Elotuzumab: El primer anticuerpo monoclonal para el tratamiento del mieloma múltiple | Grain of sound

ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudios de fase I

Un estudio de escalada de dosis de fase I temprana en pacientes con MM avanzado evaluó elotuzumab en seis niveles de dosis, que iban de 0,5 mg/kg a 20 mg/kg. En el protocolo original, la administración de premedicaciones para prevenir las reacciones relacionadas con la infusión era opcional. Tras la observación de eventos relacionados con la infusión, el estudio se modificó para exigir la premedicación antes de la administración del fármaco. Los resultados no mostraron respuestas objetivas, demostrando una actividad decepcionante cuando elotuzumab se administró como agente único (Zonder et al., 2012).

Se observaron resultados más prometedores en un estudio de fase I en MM recidivante y refractario, en el que se utilizó elotuzumab a 5, 10 o 20 mg/kg por vía intravenosa (IV) en combinación con dexametasona y lenalidomida (Revlimid). El régimen combinado dio lugar a una tasa de respuesta objetiva del 82% de los pacientes tratados (Lonial et al., 2012).

Estudios de fase II

Un estudio de fase II que evaluó la seguridad y la eficacia de elotuzumab en pacientes con MM recidivante confirmado comparó un régimen de dosificación de 10 mg/kg con otro de 20 mg/kg, ambos en combinación con lenalidomida y dexametasona. En este estudio se requirieron premedicaciones para prevenir las reacciones relacionadas con la infusión según las observaciones de la fase I.

La tasa de respuesta objetiva en el grupo de 10 mg/kg fue del 92%, mientras que el grupo de 20 mg/kg tuvo una tasa de respuesta del 76%. Los efectos adversos más comunes relacionados con el tratamiento que se observaron fueron diarrea, estreñimiento, espasmos musculares, dolor de espalda, náuseas, fatiga e infecciones de las vías respiratorias superiores, siendo los acontecimientos de grado 3/4 más comunes la linfopenia y la neutropenia (Richardson et al, 2015).

Ensayos de fase III

Dos ensayos clínicos de fase III, ELOQUENT-1 y ELOQUENT-2, están evaluando la eficacia y seguridad de elotuzumab en combinación con lenalidomida y dexametasona en comparación con lenalidomida y dexametasona solas. ELOQUENT-2 ya ha finalizado y se han publicado los resultados del estudio, mientras que ELOQUENT-1 aún no ha completado la inscripción. A finales de 2015, elotuzumab fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con MM que han recibido de una a tres terapias previas, basándose en los resultados del ensayo ELOQUENT-2.

ELOQUENT-1: Se trata de un ensayo abierto de lenalidomida y dexametasona con o sin elotuzumab en pacientes con MM no tratado previamente. Los participantes son recién diagnosticados y no deben haber recibido ninguna terapia sistémica previa contra el mieloma, tener una enfermedad medible y no ser candidatos a una terapia de altas dosis más trasplante de células madre. La medida de resultado primaria es la supervivencia libre de progresión (SLP), definida como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión del tumor o la muerte. Este estudio está en curso pero ya no está reclutando participantes. La fecha estimada de recogida de datos finales para el resultado primario es abril de 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: Los resultados de este ensayo se publicaron recientemente (Lonial et al., 2015). Se trató de un ensayo abierto, aleatorizado y multicéntrico con 646 pacientes con MM que habían recibido de una a tres terapias previas y habían documentado la progresión de la enfermedad. Los criterios de valoración primarios incluyeron la SLP y la tasa de respuesta global.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir elotuzumab a 10 mg/kg con lenalidomida y dexametasona (n = 321) o lenalidomida y dexametasona solos (n = 325). La aleatorización se estratificó según el nivel basal de macroglobulina, el número de terapias previas y los fármacos inmunomoduladores anteriores (Lonial et al., 2015). Las características basales se equilibraron entre los dos grupos. Un máximo del 10% de los participantes que habían recibido lenalidomida previamente podían inscribirse en el estudio.

A 1 año, la tasa de SLP en el grupo de elotuzumab fue del 68% frente al 57% en el grupo de control. A los 2 años, las tasas de SLP fueron del 41% y del 27%, respectivamente. La mediana de la SLP en el grupo de elotuzumab fue de 19,4 meses (intervalo de confianza del 95%, 16,6-22,2 meses) frente a 14,9 meses (IC del 95%, 12,1-17,2 meses) en el grupo de control, con una razón de riesgo de 0,70 (IC del 95%, 0,57-0,85, p < .001). El beneficio de la adición de elotuzumab se observó en la mayoría de los subgrupos, incluidos los pacientes con resistencia a la terapia anterior; los que habían recibido tratamiento con fármacos inmunomoduladores anteriores, incluido bortezomib (Velcade); o los pacientes con perfiles citogenéticos de alto riesgo, en particular del(17p). La tasa de respuesta global fue del 79% en el grupo de elotuzumab frente al 66% en el grupo de control (p < .001; Lonial et al., 2015).

Estos resultados muestran que la adición de elotuzumab a la lenalidomida y la dexametasona proporcionó una mejora estadísticamente significativa tanto en la supervivencia libre de enfermedad como en los resultados del tratamiento. Los investigadores del estudio informaron de que esta combinación de terapia dio lugar a una reducción relativa del 30% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte (Lonial et al., 2015). Sobre la base de los resultados comunicados de este estudio, elotuzumab recibió la aprobación de la FDA en noviembre de 2015. El análisis final del estudio ELOQUENT-2 se completará en marzo de 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

Investigación en curso y estudios futuros

Se está llevando a cabo un estudio de fase I/II para evaluar la adición de elotuzumab a lenalidomida, bortezomib y dexametasona en pacientes con MM de alto riesgo no tratados previamente. Como se ha descrito anteriormente, ELOQUENT-1 también es un ensayo en curso, cuyos resultados están pendientes. También hay varios estudios que están reclutando pacientes con MM en recaída y recién diagnosticados para diversas combinaciones de elotuzumab, lenalidomida, dexametasona y bortezomib (Markham, 2016). La investigación futura implica la evaluación de elotuzumab en combinación con otros agentes tanto en la enfermedad recidivante y refractaria como en el MM recién diagnosticado.