El hematocrito elevado como factor de riesgo de trombosis venosa. ¿Causa o espectador inocente? | Grain of sound

En la prensa no especializada se afirma con frecuencia que los viajes aéreos de larga duración provocan trombosis venosa por deshidratación en el avión, lo que conduce a la hiperviscosidad de la sangre, que a su vez favorece la trombosis. El consejo común que se da para prevenir la trombosis después de un viaje en avión es, por lo tanto, «beber grandes cantidades de líquidos» (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Este concepto de sangre espesa y de flujo lento es aparentemente intuitivo como causa de trombosis. También encajaría en la tríada clásica de Virchow, que postuló que la trombosis se debe a la aparición de estasis, a alteraciones de la composición de la sangre o a lesiones de la pared del vaso.1 La alta viscosidad podría considerarse tanto una alteración de la composición de la sangre como una causa de estasis. Sin embargo, la sangre viscosa, evidenciada por valores elevados de hematocrito, ha sido poco estudiada como factor de riesgo de trombosis venosa en la población general. El estudio de Braekkan y sus colegas en este número de la revista es, por lo tanto, una contribución bienvenida a la literatura científica.2 Sus resultados del estudio de Tromsø (una gran encuesta de salud en Tromsø, Noruega) muestran una relación de riesgo de 1,25 por cada aumento del 5% en el hematocrito.2 En un análisis basado en la categoría, se encontró que un hematocrito en el percentil 20 superior estaba asociado con un riesgo 1,5 veces mayor de trombosis venosa. Sin embargo, la pregunta importante a la que no responde este estudio es si la relación es causal o si puede explicarse por la presencia de otras enfermedades que causan tanto un hematocrito alto como trombosis venosa.

La trombosis venosa, como su nombre indica, está causada por la coagulación intravascular en las venas, lo que da lugar a trombos a menudo grandes y a la obstrucción venosa. Los trombos pueden desprenderse del sitio primario y viajar a los pulmones, dando lugar a una embolia pulmonar. Alrededor del 10% de las embolias pulmonares son inmediatamente mortales, y un 5% adicional causa la muerte más tarde, a pesar del diagnóstico y el tratamiento. Al menos el 10% de los pacientes con trombosis venosa sintomática desarrollan un síndrome postrombótico grave en un plazo de 5 años.3 La incidencia anual de la trombosis venosa es de unos 2 casos por cada 1.000 personas4,5 y tiene una marcada dependencia de la edad.6 Dos tercios de los casos de trombosis venosa son trombosis venosas profundas de la pierna y un tercio consiste en una embolia pulmonar con o sin trombosis venosa profunda sintomática.7,8

La trombosis venosa tiene múltiples causas asociadas a factores de riesgo tanto genéticos como ambientales. Los factores de riesgo genéticos más comunes para la trombosis venosa son la mutación del factor V Leiden9 y la mutación G20210A de la protrombina,10 ambas presentes en varios porcentajes de la población caucásica. Los factores de riesgo ambientales bien conocidos son la edad, el uso de anticonceptivos orales, el embarazo, las intervenciones quirúrgicas recientes, los traumatismos importantes, la inmovilización y las enfermedades malignas.11

El hematocrito, expresado en % (proporción de glóbulos rojos del volumen total de la sangre), puede calcularse a partir de la concentración de glóbulos rojos y del volumen corpuscular medio. El aumento de los niveles de hematocrito se debe a un aumento del número de glóbulos rojos (eritrocitosis) o a la deshidratación. La eritrocitosis puede estar causada por enfermedades que afectan a la médula ósea (eritrocitosis primaria, como la policitemia vera) o por enfermedades o un entorno que afecta a la saturación de oxígeno (eritrocitosis secundaria). En esta última situación, la médula ósea produce más glóbulos rojos para contrarrestar la disminución de la saturación de oxígeno. En los sujetos sanos, la hipoxia hipobárica presente en las alturas provoca un aumento del hematocrito. En los sujetos que viven en estas condiciones, la médula ósea compensa la disminución de la saturación de oxígeno aumentando la producción de glóbulos rojos (a través de la eritropoyetina).12 Los deportistas se aprovechan de este fenómeno entrenando a gran altura para beneficiarse de un mayor potencial de transporte de oxígeno en la sangre cuando vuelven a circunstancias normoxicas, normobáricas.

A nivel del mar, la eritrocitosis que no se debe a un problema intrínseco de la médula ósea (eritrocitosis secundaria) es, en la mayoría de los casos, adquirida (las causas congénitas son raras y no se discutirán aquí). La eritrocitosis adquirida puede ser causada por el uso de eritropoyetina exógena o por la producción patológica de eritropoyetina por parte de ciertos tumores (por ejemplo, carcinoma/adenomas paratiroideos, carcinoma hepatocelular, cáncer de células renales, feocromocitoma), pero generalmente es el resultado de condiciones que conducen a la hipoxia. Ejemplos obvios son el tabaquismo y las enfermedades pulmonares, pero las cardiopatías congénitas con derivaciones cardiopulmonares de derecha a izquierda también conducen a un aumento de la producción de eritropoyetina.13

Se ha descrito bien un mayor riesgo de trombosis venosa y arterial en relación con la eritrocitosis primaria. Sin embargo, los mecanismos son complejos y están siendo debatidos14 y no existe una relación directa entre el nivel de hematocrito y el riesgo de trombosis venosa en estas condiciones. Un antiguo estudio de 1978 encontró una llamativa correlación entre el nivel de hematocrito y la trombosis en pacientes con policitemia vera,15 pero esta correlación no se confirmó en un estudio reciente en el que no se pudo demostrar dicha relación.16

Respecto a la asociación de la trombosis venosa con el hematocrito en la población general, los datos son escasos y no concluyentes. Vaya et al. realizaron un estudio de casos y controles en 109 pacientes con una primera trombosis venosa profunda, sin trombofilia, y 121 controles sanos. Informaron de que el porcentaje de casos con un hematocrito superior al 45% era mayor en los casos que en los controles, es decir, el 43% frente al 27%. La asociación se atenuó cuando se incluyeron otros factores en un modelo multivariante.17 En otro estudio de base poblacional (el estudio LITE, un estudio de cohortes en sujetos mayores de 45 años), no se demostró ninguna relación entre los niveles elevados de hematocrito y el riesgo de trombosis venosa, pero los autores utilizaron un nivel de corte relativamente bajo para el hematocrito (43,5%).18

Los puntos fuertes del nuevo estudio de Braekkan y sus colegas son que es amplio, prospectivo y se llevó a cabo en una población general con una alta tasa de respuesta, un seguimiento prolongado y eventos trombóticos venosos bien validados.2 Por lo tanto, podemos suponer que la relación encontrada entre el hematocrito alto y el riesgo de trombosis venosa es real, pero de nuevo, la cuestión importante es decidir si la relación es o no causal o se explica por otras enfermedades.

Se han realizado varios estudios sobre una asociación causal en pacientes con policitemia vera, pero como en esta enfermedad intervienen varios mecanismos complejos, estos estudios no deben utilizarse como modelo para extrapolar la relación entre el hematocrito alto y la trombosis venosa en la población general. Por lo demás, sólo hay unos pocos estudios experimentales que hayan examinado un efecto directo de la masa de glóbulos rojos sobre los mecanismos trombóticos. La hipótesis de que la activación de las plaquetas desempeña un papel se ha puesto a prueba en dos estudios in vitro realizados por el mismo grupo de investigadores; ambos estudios sugieren que los hematíes amplifican la reactividad de las plaquetas.19,20 Sólo se ha descrito una relación directa entre los niveles de hematocrito y la generación de trombina in vitro, en un pequeño estudio experimental con muestras de sangre de cinco participantes. El hematocrito se aumentó artificialmente en estas muestras mediante centrifugación. Es cuestionable si estos niveles de hematocrito aumentados artificialmente reflejan el complicado mecanismo de aumento de los niveles de hematocrito in vivo.21

Otros argumentos a favor de una relación causal directa son más circunstanciales o hipotéticos: el hematocrito bajo se asocia a un riesgo de hemorragia, que se corrige mediante transfusión;22 el aumento de la viscosidad de la sangre puede conducir a una mayor exposición de las plaquetas y los factores de coagulación al endotelio y, por tanto, a una mayor interacción y activación.

Una explicación alternativa para la relación entre el aumento de los niveles de hematocrito y el riesgo de trombosis venosa sería la presencia de condiciones o factores que aumentan en paralelo, pero de forma independiente, tanto los niveles de hematocrito como el riesgo de trombosis venosa, como el tabaquismo, la enfermedad pulmonar o la enfermedad cardíaca. Teniendo en cuenta que el 37% de los casos con trombosis venosa en el estudio de Braekkan y sus colegas eran fumadores en el momento de la trombosis, y que alguna condición médica estaba presente en el 22%, cabe esperar que estos factores hayan influido en los resultados. Para determinar el efecto de los niveles de hematocrito con independencia de estos factores, es necesario ajustar los datos en función de dichos factores de confusión. Los autores abordaron adecuadamente esta cuestión en su discusión, pero no pudieron superar el problema ya que faltaban datos sobre las condiciones médicas en el grupo de referencia. Con respecto al tabaquismo, los autores probablemente no pudieron eliminar por completo el efecto de confusión, ya que el tabaquismo se clasificó de forma bastante aproximada. Así que, lamentablemente, este estudio no excluye la posibilidad de que la relación que se encontró entre los niveles elevados de hematocrito y la trombosis venosa pueda explicarse por la presencia de otras afecciones. Por lo tanto, esta cuestión debería ser objeto de estudios en el futuro.

Si se comprueba que la relación es cierta en investigaciones posteriores, surgen más preguntas y desafíos. ¿Por qué la asociación es más pronunciada en los hombres que en las mujeres? ¿Cuáles son las consecuencias clínicas? ¿Necesitamos examinar a todos los pacientes con trombosis venosa en busca de niveles elevados de hematocrito, o debemos ser conscientes de un mayor riesgo de trombosis venosa en todos los sujetos en los que encontremos un hematocrito elevado? Y si lo hacemos, ¿cuáles son las posibilidades de tratamiento o prevención? ¿Interactúan los niveles elevados de hematocrito con otros factores de riesgo de trombosis venosa y, En conclusión, Brækkan y sus colegas han realizado un interesante estudio a gran escala sobre la relación entre los niveles elevados de hematocrito y el riesgo de trombosis venosa. Demostraron de forma convincente una relación dosis-respuesta entre el nivel de hematocrito y el riesgo de trombosis venosa. Sin embargo, sigue habiendo dudas sobre la interpretación causal y las consecuencias clínicas de sus resultados.