La vía de la glutamato deshidrogenasa y sus funciones en la biología celular y tisular en la salud y la enfermedad

La glutamato deshidrogenasa (GDH) es una enzima hexamérica que cataliza la conversión reversible de glutamato en α-ketoglutarato y amoníaco al tiempo que reduce el NAD(P)+ a NAD(P)H. Se encuentra en todos los organismos vivos y sirve tanto para reacciones catabólicas como anabólicas. En los tejidos de los mamíferos, la desaminación oxidativa del glutamato a través de la GDH genera α-cetoglutarato, que es metabolizado por el ciclo de Krebs, dando lugar a la síntesis de ATP. Además, la vía de la GDH está vinculada a diversos procesos celulares, como el metabolismo del amoníaco, el equilibrio ácido-base, la homeostasis redox (mediante la formación de fumarato), la biosíntesis de lípidos (mediante la generación oxidativa de citrato) y la producción de lactato. Mientras que la mayoría de los mamíferos poseen una única proteína GDH1 (hGDH1 en el ser humano) que se expresa en gran medida en el hígado, el ser humano y otros primates han adquirido, por duplicación, una isoenzima hGDH2 con propiedades funcionales y un perfil de expresión tisular distintos. La nueva hGDH2 sufrió una rápida adaptación evolutiva, adquiriendo propiedades únicas que permiten mejorar la función de la enzima en condiciones inhibitorias para su ancestro hGDH1. Se cree que esto proporciona una ventaja biológica a los humanos, ya que la evolución de la hGDH2 se produjo de forma concomitante con el desarrollo del cerebro humano. La hGDH2 se expresa junto con la hGDH1 en el cerebro humano, el riñón, los testículos y los órganos esteroidogénicos, pero no en el hígado. En la corteza cerebral humana, la hGDH1 y la hGDH2 se expresan en los astrocitos, las células responsables de eliminar y metabolizar el glutamato transmisor, y de suministrar glutamina y lactato a las neuronas. En los testículos humanos, la hGDH2 (pero no la hGDH1) se expresa densamente en las células de Sertoli, conocidas por proporcionar a los espermatozoides lactato y otros nutrientes. En las células productoras de esteroides, se cree que la hGDH1/2 genera equivalentes reductores (NADPH) en las mitocondrias para la biosíntesis de las hormonas esteroideas. Por último, la expresión de la hGDH1/2 aumenta en el cáncer, lo que permite a las células neoplásicas utilizar la glutamina/glutamato para su crecimiento. Además, la desregulación de hGDH1/2 está implicada en la patogénesis de varios trastornos humanos.Ver Texto Completo