 1 hora durante 14 días (n=6)
Cmax (mcg/mL)	19.0 (0,71)	21,3 (4,10)
Tmáx (h)a	1,00 (0,92-1,25)	0,92 (0,92-1.08)
AUC (mcg- h/mL) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0,38)	2,66 (0,40)
CL (L/h)	9,58 (1,85)	9,60 (1.40)
a Se presenta como mediana (intervalo) b AUC0-∞, para la administración de una sola dosis; AUC0-tau, para la administración de múltiples dosis; Cmáx, concentración máxima observada; Tmáx, tiempo de Cmáx; AUC0-∞, área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito; AUC0-tau, área bajo la curva de concentración-tiempo a lo largo del intervalo de dosificación (0-12 horas); T ½, semivida de eliminación terminal; CL, aclaramiento plasmático

La Cmáx y el AUC de ceftarolina aumentan aproximadamente en proporción a la dosis dentro del intervalo de dosis única de 50 a 1000 mg. No se observa una acumulación apreciable de ceftarolina tras infusiones IV múltiples de 600 mg administradas cada 12 horas durante un máximo de 14 días en adultos sanos con función renal normal.

La exposición sistémica (AUC), el T½ y el aclaramiento de ceftarolina fueron similares tras la administración de 600 mg de ceftarolina fosamil en un volumen de 50 mL a sujetos sanos cada 8 horas durante 5 días como infusión de 5 minutos o de 60 minutos, y el Tmáx de ceftarolina se produjo unos 5 minutos después del final de la infusión de ceftarolina fosamil para ambas duraciones de infusión. La media (SD) de la Cmáx de ceftarolina fue de 32,5 (4,82) mcg/mL para la duración de la infusión de 5 minutos (n=11) y de 17,4 (3,87) mcg/mL para la duración de la infusión de 60 minutos (n=12).

Distribución

La unión media de ceftarolina a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 20% y disminuye ligeramente con el aumento de las concentraciones por encima de 1-50 mcg/mL (14,5-28,0%). La mediana (rango) del volumen de distribución en estado estacionario de ceftarolina en varones adultos sanos (n=6) tras una dosis única de 600 mg IV de ceftarolina fosamil radiomarcada fue de 20,3 L (18.3-21,6 L), similar al volumen de líquido extracelular.

Eliminación

Metabolismo

Ceftarolina fosamil es el profármaco hidrosoluble de la ceftarolina bioactiva. La ceftarolina fosamil se convierte en ceftarolina bioactiva en el plasma mediante una enzima fosfatasa y las concentraciones del profármaco son medibles en el plasma principalmente durante la infusión intravenosa. La hidrólisis del anillo betalactámico de la ceftarolina se produce para formar el metabolito microbiológicamente inactivo de anillo abierto ceftarolina M-1. La media (SD) de la relación AUC0-∞ de ceftarolina M-1 en plasma tras una infusión única de 600 mg por vía intravenosa de ceftarolina fosamil en adultos sanos (n=6) con función renal normal es del 28% (3,1%).

Cuando se incubó con microsomas hepáticos humanos agrupados, la ceftarolina fue metabólicamente estable (< 12% de recambio metabólico), lo que indica que la ceftarolina no es un sustrato para las enzimas CYP450 hepáticas.

Excreción

La ceftarolina y sus metabolitos se eliminan principalmente por los riñones. Tras la administración de una dosis única intravenosa de 600 mg de ceftarolina fosamil radiomarcada a adultos varones sanos (n=6), aproximadamente el 88% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 6% en las heces en 48 horas. De la radiactividad recuperada en la orina, aproximadamente el 64% se excretó como ceftarolina y aproximadamente el 2% como ceftarolina M-1. El aclaramiento renal medio (SD) de ceftarolina fue de 5,56 (0,20) L/h, lo que sugiere que la ceftarolina se elimina predominantemente por filtración glomerular.

Poblaciones específicas

Pacientes con insuficiencia renal

Tras la administración de una dosis única intravenosa de 600 mg de Teflaro, la media geométrica del AUC0-∞ de ceftarolina en sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl > 50 a ≤ 80 mL/min, n=6) o moderada (CrCl > 30 a ≤ 50 mL/min, n=6) de deterioro renal fue un 19% y un 52% mayor, respectivamente, en comparación con sujetos sanos con función renal normal (CrCl > 80 mL/min, n=6). Tras la administración de una dosis única intravenosa de 400 mg de Teflaro, la media geométrica del AUC0-∞ de ceftarolina en sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl ≥ 15 a ≤30 mL/min, n=6) fue un 115% mayor en comparación con sujetos sanos con función renal normal (CrCl > 80 mL/min, n=6). Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.

Se administró una dosis única de 400 mg de Teflaro a sujetos con insuficiencia renal terminal (n=6), ya sea 4 horas antes o 1 hora después de la hemodiálisis (HD). La media geométrica del AUC0-∞ de ceftarolina tras la infusión posterior a la HD fue un 167% mayor en comparación con los sujetos sanos con función renal normal (CrCl > 80 mL/min, n=6). La recuperación media de ceftarolina en el dializado tras una sesión de HD de 4 horas fue de 76,5 mg, o el 21,6% de la dosis administrada. Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad renal terminal (definida como TCR < 15 mL/min), incluidos los pacientes en HD.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha establecido la farmacocinética de ceftarolina en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que ceftarolina no parece sufrir un metabolismo hepático significativo, no se espera que el aclaramiento sistémico de ceftarolina se vea significativamente afectado por la insuficiencia hepática.

Pacientes geriátricos

Tras la administración de una dosis única de 600 mg de Teflaro por vía intravenosa a sujetos sanos de edad avanzada (≥ 65 años de edad, n=16), la media geométrica del AUC0-∞ de ceftarolina fue un ~33% mayor en comparación con sujetos sanos adultos jóvenes (18-45 años de edad, n=16). La diferencia en el AUC0-∞ fue atribuible principalmente a los cambios relacionados con la edad en la función renal. El ajuste de la dosis de Teflaro en pacientes de edad avanzada debe basarse en la función renal.

Pacientes pediátricos

Se evaluó la farmacocinética de ceftarolina en pacientes adolescentes (de 12 a 17 años de edad, n=7) con función renal normal tras la administración de una dosis única de 8 mg/kg por vía intravenosa de Teflaro (o 600 mg para sujetos que pesan > 75 kg). El aclaramiento plasmático medio y el volumen de distribución en fase terminal de ceftarolina en sujetos adolescentes fueron similares a los de adultos sanos (n=6) con función renal normal en un estudio separado tras la administración de una dosis única de 600 mg IV. Sin embargo, la media de la Cmáx y el AUC0-∞ de la ceftarolina en los adolescentes que recibieron una dosis única de 8 mg/kg fueron un 10% y un 23% menores que en los adultos sanos que recibieron una dosis única de 600 mg por vía intravenosa. Los análisis farmacocinéticos poblacionales demostraron que la farmacocinética de ceftarolina en pacientes pediátricos de 2 meses a < 18 años de edad fue similar a la de los pacientes adultos después de tener en cuenta el peso y los cambios madurativos. No se predijeron diferencias clínicamente significativas en el AUC de ceftarolina en pacientes de 12 días a 2 meses de edad postnatal y con ≥34 semanas de edad gestacional en comparación con los adultos y los pacientes pediátricos de 2 meses de edad y mayores cuando se les administró la dosis recomendada aprobada para cada población de pacientes. .

Género

Tras la administración de una dosis única intravenosa de 600 mg de Teflaro a varones (n=10) y mujeres (n=6) de edad avanzada sanos y a varones (n=6) y mujeres (n=10) adultos jóvenes sanos, la media de la Cmáx y el AUC0-∞ de ceftarolina fueron similares entre hombres y mujeres, aunque hubo una tendencia a una mayor Cmáx (17%) y AUC0-∞ (615%) en los sujetos femeninos. El análisis farmacocinético poblacional no identificó diferencias significativas en la AUC0-tau de ceftarolina en función del sexo en los pacientes de fase 2/3 con ABSSSI o CABP. No se recomienda ningún ajuste de la dosis en función del sexo.

Raza

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional para evaluar el impacto de la raza en la farmacocinética de ceftarolina utilizando los datos de los ensayos de fase 2/3 en adultos con ABSSSI y CABP. No se observaron diferencias significativas en la AUC0-tau de ceftarolina entre los grupos de raza blanca (n=35), hispana (n=34) y negra (n=17) para los pacientes de ABSSSI. Los pacientes inscritos en los ensayos de CABP se clasificaron predominantemente como blancos (n=115); por lo tanto, había muy pocos pacientes de otras razas para sacar conclusiones. No se recomienda ningún ajuste de la dosis en función de la raza.

Estudios de interacciones farmacológicas

No se han realizado estudios clínicos de interacción farmacológica con Teflaro. Existe un potencial mínimo de interacciones medicamentosas entre Teflaro y sustratos, inhibidores o inductores del CYP450; medicamentos que se sabe que sufren una secreción renal activa; y medicamentos que pueden alterar el flujo sanguíneo renal.

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que ceftarolina no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4. Los estudios in vitro en hepatocitos humanos también demuestran que la ceftarolina y su metabolito inactivo de anillo abierto no son inductores de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4/5. Por lo tanto, no se espera que Teflaro inhiba o induzca la eliminación de medicamentos que se metabolizan por estas vías metabólicas de forma clínicamente relevante.

El análisis farmacocinético de la población no identificó ninguna diferencia clínicamente relevante en la exposición a ceftarolina (Cmáx y AUC0-tau) en los pacientes de la fase 2/3 con ABSSSI o CABP que estaban tomando medicamentos concomitantes que son inhibidores, inductores o sustratos conocidos del sistema del citocromo P450; medicamentos aniónicos o catiónicos que se sabe que sufren una secreción renal activa; y medicamentos vasodilatadores o vasoconstrictores que pueden alterar el flujo sanguíneo renal.

Microbiología

Mecanismo de acción

La ceftarolina es un fármaco antibacteriano cefalosporínico con actividad in vitro frente a bacterias Gram-positivas y negativas. La acción bactericida de la ceftarolina está mediada por la unión a las proteínas esenciales de unión a la penicilina (PBP). La ceftarolina es bactericida contra S. aureus debido a su afinidad por la PBP2a y contra Streptococcus pneumoniae debido a su afinidad por la PBP2x.

Resistencia

La ceftarolina no es activa frente a las bacterias Gram negativas que producen betalactamasas de espectro extendido (BLEE) de las familias TEM, SHV o CTX-M, carbapenemasas de serina (como la KPC), metalobetolactamasas de clase B o de clase C (cefalosporinasas AmpC). Aunque pueden producirse resistencias cruzadas, algunos aislados resistentes a otras cefalosporinas pueden ser susceptibles a la ceftarolina.

Interacción con otros antimicrobianos

Los estudios in vitro no han demostrado ningún antagonismo entre la ceftarolina u otros agentes antibacterianos de uso común (por ejemplo, vancomicina, linezolid, daptomicina, levofloxacina, azitromicina, amikacina, aztreonam, tigeciclina y meropenem).

Actividad antimicrobiana

Ceftarolina ha demostrado ser activa frente a la mayoría de las siguientes bacterias, tanto in vitro como en infecciones clínicas .

Infecciones cutáneas

Bacterias grampositivas

Staphylococcus aureus (incluyendo aislados susceptibles y resistentes a la meticilina).resistentes)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Bacterias gramnegativas

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaComunidad-Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP)

Bacterias Gram-positivas

Neumonía por Streptococcus
Staphylococcus aureus (sólo aislados susceptibles a la meticilina)

Bacterias Gram-negativas

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

Se dispone de los siguientes datos in vitro, pero se desconoce su importancia clínica. Al menos el 90 por ciento de las siguientes bacterias presentan una concentración inhibitoria mínima (CIM) in vitro inferior o igual al punto de ruptura de susceptibilidad para ceftarolina frente a aislados de género o grupo de organismos similares. Sin embargo, la eficacia de ceftarolina en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estas bacterias no se ha establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.

Bacterias Gram-positivas

Streptococcus dysgalactiae

Bacterias Gram-negativo

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Métodos de prueba de susceptibilidad

Para obtener información específica sobre los criterios de interpretación de las pruebas de susceptibilidad y los métodos de prueba asociados y las normas de control de calidad reconocidas por la FDA para este medicamento, por favor vea: https://www.fda.gov/STIC

Estudios clínicos

Infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel (ABSSSI)

Pacientes adultos

Un total de 1.396 adultos con infección complicada de la piel y de la estructura de la piel clínicamente documentada se inscribieron en dos ensayos idénticos aleatorizados, multicéntricos, multinacionales, doblemente ciegos y de no inferioridad (Ensayos 1 y 2) en los que se comparó Teflaro (600 mg administrados por vía intravenosa durante 1 hora cada 12 horas) con vancomicina más aztreonam (1 g de vancomicina administrado por vía intravenosa durante 1 hora seguido de 1 g de aztreonam administrado por vía intravenosa durante 1 hora cada 12 horas). La duración del tratamiento fue de 5 a 14 días. No se permitió el cambio al tratamiento oral. La población modificada por intención de tratar (MITT) incluyó a todos los pacientes que recibieron cualquier cantidad de fármaco del estudio según su grupo de tratamiento aleatorizado. La población clínicamente evaluable (CE) incluyó a los pacientes de la población MITT que demostraron una adherencia suficiente al protocolo.

Para evaluar el efecto del tratamiento de ceftarolina, se realizó un análisis en 797 pacientes con ABSSSI (como celulitis profunda/extensa o una infección de la herida ) para los que el efecto del tratamiento de los antibacterianos puede estar respaldado por la evidencia histórica. Este análisis evaluó las tasas de respuesta basadas en lograr tanto el cese de la propagación de la lesión como la ausencia de fiebre en el día 3 del estudio en el siguiente subgrupo de pacientes:

Pacientes con un tamaño de lesión ≥ 75 cm² y que tenían uno de los siguientes tipos de infección:

• Absceso mayor con ≥ 5 cm de eritema circundante
• Infección de la herida
• Celulitis profunda/extensa

Los resultados de este análisis se muestran en la tabla 9.

Tabla 9: Respondedores clínicos en el día 3 del estudio de dos ensayos de fase 3 de ABSSSI en adultos

	Teflaro n/N (% )	Vancomicina/ Aztreonam n/N (% )	Diferencia de tratamiento (IC del 95% de 2 caras)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64,6)	9,4 (0,4, 18,2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74,0)	128/188 (68,1)	5,9 (-3,1, 14.9)

Los análisis especificados en el protocolo incluyeron las tasas de curación clínica en la prueba de curación (TOC) (visita de 8 a 15 días después del final del tratamiento) en las poblaciones co-primarias CE y MITT (Tabla 10) y las tasas de curación clínica en la TOC por patógeno en la población microbiológicamente evaluable (ME) (Tabla 11). Sin embargo, no hay datos históricos suficientes para establecer la magnitud del efecto del fármaco para los medicamentos antibacterianos en comparación con el placebo en un punto de tiempo TOC. Por lo tanto, las comparaciones de Teflaro con vancomicina más aztreonam basadas en las tasas de respuesta clínica en el COT no pueden utilizarse para establecer la no inferioridad.

Tabla 10: Tasas de curación clínica en el COT de dos ensayos de fase 3 de ABSSSI en adultos

	Teflaro n/N (% )	Vancomicina/ Aztreonam n/N (% )	Diferencia de tratamiento (IC del 95% de 2 caras)
Trial 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93,3)	-2,2 (-6,6, 2,1)
MITT	304/351 (86,6)	297/347 (85,6)	1,0 (-4,2, 6.2)
Trial 2
CE	271/294 (92,2)	269/292 (92,1)	0.1 (-4,4., 4,5)
MITT	291/342 (85,1)	289/338 (85,5)	-0,4 (-5,8, 5.0)

Tabla 11: Tasas de curación clínica en el COT por patógenos de dos ensayos integrados de fase 3 de ABSSSI en adultos

	Teflaro n/N (%)	Vancomicina/ Aztreonam n/N (% )
Gram-positivo:
MSSA (sensible a la meticilina)	212/228 (93.0%)	225/238 (94,5%)
MRSA (resistente a la meticilina)	142/152 (93.4%)	115/122 (94,3%)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5%)	18/18 (100%)
Grama negativo:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90,5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92,9%)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3%)	6/6 (100%)

De los 693 pacientes de la población del MITT en el brazo de Teflaro en los dos ensayos de ABSSSI, 20 pacientes tenían bacteriemia por S. aureus de base (nueve MRSA y once MSSA). Trece de estos veinte pacientes (65%) respondieron clínicamente a la ABSSSI en el día 3 del estudio y 18/20 (90%) se consideraron con éxito clínico para la ABSSSI en el COT.

Pacientes pediátricos

El ensayo pediátrico de ABSSSI fue un ensayo aleatorizado, de grupos paralelos, controlado activamente en pacientes pediátricos de 2 meses a < 18 años de edad.

Un total de 163 niños de 2 meses a < 18 años de edad con ABSSSI clínicamente documentada se inscribieron en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, multinacional, de grupos paralelos, con control activo, que comparaba Teflaro con vancomicina o cefazolina (cada uno con aztreonam opcional). La duración del tratamiento fue de 5 a 14 días. Se permitió el cambio a un tratamiento oral con cefalexina, clindamicina o linezolid después del día 3 del estudio. La población modificada por intención de tratar (MITT) incluyó a todos los pacientes que recibieron cualquier cantidad de medicamento del estudio según su grupo de tratamiento aleatorizado.

El objetivo primario fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de Teflaro. El estudio no tenía potencia para el análisis comparativo de la eficacia inferencial, y no se identificó ningún criterio de valoración de la eficacia como primario.

Para evaluar el efecto del tratamiento de Teflaro, se realizó un análisis en 159 pacientes con ABSSSI en la población del MITT. Este análisis evaluó las tasas de respuesta basadas en el logro tanto del cese de la propagación de la lesión como de la ausencia de fiebre en el día 3 del estudio.

La respuesta clínica en el día 3 del estudio fue del 80,4% (86/107) para el grupo de ceftarolina y del 75,0% (39/52) para el grupo del comparador, con una diferencia de tratamiento del 5.4% (IC 95% de 7,8, 20,3).

Las tasas de curación clínica en la visita de prueba de curación (8 a 15 días después del final del tratamiento) para el ensayo pediátrico de ABSSSI fueron del 94,4% (101/107) para Teflaro y del 86,5% (45/52) para el comparador, con una diferencia de tratamiento de 7,9 (IC 95% de 1,2, 20,2). Los resultados indeterminados se produjeron en tasas del 5,6% (6/107) para el grupo de ceftarolina y del 11,5% (6/52) para el grupo del comparador, y las tasas de fracaso clínico fueron del 0% (0/107) para el grupo de ceftarolina y del 1,9% (1/52) para el grupo del comparador.

La seguridad y la eficacia de Teflaro se evaluaron en un único estudio en el que se incluyeron 11 pacientes pediátricos con una edad gestacional de ≥34 semanas y una edad postnatal de 12 días a menos de 2 meses de edad con infecciones conocidas o sospechosas. La mayoría de los pacientes (8 de 11) recibieron 6 mg/kg de Teflaro cada 8 horas como infusión intravenosa (IV) durante 60 minutos.

Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (CABP)

Pacientes adultos

Un total de 1231 adultos con diagnóstico de CABP se inscribieron en dos estudios aleatorios, multicéntricos, multinacionales, doble ciego, de no inferioridad (Ensayos 1 y 2) que comparaban Teflaro (600 mg administrados por vía intravenosa durante 1 hora cada 12 horas) con ceftriaxona (1 g de ceftriaxona administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 24 horas). En ambos grupos de tratamiento del ensayo 1 de CABP, se administraron dos dosis de claritromicina oral (500 mg cada 12 horas) como tratamiento complementario a partir del día 1 del estudio. En el ensayo CABP 2 no se utilizó ningún tratamiento complementario con macrólidos. Los pacientes con SARM conocido o sospechoso fueron excluidos de ambos ensayos. Los pacientes con infiltrado(s) pulmonar(es) nuevo(s) o progresivo(s) en la radiografía de tórax y signos y síntomas consistentes con CABP con necesidad de hospitalización y terapia intravenosa fueron inscritos en los ensayos. La duración del tratamiento fue de 5 a 7 días. No se permitió el cambio a la terapia oral. Entre todos los sujetos que recibieron cualquier cantidad de fármaco de estudio en los dos ensayos de CABP, las tasas de mortalidad por todas las causas a los 30 días fueron de 11/609 (1,8%) para el grupo de Teflaro frente a 12/610 (2,0%) para el grupo de ceftriaxona, y la diferencia en las tasas de mortalidad no fue estadísticamente significativa.

Para evaluar el efecto del tratamiento de ceftarolina, se llevó a cabo un análisis en pacientes con CABP para los que el efecto del tratamiento de los antibacterianos puede estar respaldado por la evidencia histórica. El criterio de valoración del análisis requería que los sujetos cumplieran los criterios de signos y síntomas en el día 4 del tratamiento: un respondedor tenía que (a) estar en condiciones estables, según la temperatura, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria, la presión arterial, la saturación de oxígeno y el estado mental; (b) mostrar una mejora con respecto al inicio en al menos un síntoma de tos, disnea, dolor torácico pleurítico o producción de esputo, y no empeorar en ninguno de estos cuatro síntomas. El análisis utilizó una población microbiológica por intención de tratar (población mITT) que contenía sólo sujetos con un patógeno bacteriano confirmado al inicio. Los resultados de este análisis se presentan en la Tabla 12.

Tabla 12: Tasas de respuesta en el día 4 del estudio (72-96 horas) de dos ensayos CABP de fase 3 en adultos

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxona n/N (% )	Diferencia de tratamiento (IC del 95% de 2 caras)
Tratamiento CABP 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
CABP Trial 2	58/84 (69.0%)	51/83 (61.4%)	7.6 (-6.8,21.8)

Los análisis especificados por el protocolo incluyeron las tasas de curación clínica en el COT (de 8 a 15 días después del final de la terapia) en las poblaciones co-primarias de Eficacia Modificada para el Tratamiento (MITTE) y CE (Tabla 13) y las tasas de curación clínica en el COT por patógeno en la población Microbiológicamente Evaluable (ME) (Tabla 14). Sin embargo, no hay datos históricos suficientes para establecer la magnitud del efecto de los fármacos antibacterianos en comparación con el placebo en un punto temporal del COT. Por lo tanto, las comparaciones de Teflaro con ceftriaxona basadas en las tasas de respuesta clínica en el COT no pueden utilizarse para establecer la no inferioridad. Ningún ensayo estableció que Teflaro fuera estadísticamente superior a la ceftriaxona en términos de tasas de respuesta clínica. La población del MITTE incluyó a todos los pacientes que recibieron cualquier cantidad de fármaco del estudio según su grupo de tratamiento aleatorizado y que se encontraban en la clase de riesgo III o IV del PORT (Pneumonia Outcomes Research Team). La población CE incluyó a los pacientes de la población MITTE que demostraron una adherencia suficiente al protocolo.

Tabla 13: Tasas de curación clínica en el COT de dos ensayos de CABP en adultos de fase 3

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxona n/N (% )	Diferencia de tratamiento (IC del 95 % de 2 caras)
Tratamiento CABP 1
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78,2%)	8,4 (1,4, 15,4)
MITTE	244/291 (83,8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5,2 (-2,2, 12,8)
MITTE	231/284 (81,3%)	203/269 (75,5%)	5,9 (-1.0, 12.8)

Tabla 14: Tasas de curación clínica en el COT por patógeno de dos ensayos integrados de fase 3 de CABP en adultos

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxona n/N (% )
Gramo positivo:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7%)	41/59 (69.5%)
Staphylococcus aureus (sólo aislados susceptibles a la meticilina)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Gram-negativos:
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83,3%)	7/8 (87,5%)
Escherichia coli	10/12 (83,3%)	9/12 (75.0%)

Pacientes pediátricos

El ensayo pediátrico de CABP fue un ensayo aleatorizado, de grupos paralelos, controlado y activo en pacientes pediátricos de 2 meses a < 18 años de edad.

Un total de 161 niños con diagnóstico de CABP se inscribieron en un ensayo aleatorizado, multicéntrico, multinacional y controlado y activo que comparaba Teflaro con ceftriaxona. Los pacientes con infiltrado(s) pulmonar(es) nuevo(s) o progresivo(s) en la radiografía de tórax y con signos y síntomas consistentes con CABP, incluyendo la aparición aguda o el empeoramiento de los síntomas de tos, taquipnea, producción de esputo, gruñidos, dolor torácico, cianosis o aumento del trabajo respiratorio con la necesidad de hospitalización y terapia intravenosa, fueron inscritos en el ensayo. La duración del tratamiento fue de 5 a 14 días. Se permitió el cambio al tratamiento oral con clavulanato de amoxicilina en el día 4 del estudio.

El objetivo primario fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de Teflaro. El estudio no tenía potencia para el análisis comparativo de la eficacia inferencial, y no se identificó ningún criterio de valoración de la eficacia como primario.

Para evaluar el efecto del tratamiento de Teflaro, se realizó un análisis en 143 pacientes con CABP en la población del MITT. Este análisis evaluó las tasas de respuesta en el día 4 del estudio, basándose en la consecución de una mejoría en al menos 2 de los 7 síntomas (tos, disnea, dolor torácico, producción de esputo, escalofríos, sensación de calor/febrícula e intolerancia al ejercicio o letargo) y tener un empeoramiento en ninguno de estos síntomas.

La respuesta clínica en el día 4 del estudio fue del 69.2% (74/107) para Teflaro y 66,7% (24/36) para el comparador, con una diferencia de tratamiento de 2,5% (IC 95% de 13,9, 20,9).

Las tasas de curación clínica en la prueba de curación fueron de 87,9% (94/107) para Teflaro y 88,9% (32/36) para el comparador, con una diferencia de tratamiento de -1,0 (IC 95% de 11,5, 14,1).