Primer hueso metatarsiano

Formación ósea heterotópica/calcificación ectópica

Los trastornos de osificación heterotópica son aquellos en los que el hueso se desarrolla fuera del esqueleto y dentro de los tejidos blandos (Tabla 18-13C).53 La desregulación de los procesos de diferenciación y maduración permite que las células precursoras se desarrollen como osteoblastos que luego producen hueso endocondral o de membrana normal pero en sitios anormales, extraesqueléticos. La formación esporádica de hueso heterotópico se produce en sitios de heridas y quemaduras graves, tras lesiones de la médula espinal y en zonas de úlceras por presión. La fibrodisplasia osificante progresiva (FOP, MIM 135100) es un trastorno discapacitante de formación ósea ectópica que puede desarrollarse de forma espontánea o en sitios de lesión y conduce a la anquilosis de todas las articulaciones principales que limita gravemente la movilidad.53,487 Se caracteriza por la osificación ectópica progresiva del músculo esquelético y del tejido conectivo (fascia, tendones, ligamentos) que conduce a la inmovilidad y a la fusión de la mandíbula, el cuello, la columna vertebral, las caderas y otras articulaciones y al desarrollo de un «segundo esqueleto» que encierra y aprisiona el cuerpo. El trastorno puede estar presente al nacer y suele manifestarse a los 5 años de edad. El FOP también se asocia con anomalías congénitas de los dedos gordos del pie (hallux valgus, malformación de los primeros huesos metatarsianos, monofalangismo), rasgos faciales característicos (cara larga y estrecha, mandíbula pequeña, orejas de implantación baja), sordera, calvicie del cuero cabelludo y un leve retraso del desarrollo.488 Desde el punto de vista microscópico, existe una osteogénesis endocondral normal pero ectópica que se produce tras una fase inflamatoria precedente que se desarrolla en ausencia de traumatismo o tras una lesión menor como una inmunización; el curso patológico pasa por las fases de infiltración monocítica, degeneración de las fibras musculares, proliferación fibrosa, angiogénesis, condrogénesis y osteogénesis.53 Aunque suele ser esporádica porque los sujetos afectados rara vez se reproducen, la FOP puede transmitirse como un rasgo autosómico dominante. Esta enfermedad se debe principalmente a una mutación altamente específica (c.617G > A que da lugar a Arg206His) en ACVR1 (que codifica el receptor de activina A, tipo-1); otra mutación de ACVR1 descrita en pacientes con FOP clásica es c.744G > C que da lugar a Arg258Ser.53,489 Las activinas son miembros de la superfamilia TGFβ que incluye las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) junto con las inhibinas y el factor inhibidor del conducto mülleriano. ACVR1 codifica un receptor de BMP de tipo I que se expresa en condrocitos y osteoblastos.53 La mutación Arg206His en el ACVR1 reside en la unión de los dominios citoplasmáticos de activación de la glicina-serina y de la tirosina quinasa del receptor y da lugar a un producto receptor de BMP de tipo I constitutivamente activo que señala a través de las vías de transducción SMAD y de la proteína quinasa activada por mitógenos para dirigir el vástago mesenquimal pluripotente hacia la vía condrogénica que conduce a la formación (ectópica) de hueso nuevo endocondral. Las BMP por sí solas son capaces de estimular la osteogénesis endocondral completa en sitios ectópicos.490 Se han descrito pacientes con variantes clínicas de FOP y mutaciones en ACVR1 distintas de Arg206His y Arg258Ser; se han clasificado como aquellos con FOP más anomalías del cerebro, el ojo o la médula ósea, o aquellos con variantes de FOP, sin anomalías de los dedos gordos del pie o con una osteogénesis heterotópica menos grave; Los pacientes con mutaciones en el codón 328 han variado en gravedad desde la FOP clásica hasta la de inicio tardío; los pacientes con una mutación Arg201Ile en ACVR1 tienen inicio en la edad adulta de osificación extraesquelética y dedos del pie normales.53,491 El tratamiento de estos pacientes es principalmente sintomático y paliativo en la medida de lo posible, aunque la inmunosupresión puede disminuir la intensidad de la osificación extraesquelética.53,492

La heteroplasia ósea progresiva (POH, MIM 166350) se caracteriza por múltiples focos (tronco, extremidades o dedos) de formación ósea intramembranosa dérmica asociada a tejido adiposo (osteoma cutis) que comienza en la infancia en ausencia de cualquier lesión local o insulto inflamatorio.53 Las lesiones pueden ser asintomáticas o dolorosas. Con el tiempo, la osificación heterotópica progresa hacia el músculo esquelético y el tejido conectivo profundo y puede incorporarse al hueso esquelético. La HOP se transmite como un rasgo autosómico dominante y se da tanto en niños como en niñas; se debe a mutaciones inactivadoras del alelo GNAS que suelen heredarse del padre.493,494 La transmisión paterna de GNAS mutado se asocia a una restricción significativa del crecimiento intrauterino y a manifestaciones clínicas más graves de la HOP que cuando la mutación GNAS es transmitida por la madre.494 Las mutaciones idénticas en GNAS pueden manifestarse clínicamente como POH, pseudohipoparatiroidismo (PHP) o pseudohipoparatiroidismo (PPHP) en diferentes miembros de la misma familia (p. ej., 1 pb del, 725C); todos estos trastornos están asociados a la osificación subcutánea (dérmica) (como se ha comentado anteriormente). Sin embargo, los pacientes con POH no tienen características físicas de la osteodistrofia hereditaria de Albright ni son resistentes a las hormonas. Actualmente sólo se dispone de un tratamiento sintomático para los pacientes con POH.

La calcificación/osificación extraesquelética puede producirse de forma esporádica en una serie de estados hipercalcémicos, hiperfosfatémicos o distróficos (insuficiencia renal, hipo e hiperparatiroidismo, sarcoidosis, tras la lisis celular inducida por la quimioterapia del cáncer, necrosis de la grasa subcutánea, dermatomiositis, aterosclerosis), así como en enfermedades específicas (por ejemplo, pseudohipoparatiroidismo tipo IA, síndrome de McCune-Albright).495 La calcinosis tumoral familiar es un trastorno caracterizado por el depósito de cristales de fosfato cálcico básico en los tejidos blandos, los espacios periarticulares y, en ocasiones, el hueso. Se han descrito formas hiperfosfatémicas y normofosfatémicas de calcinosis tumoral familiar. La calcinosis tumoral familiar hiperfosfatémica se presenta en la infancia con dolor óseo recurrente, depósitos cutáneos, periarticulares y vasculares extensos y grandes de fosfato cálcico; en algunos pacientes las calcificaciones ectópicas pueden limitarse a los párpados; se caracteriza radiográficamente por hiperostosis cortical, reacción perióstica y depósitos minerales alrededor de las articulaciones grandes, en particular las caderas y los hombros.496,497 Microscópicamente, hay una respuesta histiocítica con formación de estructuras calcificadas similares a las bursas.498 Los estudios de laboratorio revelan una marcada hiperfosfatemia y una relativa hipofosfaturia debido a un aumento de la reabsorción tubular renal de fosfato y a unos niveles séricos de calcitriol inadecuadamente normales o elevados, ya que, a pesar de la hiperfosfatemia, la secreción de PTH no está aumentada y persiste la síntesis de calcitriol y la absorción intestinal de calcio. El trastorno se debe a una pérdida funcional de la acción del FGF23 y, en consecuencia, a una reabsorción tubular renal de fosfato sin obstáculos. La fisiopatología de este trastorno es, por tanto, el reflejo de la asociada a las formas ligadas al cromosoma X y autosómicas dominantes de raquitismo hipofosfatémico y osteomalacia inducida por tumores, en las que hay una producción y actividad exagerada del FGF23 que conduce a la hiperfosfaturia y a la consiguiente hipofosfatemia, raquitismo y osteomalacia. La calcinosis tumoral familiar hiperfosfatémica es genéticamente heterogénea. Se han identificado mutaciones homocigóticas inactivadoras (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) en el FGF23 en pacientes con este trastorno; en ausencia del FGF23, la reabsorción tubular renal del fosfato filtrado no tiene oposición.496 Más comúnmente detectadas en pacientes con calcinosis tumoral familiar hiperfosfatémica son las microdeleciones bialélicas de pérdida de función, el sitio de empalme y las mutaciones sin sentido o sin sentido (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) en GALNT3 (UDP-N-acetil-alfa-D-galactosamina: polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasa 3).499 El producto de GALNT3 es una glicosil transferasa que inicia la O-glicosilación en la que la N-acetilgalactosamina es el primer azúcar de la cadena lateral, un paso que es esencial para la secreción de FGF23 intacto y funcional. El fracaso de la O-glicosilación del FGF23 en Thr178 en el aparato de Golgi permite su rápida escisión intracelular entre Arg179 y Ser180 a fragmentos amino y carboxilo terminales biológicamente inactivos.500 Las concentraciones séricas de FGF23 intacto son bajas o no detectables, mientras que los niveles de FGF23 carboxilo terminal son elevados en pacientes con calcinosis tumoral familiar debido a cualquiera de las mutaciones genéticas. El tratamiento con un aglutinante de fósforo oral y el inhibidor de la anhidrasa carbónica acetazolamida ha dado lugar a una hiperfosfaturia y a la reabsorción de calcificaciones ectópicas sin que se produzcan cambios en las concentraciones séricas de fosfato o calcio.501 El síndrome de hiperostosis e hiperfosfatemia (MIM 610233) es una variante clínica de la calcinosis tumoral familiar y también se debe a mutaciones en FGF23 o GALNT3; los síntomas y signos pueden preceder al desarrollo del fenotipo más típico de la calcinosis tumoral familiar.499,500 La calcinosis tumoral familiar hiperfosfatémica también se ha atribuido a una mutación homocigótica de pérdida de función (His193Arg) en KL que codifica α-klotho, un cofactor necesario para la interacción del FGF23 con su receptor en el túbulo renal.502 La calcinosis tumoral familiar normofosfatémica es una forma de calcificación distrófica, ya que las lesiones inflamatorias siempre preceden a la calcificación ectópica, que se debe a mutaciones inactivadoras (Arg344Stop, Lys1495Glu) en SAMD9 (que codifica la proteína 9 que contiene el motivo alfa estéril), una proteína de 1589 aminoácidos que regula la división celular, la motilidad y la longevidad.503 La generación de SAMD9 responde al factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y al interferón-gamma (IFNγ) y regula la expresión de EGR1 (MIM 128990), un factor de transcripción que controla la expresión de TGFB1 y está implicado en la migración celular, la inflamación y la calcificación de los tejidos.504