Metilación de las histonas

Descripción de la vía:

El nucleosoma es el principal bloque de construcción de la cromatina que contiene un octámero de histonas compuesto por dos conjuntos de dímeros H3-H4 y H2A-H2B. Aunque originalmente se pensaba que funcionaba como un andamio estático para el empaquetamiento del ADN, recientemente se ha demostrado que las histonas son proteínas dinámicas, que sufren múltiples tipos de modificaciones postraduccionales y que afectan a numerosas funciones nucleares. La metilación de las lisinas es una de estas modificaciones y es un factor determinante para la organización del genoma y la formación de regiones activas e inactivas del mismo. Las lisinas pueden tener tres estados de metilación diferentes (mono-, di- y tri-) que se asocian con diferentes características nucleares y estados transcripcionales. Para establecer estos estados de metilación, las células disponen de enzimas que añaden (lisina metiltransferasas- KMTs) y eliminan (lisina desmetilasas- KDMs) diferentes grados de metilación de lisinas específicas dentro de las histonas. Hasta la fecha, todas las histonas metiltransferasas menos una (DOT1L/KMT4) tienen un dominio SET catalítico conservado que se identificó originalmente en las proteínas Su3-9, Enhancer of zeste y Trithorax de Drosophila. En el caso de las desmetilasas de lisina de las histonas, existen dos clases diferentes: las aminooxidasas dependientes de FAD y las enzimas que contienen JmjC. Tanto las KMT como las KDM tienen especificidad para residuos de lisina específicos y grados de metilación dentro de las colas de las histonas. Por lo tanto, no todas las KMTs y KDMs son iguales en sus funciones biológicas o en su papel en la producción transcripcional.

La metilación de la lisina se ha implicado tanto en la activación transcripcional (H3K4, K36, K79) como en el silenciamiento (H3K9, K27, H4K20). El grado de metilación está asociado a diferentes resultados. Por ejemplo, la monometilación de H4K20 (H4K20me1) se observa en los cuerpos de los genes activos, mientras que la trimetilación de H4K20 (H4K20me3) está relacionada con la represión de los genes y las regiones genómicas compactadas. La regulación de los genes también se ve afectada por la ubicación del residuo de lisina metilado con respecto a la secuencia de ADN. Por ejemplo, la H3K9me3 en los promotores está asociada a la represión génica, mientras que algunos genes inducidos tienen H3K9me3 en el cuerpo del gen. Dado que esta modificación no tiene carga y es químicamente inerte, el impacto que tienen estas modificaciones es a través del reconocimiento por parte de otras proteínas con motivos de unión. La metilación de la lisina coordina el reclutamiento de las enzimas modificadoras de la cromatina. Los cromodominios (por ejemplo, encontrados en HP1, PRC1), los dedos PHD (por ejemplo, encontrados en BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), los dominios Tudor (por ejemplo, encontrados en 53BP1 y JMJD2A/KDM4A), los dominios PWWP (por ejemplo, encontrados en ZMYND11) y los dominios WD-40 (por ejemplo, encontrados en WDR5) se encuentran entre una lista creciente de módulos de unión de metil-lisina encontrados en histonas acetiltransferasas, desacetilasas, metilasas, desmetilasas y enzimas de remodelación de la cromatina dependientes de ATP. La metilación de la lisina proporciona una superficie de unión para estas enzimas, que luego regulan la condensación de la cromatina y la movilidad de los nucleosomas, la transcripción activa e inactiva, así como la reparación y replicación del ADN. Además, la metilación de la lisina puede bloquear la unión de las proteínas que interactúan con las histonas no metiladas o inhibir directamente la catálisis de otras modificaciones reguladoras en los residuos vecinos.

La metilación de las histonas es crucial para la correcta programación del genoma durante el desarrollo y una mala regulación de la maquinaria de metilación puede conducir a estados de enfermedad como el cáncer. De hecho, los análisis del genoma del cáncer han descubierto mutaciones de lisina en H3K27 y H3K36. Estos sitios están enriquecidos en subconjuntos del cáncer. Por tanto, está surgiendo un espacio terapéutico y de biomarcadores totalmente nuevo con el descubrimiento de estas enzimas, el impacto que tienen las modificaciones en el genoma y las mutaciones asociadas a la enfermedad.