La eficacia de una nueva formulación tópica que contiene GSH-C4 y ácido hialurónico en la dermatitis seborreica: Resultados preliminares de un estudio piloto exploratorio

Introducción

La dermatitis seborreica (DS) es una enfermedad inflamatoria presente en el 1-3% de la población, más frecuente en hombres que en mujeres, que se da sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes. Las manifestaciones clínicas consisten en manchas y placas eritematosas, amarillentas y descamadas en el cuero cabelludo, las cejas, las orejas, los pliegues nasolabiales, el tórax, las axilas y la zona inguinal.1 El diagnóstico se basa predominantemente en los signos clínicos.

Su etiología es aún desconocida; no obstante, la DS necesita factores predisponentes endógenos y exógenos para su desarrollo.2,3

El desequilibrio hormonal, principalmente de andrógenos, parece un factor predisponente importante, como sugiere la localización característica de las lesiones de la DS (zonas corporales ricas en glándulas sebáceas objetivo de los andrógenos), la edad (adolescencia) y la prevalencia de las manifestaciones en el sexo (2:1 para los hombres).2

Las alteraciones en la composición de la microbiota también están implicadas en el proceso patogénico de la DS. Los microorganismos que colonizan la piel de la DS incluyen levaduras, en particular -Malassezia globosa y restricta- y bacterias -Cutibacterium acnes, Micrococcus butyricus y Micrococcus pyogenes var. aureus.1,4

Además, la DS es más frecuente en pacientes inmunodeprimidos -especialmente si son seropositivos-, lo que sugiere que los mecanismos inmunitarios están implicados en su desarrollo. Se ha estudiado la inmunidad humoral y celular en pacientes con SD, aunque con resultados contradictorios.5,6 No obstante, se ha descrito una alteración de las respuestas inmunitarias: Aumento de NKs, títulos bajos de IgG, reducción de IL-2 e INFγ.6

El déficit de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) plasmáticos, el escualeno sebáceo y la reducción de ceras se han encontrado con frecuencia en pacientes con la copresencia de VIH y SD. El déficit plasmático de PL-PUFA está estrechamente relacionado con la reducción de los niveles sanguíneos de vitamina E, glutatión peroxidasa y ubiquinona,7 lo que sugiere un posible papel del estrés oxidativo en el desarrollo de la DS.

De hecho, el deterioro funcional mitocondrial que provoca un aumento de la peroxidación lipídica y del estado oxidativo está significativamente aumentado en pacientes con la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Down y el cáncer, todas ellas enfermedades en las que la DS se observa con mayor frecuencia.8

Por lo tanto, la implicación de los radicales libres y de las especies reactivas del oxígeno (ROS) podría ser un importante factor de riesgo clave en el desarrollo de la DS -como sugirieron y demostraron Emre et al8- y un posible objetivo terapéutico de la DS.

El glutatión (GSH) es una molécula no proteica compuesta por tres aminoácidos, cisteína, ácido glutámico y glicina unidos entre sí. Desde un punto de vista químico, es un tripéptido, en el que la cisteína y la glicina están unidas entre sí por un enlace α-péptido normal, mientras que el glutamato está unido a la cisteína a través de un enlace γ-péptido entre el grupo carboxílico de la cadena lateral del glutamato y el grupo amino de la cisteína. De este modo, el grupo sulfhidrilo de la cisteína puede sufrir una oxidación y formar un dímero con otra molécula de glutatión oxidada -identificada por el acrónimo GSSG- uniéndose a través de un puente de sulfuro. Las principales características protectoras del GSH como mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo están relacionadas con las siguientes propiedades:9 es un cofactor de varias enzimas de desintoxicación contra el estrés oxidativo, como la glutatión peroxidasa y la glutatión transferasa; participa en el transporte de aminoácidos a través de las membranas plasmáticas; actúa como un «carroñero», que literalmente barre los hidróxidos y el oxígeno singlete para desintoxicar el peróxido de hidrógeno y los lipoperóxidos mediante la acción catalítica de la glutatión peroxidasa.10

La GSH es capaz de regenerar los antioxidantes más importantes, las vitaminas C y E a partir de sus formas activas y puede reducir el radical tocoferol de la vitamina E directamente, o indirectamente, a través de la reducción del semidehidroascorbato en ascorbato.11

Por lo tanto, el GSH, que protege a las células contra las moléculas dañinas exógenas y endógenas, incluidas las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS/RNS),3,4 podría utilizarse en este contexto como estrategia terapéutica contra la DS.

Limongi et al demostraron recientemente que un derivado de GSH (N-butanoil glutatión, GSH-C4) es capaz de penetrar en las membranas celulares y amortiguar la depleción de GSH, contrarrestando así la respuesta proinflamatoria en diferentes modelos celulares de inflamación, reduciendo la expresión de citoquinas proinflamatorias a través de la modulación de NFkB.12

Teniendo en cuenta este papel de GSH-C4 y la importancia del estado redox en el desarrollo de la SD, realizamos un estudio piloto abierto exploratorio para investigar si el uso tópico de GSH-C4 en el ácido hialurónico, puede influir en la evolución de la SD.

Pacientes y métodos

Realizamos un estudio piloto abierto exploratorio en el que participaron 20 pacientes (13 hombres y 7 mujeres) con SD en la cara para evaluar la eficacia de una formulación tópica en crema que contiene GSH-C4 al 0,4% en ácido hialurónico al 0,25% (en adelante SEB).

Los pacientes se aplicaron la crema dos veces al día durante 15 días y luego una vez al día durante otros 15 días. Los pacientes con otros trastornos dermatológicos y los pacientes tratados con otras terapias tópicas para la DS en el mes anterior fueron excluidos del estudio.

Los pacientes fueron evaluados al inicio y en la segunda y cuarta semanas de tratamiento mediante una puntuación de gravedad clínica, que se calculó dividiendo la cara en tres segmentos: frente y cejas, mejillas y nariz, barbilla. La puntuación de gravedad clínica fue la suma del eritema y la descamación determinada para cada parte, entre 0 y 3 (0: ausente, 1: leve, 2: moderado, 3: grave).

Para evaluar la gravedad de la enfermedad al inicio y después del tratamiento, se aplicaron dos escalas: La puntuación de la Evaluación Global del Investigador (IGA) mediante la revisión retrospectiva de las historias clínicas y las fotografías y la Evaluación Global del Paciente del Tratamiento (PGA) basada en una escala Likert de 5 puntos. Para la IGA, se calificó la gravedad general en una escala de 0 a 4 como 0 1/4 claro, 1 1/4 casi claro, 2 1/4 leve, 3 1/4 moderado y 4 1/4 grave. Consideramos que el tratamiento era exitoso cuando las lesiones desaparecían o casi desaparecían (Tabla 1).

Tabla 1 Parámetros de evaluación clínica

Además, se verificó una escala visual analógica de prurito (PVAS) con una escala de 10 puntos para la evaluación del picor, mientras que se utilizó un cuestionario DLQI con una escala de 30 puntos para evaluar los cambios en la calidad de vida.

Tanto los pacientes como los médicos realizaron una evaluación global en la semana 4 para valorar la mejoría conseguida al final de la terapia como significativa, moderada, leve o como ausente.

Los efectos secundarios como el prurito, la percepción de ardor y el eritema se comprobaron en cada visita de control.

El criterio de valoración primario del estudio fue evaluar la eficacia midiendo la consecución de la mejoría clínica en porcentaje.

El criterio de valoración secundario fue la evaluación de la tolerabilidad de la formulación SEB y la apreciación por parte de los pacientes mediante la evaluación del DLQI.13

Después de recibir una amplia información sobre los objetivos del estudio, todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para que se publicaran los detalles del caso y las imágenes que lo acompañaban. El estudio se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Universitario Policlínico Tor Vergata (N. Protocolo: 116/17).

Resultados

Todos los pacientes inscritos en este estudio completaron el tratamiento; 10 pacientes estaban afectados por SD grave, 7 por enfermedad moderada y 3 por enfermedad leve.

Se consideró que los sujetos habían sido tratados con éxito si las puntuaciones de eritema y descamación, así como la evaluación global del investigador (IGA), disminuían a 0 (o a 1 si la puntuación inicial era ≥3).

Todos los pacientes mostraron una buena respuesta clínica al tratamiento con SEB, con una disminución gradual de las lesiones inflamatorias de la piel. En 20 casos se consiguió una eliminación completa o casi completa (puntuación IGA 0-1). Diez pacientes con SD grave lograron un IGA 0-1 después de 4 semanas de tratamiento, 7 pacientes moderados después de 4 semanas, 3 pacientes después de 2 semanas (Figuras 1 y 2).

Figura 1 Paciente al inicio T0 y T4. En el círculo amarillo se aprecia la regresión completa de la zona inflamada y descamada (flechas amarillas).

Figura 2 Paciente en T0 (izquierda) y T4 (derecha). Aquí podemos observar que la inflamación local se ha reducido (círculo amarillo), mientras que la marca de agua de la piel ha mejorado (flechas amarillas).

Los pacientes lograron una recuperación completa de la DS, presentando una marcada mejoría de los síntomas incluso después de la primera semana de tratamiento con una disminución del prurito confirmada mediante la puntuación de la EVA. Dieciocho pacientes lograron una mejora completa de los síntomas de prurito (VAS 0), mientras que 2 pacientes resolvieron casi por completo su prurito después de 2 semanas de aplicación tópica de la formulación SEB (Tabla 2)

Tabla 2 Puntuación de la Evaluación Global del Investigador (EGI) mediante la revisión retrospectiva de los cuadros clínicos y las fotografías y la Evaluación Global del Paciente del Tratamiento (EGP) basada en una escala Likert de 5-Escala Likert de 5 puntos

Los pacientes informaron de una reducción completa de la puntuación del DLQI después de 2 semanas de tratamiento y no mostraron ninguna recurrencia de la DS después de 2 meses desde el final del tratamiento.

Discusión

La DS es una afección cutánea crónica recidivante que empeora debido a las alteraciones de la microflora cutánea y al desequilibrio redox.3 Las terapias tópicas actuales pueden fracasar, y los corticoides no siempre pueden utilizarse durante mucho tiempo debido a los efectos adversos locales.

Por lo tanto, es necesario utilizar nuevas moléculas con un mecanismo de acción más rápido, ya que la patología es evidente en todas las zonas visibles y esto influye negativamente en la calidad de vida del paciente.

En nuestra experiencia clínica con el uso de SEB tópico, subrayamos la importancia de una nueva molécula que actúa en la vía patogénica de la DS. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que explora el uso del glutatión en la SD.

GSH-C4 es un derivado del GSH obtenido mediante la combinación del péptido con el ácido n-butírico, utilizado en una formulación tópica. Sintetizamos una serie de derivados del glutatión (GSH) con cadenas alifáticas de diferentes longitudes, acopladas por péptidos unidos al grupo alfa-NH2 del Glu. Cuando se añadieron a varias líneas celulares, los derivados C6 (n-hexanoil), C8 (n-octanoyl) y C12 (n-dodecanoil) fueron tóxicos, mientras que los derivados C2 (nethanoyl) y C4 (n-butanoyl) no lo fueron.14

La actividad antioxidante del glutatión n-butírico derivado se ha medido a través de la prueba ORAC (capacidad de absorción de radicales de oxígeno) -como indican Ninfali et al- y fue similar a la del GSH reducido.15

En un estudio de 54 pacientes diagnosticados de SD comparados con 54 controles sanos, se evaluó el estado de estrés oxidativo y se midió el estado antioxidante total (TAS) del suero, el estado oxidativo total (TOS) y el índice de estrés oxidativo (OSI). Los valores medios de TAS fueron significativamente más bajos en el grupo de pacientes (P = 0,024) y los pacientes tenían valores de TOS y OSI significativamente más altos en comparación con los del grupo de control (P = 0,05). No hubo correlación entre la gravedad de la DS y los valores de TAS, TOS y OSI. Los autores concluyeron que el estrés oxidativo debido a la sobreproducción de radicales de oxígeno -especies reactivas de oxígeno o antioxidantes inadecuados- podría contribuir a la patogénesis de la DS.8 Las especies reactivas de oxígeno (ROS) causan peroxidación de lípidos en la membrana celular, daños en el ADN y la secreción de citoquinas inflamatorias, provocando una respuesta inmunitaria e inflamatoria. Los antioxidantes endógenos, como el glutatión (GSH), son utilizados por las células inmunitarias activadas para controlar sus crecientes concentraciones de ROS. Sin embargo, en la SD, como se ha mencionado anteriormente, existe una activación aumentada y desregulada de estas células, lo que conduce a un aumento de la producción de ROS, imposible de controlar sólo a través de la cantidad endógena de antioxidantes. Así, la aplicación exógena de GSH-C4 -como confirman los resultados preliminares de nuestro estudio- que restablece los niveles intracelulares de GSH podría ser una forma de contrarrestar la hiperproducción de ROS y las consiguientes respuestas inflamatorias.3

De hecho, la SEB mostró grandes resultados y una recuperación completa sin efectos secundarios, demostrando ser un nuevo tratamiento tópico válido para la DS en comparación con otras terapias tópicas disponibles que se utilizan actualmente en la práctica clínica.

Otras estrategias terapéuticas incluyen los inhibidores de la calcineurina como el pimecrolimus, la fototerapia, el gluconato/succinato de litio, el ácido salicílico, el sulfuro de selenio, la sulfacetamida de sodio, el peróxido de benzoilo.16

Estudios anteriores analizaron el papel terapéutico del ácido hialurónico. Schlesinger y Powell estudiaron el gel de sal sódica de ácido hialurónico al 0,2% como dispositivo tópico eficaz para reducir la inflamación de la piel. Observaron que la evaluación global del proveedor mejoró con respecto a la línea de base en el 92,3% de los sujetos.17 Como se ha informado, los fragmentos de ácido hialurónico de bajo peso molecular (LMWHA) son biológicamente activos, como lo demuestra su capacidad para desencadenar los mecanismos de defensa inmunitaria incorporados y promover la producción de citoquinas. La eficacia de las sustancias aplicadas en la superficie de la epidermis depende de su capacidad para penetrar en el estrato córneo.18 Además, un entorno húmedo proporcionado por la naturaleza hidrofílica del LMWHA puede modificar el comportamiento celular. Por lo tanto, decidimos utilizar el glutatión tópico con el fin de tener una sinergia para reducir el desequilibrio redox.

A la luz de todos estos aspectos, los agentes antiinflamatorios no esteroideos, como el GSH-C4, pueden considerarse como la mejor terapia tópica para tratar el SD del cuero cabelludo y no del cuero cabelludo.

De hecho, GSH-C4 aumenta el nivel de antioxidantes endógenos y puede considerarse como un producto antiinflamatorio natural sin ninguno de esos efectos secundarios vinculados a los esteroides adecuados. La crema GSH-C4 puede utilizarse en todos los pacientes. Puede haber comorbilidades para los pacientes que sufren de diabetes, enfermedad de Cushing o – lo más importante de todo – los pacientes VIH positivos.

Nuestra experiencia sugiere que el uso de glutatión local al 0,4% es más seguro que otras formulaciones que pueden tener un efecto citotóxico en la piel. El SEB en su concentración actual mostró una mayor seguridad en comparación con valores más altos de glutatión en términos de citotoxicidad cutánea, irritación y sequedad de la piel. El producto fue bien tolerado y se aplicó fácilmente en todo el rostro sin ningún efecto secundario.

Los resultados de nuestro estudio piloto confirman la gran eficacia y tolerabilidad de esta nueva molécula en una evaluación de la vida real con pacientes que muestran adherencia a la terapia. Sin embargo. esperamos que esto pueda ser un punto de partida para pensar en el GSH y promover más investigaciones sobre su potencial aplicación futura en la DS o en otras enfermedades inflamatorias de la piel.