Suplementos de vitamina D en dosis altas frente a dosis bajas y rigidez arterial entre individuos con prehipertensión y deficiencia de vitamina D
Abstract
Introducción. La deficiencia de vitamina D se asocia con la aparición y progresión de la hipertensión y la enfermedad cardiovascular (ECV). Sin embargo, los mecanismos subyacentes al aumento del riesgo de ECV mediado por la deficiencia de vitamina D siguen siendo desconocidos. Se buscó examinar el efecto diferencial de los suplementos de vitamina D de alta dosis frente a los de baja dosis sobre los marcadores de rigidez arterial entre ~40 adultos con deficiencia de vitamina D con prehipertensión. Métodos. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a dosis altas (4000 UI/d) frente a dosis bajas (400 UI/d) de vitamina D3 por vía oral durante 6 meses. Se obtuvieron análisis de la presión arterial (PA) ambulatoria de 24 horas, de la velocidad de la onda del pulso carótido-femoral y de la onda del pulso al inicio y después de 6 meses de suplementación con vitamina D. Resultados. No hubo cambios en la PA en reposo ni en la velocidad de la onda del pulso durante 6 meses, independientemente de la dosis de vitamina D (todos). Las dosis altas de vitamina D disminuyeron el índice de aumento y la presión en un 12,3 ± 5,3% () y 4,0 ± 1,5 mmHg (), respectivamente. Sin embargo, estas disminuciones de la rigidez arterial no se asociaron con aumentos de la 25-hidroxivitamina D sérica durante 6 meses (). Conclusión. La administración de suplementos de vitamina D en dosis altas parece reducir las medidas sustitutas de la rigidez arterial, pero no los índices de la velocidad de la onda del pulso central. Registro de ensayos clínicos. Este ensayo está registrado en www.clinicaltrials.gov (Identificador único: NCT01240512).
1. Introducción
La deficiencia de vitamina D es un importante problema de salud pública, que afecta al 33-58% de la población estadounidense . El bajo estado de la vitamina D se asocia con una miríada de resultados negativos para la salud, incluyendo la mala salud musculoesquelética , el deterioro cognitivo , y la progresión del cáncer y la mortalidad . El interés más reciente es la asociación entre la deficiencia de vitamina D y los principales factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV), incluida la hipertensión. De hecho, un meta-análisis de estudios observacionales ha demostrado que la disminución de la vitamina D en 16 ng/dL confiere un 16% más de riesgo de hipertensión . Los mecanismos subyacentes al aumento del riesgo de hipertensión mediado por la deficiencia de vitamina D no están claros, pero pueden estar relacionados con la rigidez arterial, un factor predictivo independiente bien documentado de la hipertensión incidental, los eventos relacionados con la ECV y la mortalidad por todas las causas. Curiosamente, los receptores de la vitamina D se expresan en todo el sistema cardiovascular, incluidos el endotelio y las células musculares lisas vasculares. Por lo tanto, es posible que los cambios subyacentes en la rigidez arterial puedan explicar en parte las asociaciones notificadas entre el estado de la vitamina D, la presión arterial (PA) y el riesgo de ECV.
Hasta la fecha, sin embargo, los ensayos clínicos que investigan la relación entre los suplementos de vitamina D, la PA y/o la rigidez arterial han sido equívocos. Por ejemplo, algunos ensayos han informado de reducciones de la PA sistólica (PAS) que van de ~5 a 13 mmHg , mientras que otros no han mostrado ningún efecto significativo . Estas inconsistencias podrían atribuirse a la heterogeneidad en la dosis de vitamina D, el estado inicial de la PA, la evaluación de la PA y la duración y calidad del estudio. Del mismo modo, los pocos ensayos que analizan la vitamina D, la PA y la rigidez arterial tampoco han sido concluyentes, mostrando un efecto beneficioso o la falta de efecto. Dado que estos estudios hasta la fecha se han llevado a cabo en individuos con tratamiento antihipertensivo y sin deficiencia de vitamina D, la interpretación clínica de estos resultados es cuestionable, ya que los efectos beneficiosos de la vitamina D sobre los resultados cardiovasculares pueden observarse de forma independiente o en combinación con alteraciones de la PA.
Por lo tanto, el propósito del presente análisis fue examinar la influencia de la suplementación con dosis altas y/o bajas de vitamina D sobre la PA, así como sobre los índices de rigidez arterial. Se planteó la hipótesis de que la normalización de la vitamina D como resultado de la administración de suplementos produciría reducciones significativas en la rigidez arterial de una manera de respuesta a la dosis.
2. Métodos
El presente estudio forma parte de un ensayo clínico más amplio, «Vitamin D Therapy in Individuals with Prehypertension or Hypertension: The DAYLIGHT Trial», cuyos métodos se han publicado previamente en detalle (NCT01240512) . DAYLIGHT es el mayor estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado diseñado para examinar la influencia de la vitamina D en la PA. En resumen, 534 individuos ( años) con PA elevada ( mmHg) no tratada y deficiencia de vitamina D ( ng/mL) fueron asignados aleatoriamente a 6 meses de dosis bajas (400 UI/d) o altas (4000 UI/d) de vitamina D. El criterio de valoración primario de DAYLIGHT fue la PA de 24 horas, el estándar de oro de la evaluación de la PA. También se recogieron datos sobre el índice de masa corporal (IMC), la estación del año, la exposición a la luz solar, la ingesta de alcohol y el hábito de fumar, ya que pueden influir en el efecto de la vitamina D sobre la función vascular y los cambios en la PA desde el inicio. Los participantes fueron reclutados en cuatro centros: Hospital General de Massachusetts, Boston, MA; Centro de Bienestar Cultural, Minneapolis, MN; Hospital Abbott Northwestern, Minneapolis, MN; y Hospital Hartford, Hartford, CT. De los cuatro centros, el Hospital de Hartford fue el único que evaluó la rigidez arterial antes y después de 6 meses de suplementos de vitamina D como criterio de valoración secundario. El subestudio resultante se realizó en 41 individuos con características similares al ensayo clínico principal (Tabla 1).
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| SBP, presión arterial sistólica; PAD, presión arterial diastólica; ; dosis alta frente a dosis baja. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.1. Criterios de inclusión y exclusión
El estudio principal incluyó a individuos (de 18 a 50 años) con PAS clínica >120 mmHg y nivel de 25-hidroxivitamina D ≤25 ng/mL en la visita de cribado. Los individuos fueron excluidos si la PAS era superior a 160 mmHg y/o si la PAD superaba los 99 mmHg. También se excluyeron los individuos que habían utilizado alguna medicación antihipertensiva o suplementos de vitamina D (>400 UI/d) en los últimos 3 meses o tenían alguna ECV conocida.
2.2. Suplemento de vitamina D
Los participantes fueron asignados aleatoriamente a dosis diarias de 400 UI/d o 4000 UI/d de vitamina D oral (colecalciferol; Ddrops Co., Woodbridge, ON, Canadá).
2.3. Evaluación de la presión arterial
La PA clínica se evaluó en la visita de cribado y en cada visita al consultorio utilizando un monitor de PA digital validado (HEM-907X, Omron Healthcare, Inc., Bannockburn, IL) y de acuerdo con las normas establecidas por la American Heart Association (AHA) . Se evaluó la PA ambulatoria de 24 horas al inicio y después de 6 meses (Spacelabs Healthcare, Issaquah, WA) con un manguito de tamaño adecuado. Se recogieron los cambios en la PA clínica, la media de la PA de 24 horas y la PA ambulatoria diurna y nocturna para explorar la relación del estado de la vitamina D con los cambios en la PA clínica y de 24 horas.
2.4. Evaluación de la rigidez arterial
La medición de los parámetros de rigidez arterial se realizó tras un periodo de descanso de 10 minutos en posición supina utilizando el sistema de presión arterial central/velocidad de las ondas del pulso SphygmoCor CPV (Sydney, Australia). Las formas de onda del pulso de la carótida izquierda y de la arteria femoral izquierda se registraron secuencialmente mediante tonometría de aplanación para determinar la velocidad de la onda del pulso central (VOP). Las formas de onda de pulso obtenidas durante un período de 10 segundos en la arteria radial izquierda se utilizaron para determinar los índices de análisis de la onda de pulso (PWA), la relación de viabilidad subendocárdica (SEVR), la presión de aumento (AP) y el índice de aumento (AIx). Las mediciones de la VOP y la PWA se realizaron al inicio y después de 6 meses de suplementación con vitamina D.
2,5. Análisis estadístico
Las diferencias en las características basales entre los grupos de dosis bajas y altas de vitamina D se evaluaron con un análisis de varianza (ANOVA) de una vía. Se utilizó un ANOVA de medidas repetidas de dos vías para determinar las diferencias debidas a la suplementación con vitamina D, el tiempo y su interacción para las medidas de rigidez arterial y la PA. Se realizó una regresión lineal para examinar la contribución de los valores basales que predecían los cambios en la rigidez arterial, controlando la edad y el sexo. Los datos se presentan como media ± error estándar de la media (SEM). Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 19.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL) y se consideraron estadísticamente significativos.
3. Resultados
Las características basales de los sujetos de la muestra total () se describen en la tabla 1. Los parámetros iniciales no difirieron entre los grupos, con la excepción de que los sujetos del grupo de dosis altas eran ligeramente mayores que los del grupo de dosis bajas (Tabla 1; ). Los cambios en las medidas de seguridad de laboratorio (es decir, calcio, creatinina, fósforo y transaminasas en plasma) no difirieron entre los brazos de dosis alta y baja de vitamina D a los 6 meses.
3.1. Suplemento de vitamina D
Los niveles medios de 25-hidroxivitamina D al inicio del estudio no difirieron entre los grupos (media, ng/mL; ), con un 93% de la muestra del estudio <20 ng/mL, cumpliendo así los criterios de deficiencia de vitamina D . En el transcurso de 6 meses, los sujetos que recibieron dosis bajas (400 UI) frente a dosis altas de suplementos de vitamina D (4.000 UI) aumentaron la 25-hidroxivitamina D en ng/mL y ng/mL, respectivamente (Figura 1; ). Al final del estudio, las proporciones de individuos con 25-hidroxivitamina D <20 ng/mL fueron del 63% y el 25% en los grupos de dosis bajas y altas, respectivamente.
3.2. La suplementación con vitamina D y la presión arterial
La 25-hidroxivitamina D basal se correlacionó negativamente con la media basal de la PAS de 24 horas () y la PAD de 24 horas ). La PAS media de 24 horas al inicio del estudio no difirió entre los grupos (figura 2). Del mismo modo, la PAD media a las 24 horas al inicio del estudio no difería entre los grupos (figura 2). En el transcurso de 6 meses, no hubo cambios en la media de la PA de 24 horas después de la suplementación con dosis bajas o altas de vitamina D (Figura 2; ), lo que coincide con los resultados publicados del estudio principal. Del mismo modo, en el transcurso de 6 meses, no se produjeron cambios en la PA clínica, la PA ambulatoria diurna o la PA ambulatoria nocturna ().
3.3. Índices de rigidez arterial. Índices de rigidez arterial
La 25-hidroxivitamina D de referencia se asoció negativamente con la PA, la PS aórtica y la PP aórtica y tendió a asociarse con la VOP (tabla 2) (). Entre el grupo de dosis altas, el AIx disminuyó en un % (), mientras que no hubo mejoras similares en el AIx entre los individuos del grupo de dosis bajas (). Sin embargo, cuando el IAx se ajustó a la frecuencia cardíaca (75 lpm; IAx-75), no hubo un efecto significativo entre los individuos de los grupos de dosis altas y bajas (ps > 0,177). Entre los individuos del grupo de dosis alta, la PA disminuyó en mmHg (Figura 3; ), mientras que no hubo mejoras similares en la PA entre los individuos del grupo de dosis baja (). Los descensos de AIx y AP no se correlacionaron con ningún parámetro de PA (es decir, clínica o media de 24 horas), incluso entre los individuos del grupo de dosis altas (). Los aumentos de la 25-hidroxivitamina D sérica no se asociaron con reducciones de la EA o la PA a los 6 meses (). A los 6 meses, no se produjeron cambios con respecto a la línea de base en ninguno de los índices obtenidos de la PWA (es decir, SEVR, PAS aórtica, PAD y PAM) en los individuos de toda la muestra, de la dosis alta o de los grupos ().
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4. Discusión
El propósito del presente estudio fue determinar la influencia de la suplementación con dosis altas y bajas de vitamina D sobre los marcadores de rigidez arterial y la PA media de 24 horas. Entre la muestra total, no hubo diferencias significativas en la PA media de 24 horas durante 6 meses, independientemente del grupo de vitamina D. Sin embargo, las dosis altas de vitamina D (4.000 UI/d) redujeron significativamente el IAx y la PA a lo largo de 6 meses de suplementación, y no se observaron mejoras similares en el grupo de dosis bajas. Estos resultados sugieren que el efecto pleiotrópico y beneficioso de la vitamina D sobre los marcadores de rigidez arterial puede ser dependiente de la dosis y que las inconsistencias anteriores en la literatura sobre la vitamina D y los resultados de la ECV pueden ser atribuibles en parte a un efecto de tratamiento diferencial de la dosis de vitamina D. En particular, estos datos refutan la hipótesis de que la rigidez arterial modera la PA en individuos con hipertensión y deficiencia de vitamina D, ya que se observaron reducciones de la rigidez arterial independientemente de cualquier reducción significativa de la PA.
Los estudios observacionales han mostrado previamente una correlación negativa entre la deficiencia de vitamina D y los índices de rigidez arterial (es decir, AIx, SEVR y PWV) . Sin embargo, se han diseñado pocos estudios de intervención para investigar simultáneamente la influencia de los suplementos de vitamina D en la rigidez arterial y la PA. Nuestros resultados coinciden con los de Al Mheid et al., que observaron mejoras similares en la rigidez arterial y la función endotelial tras la normalización de la vitamina D (≥30 ng/dL) en 42 adultos sanos con deficiencia de vitamina D (<30 ng/dL), con los correspondientes cambios de presión (presión arterial media, PAM: – mmHg) . McGreevy et al. también observaron reducciones significativas en la mediana de la PWV y la AIx 8 semanas después de una única inyección intramuscular de 100.000 UI de vitamina D en adultos mayores con deficiencia de vitamina D (<20 ng/mL), con el correspondiente aumento de la PAS . Por el contrario, Ryu et al. investigaron la influencia de 2.000 UI/d frente a placebo en 45 pacientes con diabetes mellitus tipo II y deficiencia de vitamina D (<20 ng/mL) y no encontraron ninguna influencia de la suplementación con vitamina D en la rigidez arterial o la PA durante 24 semanas . Las inconsistencias en la literatura de intervención existente diseñada para investigar la suplementación con vitamina D sobre la rigidez arterial se deben probablemente a la inclusión de pacientes con comorbilidades y al uso de medicamentos concomitantes que se sabe que afectan a la rigidez arterial y a la PA (es decir, el tratamiento antihipertensivo), así como a las dosis y la duración variables de la suplementación con vitamina D . En el presente estudio se observaron disminuciones beneficiosas de la IAx y la PA tras 6 meses de suplementos de vitamina D en dosis altas. Sin embargo, estas disminuciones se produjeron sin reducciones paralelas en la PA, lo que sugiere que la hipertensión en presencia de la deficiencia de vitamina D no es probablemente moderada por la rigidez arterial.
Los mecanismos por los que la suplementación con vitamina D puede reducir ciertos índices de rigidez arterial probablemente implican el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) . La activación de las vías del SRA y el consiguiente aumento de la angiotensina II (Ang II) vasoconstrictora aumentan la rigidez arterial y el tono vascular. Los ratones knock-out del receptor de la vitamina D experimentan un marcado aumento de la expresión de renina, de la producción de Ang II en plasma y de la hipertensión , mientras que, en niveles adecuados, la 25-hidroxivitamina D inhibe la estimulación de los macrófagos y suprime la proliferación de las células del músculo liso vascular inducida por la endotelina, factores ambos que modulan la función de las células endoteliales y la rigidez arterial.
En el presente estudio, la administración de suplementos de vitamina D en dosis altas, pero no en dosis bajas, redujo determinados índices de rigidez arterial, pero sin reducciones paralelas de la PA en el transcurso de 6 meses. Estos resultados indican que la rigidez arterial no parece moderar o influir directamente en la relación entre la hipertensión y la deficiencia de vitamina D. Esto puede atribuirse al hecho de que la hipertensión es una patología multifacética, ya que las mejoras significativas en la rigidez arterial tras la administración de suplementos de vitamina D en dosis altas no parecen mitigar siquiera parcialmente la elevación de la PA. Cabe destacar que la administración de suplementos de vitamina D mejoró algunos índices de rigidez arterial (es decir, AP y AIx) pero no todos. No está claro por qué ciertos índices pueden responder al tratamiento con vitamina D y otros no. McEniery et al. han informado de que marcadores como el AIx responden más favorablemente a las intervenciones de tratamiento en individuos <50 años de edad, mientras que los individuos >50 años de edad experimentan reducciones en la PWV . En consecuencia, se ha sugerido que, en individuos <50 años de edad, como los del presente estudio (edad media: años), el IAx debería ser un marcador más relevante de la rigidez arterial, lo que hace que nuestros resultados sean más intrigantes desde el punto de vista clínico. No obstante, parece que los niveles elevados de suplementos de vitamina D (es decir, 6 veces más altos que la cantidad dietética recomendada) pueden modular ciertas vías implicadas en la rigidez arterial sistémica y justifican una mayor investigación.
El presente subestudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el presente estudio consiste en un análisis post hoc del ensayo más amplio DAYLIGHT y, por tanto, no tenía la potencia original para examinar la rigidez arterial como resultado principal. En segundo lugar, carecemos de mediciones clave de biomarcadores que podrían explicar nuestros resultados (es decir, Ang II y renina); por lo tanto, los mecanismos propuestos son puramente especulativos. Además, es posible que la definición del estudio de la deficiencia de vitamina D (≤25 ng/nL) fuera demasiado alta para discernir un efecto notable de la suplementación con vitamina D sobre los cambios en la PA o la rigidez arterial. Sin embargo, la media de suero de 25-dehidroxivitamina D de la muestra general era bastante baja ( ng/mL), y el 93% de la muestra del estudio tenía <20 ng/mL. Incluso entre los individuos con grandes aumentos de 25-hidroxivitamina D durante la suplementación, no hubo una tendencia discernible de respuesta a la dosis hacia la disminución de la PA o la rigidez arterial. Por último, las disminuciones de ciertos índices de rigidez arterial no estaban relacionadas con los aumentos de los niveles séricos de 25-dehidroxivitamina D; por tanto, es posible que cualquier reducción favorable de la rigidez arterial no estuviera relacionada con la normalización de la vitamina D. Sin embargo, la falta de correlación no es lo suficientemente fuerte como para descartar este mecanismo potencial, ya que los niveles de 25-dehidroxivitamina D en suero medidos pueden no explicar completamente cualquier acción observable de la vitamina D a nivel celular o en la fase posterior.
A pesar de las pocas limitaciones, el presente estudio posee varios puntos fuertes dignos de mención. Los estudios anteriores que examinaron la suplementación con vitamina D utilizaron diversas dosis y tipos y con evaluaciones menos rigurosas de los parámetros de la ECV. Nosotros redujimos la variabilidad en la respuesta de la rigidez arterial y la PA examinando el efecto de dos dosis diarias de vitamina D (400 UI/d frente a 4.000 UI/d) durante 6 meses con evaluaciones muy rigurosas. Las evaluaciones de la rigidez arterial fueron realizadas por el mismo investigador para reducir la variabilidad entre probadores. Las evaluaciones de la PA se realizaron de acuerdo con las directrices de la AHA en el entorno clínico, así como en condiciones de la vida diaria, utilizando el estándar de oro para la evaluación de la PA (es decir, la MAPA de 24 horas), de nuevo por el mismo investigador. Por último, hasta donde sabemos, el presente estudio es el mayor ensayo aleatorizado y controlado para investigar la influencia de la suplementación de vitamina D en dosis altas frente a dosis bajas sobre la rigidez arterial en individuos con deficiencia de vitamina D con PA elevada pero no tratada. Por lo tanto, nuestros hallazgos pueden generalizarse con seguridad, ya que nuestra población es representativa de cohortes similares a las que se les puede prescribir un tratamiento con vitamina D, pero que no necesariamente reúnen los requisitos para recibir un tratamiento antihipertensivo según las directrices más recientes.
Nuestros hallazgos apoyan un posible beneficio para la salud cardiovascular de la suplementación con dosis altas de vitamina D sobre la rigidez arterial. Sin embargo, las reducciones de la rigidez arterial no dieron lugar a reducciones positivas y correspondientes de la PA, lo que sugiere que los cambios en la rigidez arterial con la administración de suplementos de vitamina D no parecen moderar o influir en la PA en esta cohorte. Es necesario seguir investigando con un ensayo controlado aleatorio diseñado intencionadamente para determinar la influencia de los suplementos de vitamina D en la rigidez arterial entre hombres y mujeres con hipertensión para confirmar los efectos que hemos observado. La eficacia de los suplementos de vitamina D como intervención monofarmacológica o polifarmacológica para reducir la PA, la rigidez arterial y/o el riesgo de ECV es clínicamente intrigante, ya que es rentable y bien tolerada y puede resultar beneficiosa para otras afecciones.
Conflicto de intereses
El Dr. Thomas Wang recibe apoyo para la investigación y honorarios de consultoría de DiaSorin Inc. El Dr. Paul D. Thompson también es consultor de Astra Zenica International, Merck & Company, Inc., The Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer, Inc. y Genomas, y es miembro de la oficina de oradores de Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, Astra Zenica International y Glaxo Smith Kline. La Dra. Beth Taylor recibió honorarios de Amgen Pharmaceutical por servicios de consulta para el consejo de supervisión de la seguridad de las estatinas. Todos los demás autores no tienen ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
El estudio fue financiado por una subvención iniciada por el investigador de DiaSorin Inc. LabCorp Inc. proporcionó apoyo adicional para los ensayos. DiaSorin Inc. no participó en el diseño ni en la realización del estudio, ni en la recogida, gestión, análisis e interpretación de los datos, ni en la preparación del artículo para su publicación.
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