La concentración de α-1-glicoproteína ácida como predictor de resultados en pacientes adultos con sepsis

Resumen

Antecedentes. La α-1-glicoproteína ácida (AGP) es una proteína de fase aguda que desempeña un papel en la defensa de primera línea contra la infección y, por tanto, está elevada en la sepsis. Probamos la hipótesis de que los niveles de AGP aumentan inicialmente en la sepsis y disminuyen después de la terapia antimicrobiana y que estos niveles pueden predecir los resultados del tratamiento. Métodos. Se evaluaron y compararon prospectivamente la AGP, los biomarcadores ampliamente utilizados en la práctica clínica y las puntuaciones máximas de 24 horas de la evaluación de la fisiología aguda y la salud crónica (APACHE)-II al ingreso en el servicio de urgencias. Además, se examinaron los cambios en las concentraciones de AGP 1, 4 y 7 días después del ingreso y se determinó el valor de AGP que puede utilizarse para predecir de forma precisa y fiable el pronóstico en pacientes con sepsis. Resultados. La ventilación mecánica, los recuentos de glóbulos blancos (WBC), los niveles de proteína C-reactiva (CRP) y de lactato, las puntuaciones máximas de APACHE-II de 24 horas y las concentraciones de AGP fueron significativamente mayores al ingreso en los pacientes con sepsis que murieron. Las concentraciones de AGP y lactato también fueron significativamente más altas en los no supervivientes que en los supervivientes en los días 1, 4 y 7. Como indica el análisis del modelo de regresión logística por pasos y el análisis del área bajo la curva, la AGP fue el mejor indicador pronóstico, y el valor de corte para predecir la mortalidad fue de 1307 μg/mL, y cualquier aumento de 1 ng/mL en la concentración de AGP aumentaría la tasa de mortalidad en un 0,5%. Conclusiones. Basándonos en nuestras observaciones, la AGP puede ser un buen predictor pronóstico en pacientes con sepsis. Además, los niveles seriados de AGP cumplen los requisitos para predecir los resultados en pacientes con sepsis.

1. Introducción

La sepsis es un síndrome complicado que resulta de la expresión inapropiada de los factores del huésped en respuesta a la infección y es una de las principales causas de muerte en los pacientes que están hospitalizados, en los servicios de urgencias (SU) y en las unidades de cuidados críticos . Para controlar la progresión de la sepsis en los pacientes que acuden inicialmente a un servicio de urgencias y evaluar con precisión la mortalidad tras un tratamiento adecuado, se necesitan herramientas fiables, como biomarcadores o puntuaciones de gravedad, para su uso clínico y para mejorar los resultados del tratamiento. En estudios anteriores se han investigado ciertos marcadores detectables y puntuaciones de gravedad de la enfermedad utilizados habitualmente para predecir los resultados de la sepsis. Sin embargo, estas puntuaciones y biomarcadores (por ejemplo, los recuentos de glóbulos blancos (WBC) y plaquetas, y los niveles de proteína C reactiva (CRP), lactato y procalcitonina, entre otros) pueden ser poco fiables debido a la falta de criterios estrictos de reclutamiento o a resultados controvertidos . Por lo tanto, deben investigarse biomarcadores más específicos y fácilmente detectables que sean mejores que los utilizados actualmente.

La glicoproteína alfa-1 ácida (AGP), también conocida como orosomucoide, es una proteína de fase aguda que pertenece a la familia de las inmunoglobinas. Es un mediador antiinflamatorio e inmunorregulador innato que interviene en la extravasación de leucocitos, la agregación plaquetaria y la permeabilidad endotelial. Aunque los mecanismos exactos no se han aclarado por completo, el AGP muestra actividades antineutrófilas y anticomplementarias en respuesta a la infección, la inflamación, la neoplasia y la lesión tisular . Pocos estudios han explorado el uso de la monitorización del AGP en la sepsis, y su papel sigue sin dilucidarse . En particular, desde la introducción de la nueva definición de sepsis en 2016, que fue un criterio más estricto de sepsis y mejor para predecir la mortalidad que la versión anterior , las manifestaciones pronósticas de estos biomarcadores y los cambios dinámicos asociados observados en pacientes con sepsis requieren más investigación. A través de este estudio prospectivo, pusimos a prueba la hipótesis de que el AGP puede utilizarse como un predictor fiable del pronóstico y que sus concentraciones seriadas aumentarían inicialmente tras la sepsis y disminuirían tras el control de la enfermedad.

2. Selección de pacientes y métodos

2.1. Población y definición del estudio

En este estudio prospectivo, reclutamos a 87 pacientes adultos no quirúrgicos y no traumatizados con sepsis durante un período de tres años, desde enero de 2016 hasta agosto de 2018, en el Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, un hospital docente de cuidados agudos. Nuestro estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional de Investigación Humana del hospital (nº 104-9397B y nº 103-5216B), y todos los participantes (pacientes o familiares legítimos) proporcionaron un consentimiento informado por escrito. A modo de comparación, también se inscribieron 39 voluntarios sanos emparejados por sexo y edad sin evidencia clínica de infección como grupo de control. Los pacientes de edad ≥ 18 años fueron examinados diariamente y la sepsis o el shock séptico se diagnosticó de acuerdo con los criterios de sepsis definidos por las Terceras Definiciones de Consenso Internacional publicadas en 2016 . Todos los pacientes con sepsis o shock séptico inscritos en este estudio mostraban puntuaciones de evaluación secuencial de fallo orgánico (SOFA) que eran ≥ 2 puntos más altas que las asociadas al estado basal. El shock séptico se definió como la necesidad de vasopresores para mantener la presión arterial media por encima de 65 mm Hg y la concentración de lactato sérico por encima de 18 mg/dL, con presencia de hipovolemia. Los criterios de exclusión incluían a los pacientes con (a) enfermedad hematológica y los que recibían quimioterapia, (b) comorbilidades simultáneas (como tumores combinados) que pudieran haber afectado a los resultados, y (c) enfermedad hepática aguda o crónica y (d) pacientes ingresados 28 días antes.

2.2. Evaluación clínica y terapia

Recogimos datos demográficos y utilizamos escalas de evaluación estandarizadas para registrar los índices de gravedad clínica como puntuaciones de fisiología aguda y evaluación de la salud crónica (APACHE)-II basadas en los peores parámetros fisiológicos registrados en las primeras 24 h del ingreso en urgencias. Se registró la información sobre el origen de la infección, la administración de antibióticos y otros tratamientos, incluyendo la suplementación con agentes vasoactivos, el soporte ventilatorio y la terapia de reemplazo renal. Además, la consulta con un experto en enfermedades infecciosas para identificar un tratamiento antimicrobiano apropiado basado en las guías para la causa de la infección durante las primeras 24 h es una práctica institucional.

2.3. Parámetros infecciosos e índices de gravedad clínica

Se extrajo una cantidad suficiente de sangre mediante venopunción de una vena del antebrazo utilizando una técnica aséptica, y los tubos de muestras de sangre se centrifugaron a temperatura ambiente. El suero sobrenadante se tomó en alícuotas y se envió inmediatamente en hielo seco al laboratorio del Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital. El experimento se llevó a cabo tras la preparación de las muestras. Todas las pruebas se realizaron en el laboratorio central del hospital, con control de calidad. De acuerdo con métodos bien establecidos, se determinaron los niveles de lactato y los marcadores inflamatorios, como el recuento de glóbulos blancos y el recuento diferencial, el recuento de plaquetas y los niveles de PCR y procalcitonina, en el momento del ingreso del paciente en el servicio de urgencias. Las puntuaciones APACHE-II se calcularon en función de las peores constantes vitales y los datos de laboratorio registrados en las 24 horas posteriores al ingreso en urgencias. Los niveles de PCR se midieron mediante un inmunoensayo enzimático, los niveles de procalcitonina se evaluaron mediante un ensayo de fluorescencia ligado a enzimas y los niveles de lactato se determinaron mediante un ensayo en suero. Otros parámetros, como el recuento de glóbulos blancos y el recuento diferencial, y los niveles de creatinina (Cr), transaminasa glutámica oxalacética (GOT) y hemoglobina (Hb) también se realizaron mediante métodos de laboratorio aceptados internacionalmente.

2.4. Muestreo de sangre y medición de AGP

Las concentraciones de AGP se controlaron después de 24 h y se recogió sangre en puntos temporales de seguimiento en los días 4 y 7. Se seleccionó un intervalo de 72 h entre los puntos temporales para aumentar la probabilidad de que los cambios en los niveles de AGP y otros mediadores investigados se asociaran con la alternancia de proteínas de fase aguda. Los niveles de AGP se midieron utilizando kits comerciales de ensayo inmunoenzimático (ELISA) (R&D Systems, Minneapolis, MN, EE.UU.).

2.5. Determinación del resultado

Los pacientes se dividieron en dos grupos (grupos de supervivencia y de no supervivencia) según el criterio de valoración de la tasa de mortalidad a los 28 días. Los médicos evaluaron la relación entre la concentración de AGP y la tasa de mortalidad en pacientes con sepsis diaria.

2.6. Análisis estadístico

Las variables cuantitativas se presentan como medias ± desviación estándar (DE) y los datos continuos se analizaron mediante la prueba t de Student. Se utilizó el test o prueba exacta de Fisher para analizar las variables categóricas expresadas como tasas (%). Se realizó un análisis de correlación para explorar la asociación entre la concentración de AGP y el recuento de glóbulos blancos, la PCR y los niveles de lactato, así como las puntuaciones APACHE-II de 24 horas en pacientes con sepsis al ingreso en urgencias. Se realizó un análisis de varianza (ANOVA) para comparar las concentraciones de AGP en tres puntos temporales (días 1, 4 y 7). Se utilizó un análisis de covarianza (ANCOVA) para comparar los grupos y se controlaron las posibles variables de confusión. Además, se exploró la asociación entre las variables significativas y los resultados terapéuticos y se ajustó por posibles factores de confusión mediante una regresión logística por pasos. Sólo se incluyeron en el modelo final las variables fuertemente asociadas al pronóstico de la sepsis (p <0,05). Se trazaron curvas de características operativas del receptor (ROC) para medir el rendimiento del diagnóstico y la mortalidad de los parámetros finales significativos antes de determinar los valores de corte. Se estimaron las áreas bajo la curva (AUC) de cada parámetro y se compararon con respecto a su capacidad diagnóstica y pronóstica en pacientes con sepsis. El análisis estadístico de los datos se realizó con el paquete de software SAS versión 9.1 (2002, SAS Statistical Institute, Cary, NC, EE.UU.).

3. Resultados

3.1. Características clínicas de los pacientes del estudio

Un total de 87 pacientes con sepsis y 39 controles fueron reclutados para el presente estudio. Los datos demográficos de los pacientes no revelaron diferencias significativas con respecto a enfermedades subyacentes como la hipertensión, la diabetes y la cardiopatía crónica (Tabla 1). Sin embargo, hubo recuentos de glóbulos blancos y niveles de PCR significativamente más altos, así como niveles de plaquetas y de Hb más bajos en el grupo de sepsis que en el grupo de control. Además, las concentraciones séricas de AGP fueron significativamente mayores en los pacientes con sepsis que en los participantes de control (1137,9 ± 397,6 frente a 524,3 ± 170,0, respectivamente; p < 0,001).

3.2. Correlación entre la AGP y los parámetros de infección o las puntuaciones de gravedad de la enfermedad

Se investigó la correlación entre la AGP, otros biomarcadores inflamatorios y los índices de gravedad clínica al ingreso en urgencias y los resultados de las pruebas estadísticas (coeficientes de correlación y valores p) se enumeran en la tabla 2. Las concentraciones medias de AGP se asociaron significativamente con los niveles de PCR ( = 0,53, p < 0,01), aunque no se observó una correlación significativa entre las concentraciones de AGP y los recuentos de glóbulos blancos ( = 0,04, p = 0,73), los niveles de lactato ( = 0,13, p = 0,27), o las puntuaciones máximas de APACHE-II de 24 horas ( = 0,21, p = 0.06).

3.4. Comparación de las características de los supervivientes y no supervivientes con sepsis

Las características clínicas de los pacientes de los grupos de supervivencia y no supervivencia, incluidas las enfermedades potenciales, las manifestaciones clínicas, las puntuaciones de gravedad de la enfermedad, las tasas de mortalidad y los datos de laboratorio, se enumeran en la tabla 4. Entre los 68 supervivientes con sepsis, el 77,9% (53/68) experimentó un shock séptico en las 24 horas siguientes al ingreso, y entre los 19 no supervivientes, el 94,7% (18/19) había evolucionado a un shock séptico. Además, el 39,7% (27/68) de los pacientes del grupo de supervivencia y el 31,6% (6/19) de los pacientes del grupo de no supervivencia presentaron bacteriemia. Se observó una puntuación APACHE-II máxima de 24 horas significativamente mayor en los no supervivientes que en los supervivientes (23,5 ± 9,1 frente a 19,1 ± 6,7, p = 0,02). Los no supervivientes mostraron niveles séricos de WBC, CRP, lactato y AGP significativamente más altos al ingreso que los supervivientes (respectivamente 17,9 ± 8,6 vs 13,5 ± 7.5, p < 0,05; 216,8 ± 89,6 vs 159,6 ± 110,0, p = 0,02; 39,1 ± 13,2 vs 29,1 ± 10,3, p < 0,01; y 1491,8 ± 449,2 vs 1039,0 ± 321,8, p < 0,01). Los indicadores mencionados anteriormente sugieren una tendencia creciente en los no supervivientes en contraste con los supervivientes. Además, el porcentaje de ventilación mecánica fue mayor en los no supervivientes que en los supervivientes (63,2% (12/19) vs 26,5% (18/68); odds ratio, OR (intervalo de confianza del 95%, CI): 4,76 (1,62-13,9), p = 0,01). El uso de esteroides y agentes vasoactivos no difirió notablemente entre los no supervivientes y los supervivientes.

3.5. Curso temporal de las concentraciones de AGP y lactato circulantes en supervivientes y no supervivientes

Se monitorizaron las concentraciones de AGP y lactato circulantes en todos los pacientes con sepsis en los días 1, 4 y 7. Los cambios dinámicos en los niveles séricos de AGP y lactato tanto de los supervivientes como de los no supervivientes se presentan en la figura 1. Los no supervivientes mostraron concentraciones de AGP significativamente más altas que los supervivientes el día 1 (1491,8 ± 449,2 frente a 1039,0 ± 321,8, p < 0,01), pero no se observaron diferencias significativas el día 4 (1190,1 ± 338,7 frente a 1021,3 ± 331,7, p = 0,09) ni el día 7 (1036,1 ± 335,2 frente a 943,7 ± 335,0, p = 0,07). Las concentraciones de lactato fueron significativamente mayores en los no supervivientes que en los supervivientes el día 1 (39,1 ± 13,2 frente a 29,1 ± 10,3, p <0,01), el día 4 (43,3 ± 17,7 frente a 31,0 ± 6,4, p = 0,01) y el día 7 (41,9 ± 11,9 frente a 31,1 ± 7,1, p <0,01). Sin embargo, las mediciones repetidas mediante ANOVA con el método de comparación múltiple de Scheffe revelaron que las concentraciones de AGP y lactato diferían significativamente entre los no supervivientes y los supervivientes en los días 1, 4 y 7 (p < 0,01).

(a)

(b)

(a)
(b)

3.6. Factores predictivos de los resultados clínicos

De los 87 pacientes con sepsis incluidos, 19 (21,8%) murieron en el hospital. Los resultados pronósticos potenciales de los 87 pacientes con sepsis se enumeran en la Tabla 4. El análisis estadístico de las manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio entre los supervivientes y los no supervivientes en el momento del ingreso arrojó los siguientes resultados: puntuaciones máximas de APACHE-II en 24 horas, p = 0,02; recuento de glóbulos blancos, p < 0,05; concentración de PCR, p = 0,02; concentración de lactato, p < 0,01; concentración de AGP, p < 0,01; y ventilación mecánica, p = 0,01. Los resultados de un modelo de regresión logística por pasos que incluía variables significativas, la edad y el sexo mostraron que los niveles de AGP y lactato en suero, así como las puntuaciones máximas de APACHE-II de 24 horas al ingreso, se correlacionaban de forma independiente con el resultado de la sepsis. La eficacia de los marcadores de infección en la detección de la capacidad pronóstica de la sepsis en el servicio de urgencias se evaluó mediante un análisis AUC. El AUC para los niveles de AGP y lactato y las puntuaciones máximas de APACHE-II de 24 horas fue de 0,80 (IC del 95%: 0,68-0,93; p < 0,01), 0,70 (IC del 95%: 0,56-0,85; p = 0,01), y 0,68 (IC del 95%: 0,53-0,84; p = 0,02), respectivamente, lo que indica que los niveles de AGP fueron los que mejor se comportaron como predictores del pronóstico de la sepsis, siendo el lactato el segundo mejor. Además, las concentraciones de corte de AGP y lactato para predecir la fatalidad de la sepsis fueron 1307,0 μg/mL (sensibilidad = 66,7% y especificidad = 80,0%) y 33,75 ng/mL (sensibilidad = 66,7% y especificidad = 61,7%), respectivamente (Figura 2). Un aumento de 1 ng/mL en las concentraciones de AGP y lactato aumentaría la tasa de mortalidad en un 0,5% y un 10,5%, respectivamente.

4. Discusión

A través de este estudio, confirmamos la hipótesis de que los niveles de AGP aumentan inicialmente durante la sepsis y disminuyen después de la terapia antimicrobiana y que los niveles de AGP pueden predecir los resultados del tratamiento.

El presente estudio evaluó los cambios en serie del biomarcador de proteínas de fase aguda AGP en pacientes con sepsis y arrojó seis hallazgos principales. En primer lugar, los pacientes con sepsis mostraron recuentos séricos de glóbulos blancos significativamente más altos, así como niveles de AGP y PCR, y niveles de Hb y plaquetas más bajos que los voluntarios sanos. En segundo lugar, las concentraciones de AGP se correlacionaron positivamente con los niveles de PCR al ingreso en urgencias. En tercer lugar, la PCR mostró concentraciones significativamente mayores en los pacientes con shock séptico que en los pacientes con sepsis. En cuarto lugar, hubo un porcentaje significativamente mayor de pacientes que requirieron ventilación mecánica, y puntuaciones máximas de 24 horas de APACHE-II, recuentos de glóbulos blancos y concentraciones de PCR, lactato y AGP en el grupo de no supervivientes que en el de supervivientes. En quinto lugar, los niveles seriados de AGP y lactato aumentaron significativamente en los no supervivientes del día 1 al 7. Por último, un análisis de modelo de regresión logística por pasos reveló que las puntuaciones máximas de APACHE-II de 24 horas y los niveles de AGP y lactato eran factores pronósticos independientes, y el análisis AUC mostró que los niveles de AGP eran los que mejor predecían la mortalidad. El valor de corte de la concentración de AGP para predecir la mortalidad fue de 1307,0 μg/mL (sensibilidad = 66,7% y especificidad = 80,0%), y un aumento de 1 ng/mL en la concentración de AGP aumentaría la tasa de mortalidad en un 0,5%.

El objetivo principal de este estudio fue investigar el uso de la monitorización de los cambios en los niveles de AGP al ingreso en urgencias y posteriormente para predecir los resultados clínicos, en comparación con los indicadores de infección utilizados de forma conservadora. En cuanto al mecanismo fisiopatológico, el AGP se sintetiza principalmente en los hepatocitos y su concentración en la circulación aumenta de 2 a 7 veces durante la reacción de fase aguda, en respuesta a la lesión tisular sistémica, la inflamación y la infección. Durante la sepsis, la AGP promueve la respuesta antiinflamatoria uniéndose a la molécula de adhesión L-selectina, disminuyendo la migración y la laminación de neutrófilos, la extravasación de granulocitos y el reclutamiento de células T al endotelio o de plaquetas al lugar de la infección, y modulando las vías dependientes del óxido de nitrógeno y la composición de la fracción de los glicanos. La expresión del gen de la AGP está controlada por varios mediadores, como los glucocorticoides y los moduladores de citoquinas que implican principalmente a la interleucina (IL)-1L-1, la IL-6, el factor de necrosis tumoral-kinoide (TNF-K) y las citoquinas asociadas a la IL-6 . Además, la AGP puede ejercer efectos protectores durante la infección al inhibir la toxicidad del lipopolisacárido (LPS) y promover la eliminación del LPS del organismo al unirse a él para formar complejos AGP-LPS . En un estudio de McNamara et al., se demostró que el AGP debilita los efectos proinflamatorios de las moléculas lipoides A bacterianas altamente conservadas y de las citoquinas como el factor activador de plaquetas, demostrando así sus propiedades protectoras.

En este estudio, se observó un porcentaje significativamente mayor de ventilación mecánica en los no supervivientes que en los supervivientes (OR : 4,76 , p = 0,01) y esto puede indicar un aumento de la gravedad de la sepsis. Por tanto, la ventilación mecánica puede considerarse un factor de riesgo o un indicador de la gravedad de la sepsis. Se utiliza para prevenir el colapso pulmonar y disminuir la lesión pulmonar aguda inducida por la sepsis, el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la insuficiencia respiratoria aguda en la sepsis grave.

En el presente estudio, los niveles de AGP y PCR se correlacionaron significativamente en los pacientes con sepsis al ingreso, y esta observación fue similar a la comunicada en estudios anteriores . La AGP y la PCR son proteínas de fase aguda positivas segregadas por los hepatocitos, y la primera desempeña un papel importante en la infección humana. Ambas ejercen efectos protectores a medida que las concentraciones plasmáticas aumentan durante la sepsis temprana . Inferimos que la relación entre la AGP y la PCR reside en el hecho de que son secretadas por las mismas citoquinas, como la IL-1, la IL-6 y los glucocorticoides, para promover efectos antiinflamatorios durante la sepsis temprana. En un grupo de participantes con deficiencia de hierro, la AGP y la PCR se asociaron durante la infección crónica . Sin embargo, no hay estudios que exploren directamente la asociación entre estos dos biomarcadores en la infección aguda y, por lo tanto, pueden ser necesarios más ensayos.

Nuestro estudio demostró que sólo los niveles de AGP y lactato en suero, así como las puntuaciones máximas de APACHE-II de 24 horas, eran índices independientes para predecir los resultados de la sepsis, como se demostró mediante un modelo de regresión logística por pasos después de ajustar la edad, el sexo, los niveles de PCR y el recuento de glóbulos blancos. Se analizaron además los niveles de AGP y lactato, y las puntuaciones máximas de 24 horas de APACHE-II mediante un análisis de curva ROC y se descubrió que los niveles de AGP y lactato eran significativos y predecían mejor el resultado de la sepsis. Sin embargo, el AGP fue el mejor predictor de pronóstico, y esta observación coincide con lo informado en estudios anteriores. Sin embargo, en un estudio de mortalidad temprana de 96 horas, que es diferente a nuestro estudio de resultados de 28 días, los niveles de AGP fueron más bajos en los no supervivientes que en los supervivientes, lo que no concuerda con nuestras observaciones.

En un análisis dinámico de los niveles de AGP en diferentes resultados, observamos que las concentraciones de AGP diferían significativamente en diferentes puntos temporales en los supervivientes y en los no supervivientes y que los pacientes que murieron mostraban mayores concentraciones de AGP. Esto se debe a que la AGP ejerce efectos protectores durante la sepsis temprana, pero puede llegar a ser perjudicial si los niveles altos se mantienen durante un período de tiempo prolongado, lo que da lugar a una inmunoparálisis durante la fase posterior de la sepsis . Una sepsis crítica e incontrolada provocaría una inflamación incontrolable y concentraciones de AGP persistentemente elevadas, lo que posteriormente provocaría daños y un aumento de la mortalidad. Esto puede ser el resultado de los cambios constitucionales inducidos por la unión de AGP o la inhibición y puede perjudicar la agregación de neutrófilos en los focos infecciosos . Por lo tanto, las concentraciones dinámicas de AGP pueden utilizarse como estimaciones precisas para controlar el resultado de la inflamación o la infección. Esto es coherente con la observación de que las concentraciones de AGP aumentan de forma lenta y constante (alcanzando un nivel máximo y persistiendo durante 5-6 días) en respuesta a la inflamación y la infección y, por tanto, reflejan la progresión de la enfermedad . Las concentraciones de AGP constantemente elevadas en pacientes con sepsis sugieren un mal pronóstico e indican la necesidad de un tratamiento más agresivo.

Además, también observamos que los niveles de lactato mostraban una buena capacidad predictiva del pronóstico. Durante la sepsis, el aumento de las concentraciones de lactato se atribuyó al desarrollo del metabolismo anaeróbico, a la glucólisis, a la estimulación de la actividad de la bomba Na-K relacionada con las catecolaminas, a la alternancia de la actividad de la piruvato deshidrogenasa y a la eliminación del lactato. Varios estudios han revelado que los niveles de lactato son indicadores predictivos de la perfusión tisular y de la tasa de mortalidad . Ciertos estudios informaron de cambios en los niveles de lactato en la inflamación o infección temprana, especialmente dentro de las 6 h del ingreso, ya que el lactato se reduce al 50% de sus concentraciones originales en 1 h, lo que refleja directamente la gravedad de la enfermedad y la tasa de mortalidad . Los cambios en los niveles de lactato indican una diferencia en la producción y eliminación durante la sepsis. Las mediciones seriadas de lactato pueden ser índices más eficaces que los valores únicos en la predicción pronóstica, y los no supervivientes mostraron concentraciones de lactato constantemente más altas en la evolución de la sepsis que los supervivientes en nuestro estudio. Sin embargo, los cambios en los niveles de lactato no contribuyeron a la predicción de la mortalidad. El AGP es un mejor predictor pronóstico que el lactato y es un biomarcador práctico y conveniente, ya que sólo requiere la extracción de sangre una vez al ingreso en urgencias.

Varios estudios han investigado el papel de la puntuación APACHE II como predictor pronóstico en el resultado de los pacientes con sepsis . Un estudio incluyó a los pacientes que ingresaron en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y que cumplían los criterios diagnósticos de Sepsis-3, y estos pacientes se dividieron en el grupo de supervivencia y en el grupo de muerte, y se descubrió que la AUC de APACHE II en los pacientes con peor resultado era de 0,68 . El otro estudio incluyó a pacientes con sepsis grave o shock séptico y trató de determinar y comparar la capacidad predictiva de cada marcador para el riesgo de evolución desfavorable (mortalidad intrahospitalaria, a los 28 días y a los 90 días). El otro estudio retrospectivo incluyó a los pacientes sépticos que ingresaron en la UCI y comparó las puntuaciones APACHE II y APACHE III para predecir la mortalidad hospitalaria. El estudio demostró que APACHE II era tan bueno como APACHE III en la predicción de la mortalidad hospitalaria y el AUC de APACHE II en la predicción de la mortalidad hospitalaria fue de 0,8 . El otro estudio valida el papel de la puntuación APACHE II a las 24 horas del ingreso para predecir la mortalidad en la urosepsis . El estudio incluyó a aquellos pacientes que presentaban una mayor gravedad de la sepsis con una puntuación APACHE II más alta (24,31 ± 6,48 en los supervivientes y 32,39 ± 5,09 en los caducados) que la nuestra (19,1 ± 6,7 en los supervivientes y 23,5 ± 9,1 en los no supervivientes) y encontró que el AUC de la puntuación APACHE II era de 0,760. Otro estudio incluyó a pacientes con sepsis/sepsis grave/shock séptico y predijo la mortalidad a los 28 días utilizando sistemas de puntuación para pacientes sépticos en un entorno de UCI. Los pacientes reclutados tenían una mayor proporción de comorbilidades (demencia, cirrosis hepática, neoplasia hematológica y tumor metastásico) y eran de mayor edad que los nuestros, y el AUC de la puntuación APACHE II (0,756) también era mayor que el nuestro. La discrepancia entre estos estudios y nuestro trabajo puede atribuirse a las diferencias en los criterios de diagnóstico de la sepsis (p. ej., sepsis 2 y 3) y la gravedad de la sepsis, el momento de la evaluación de APACHE II (p. ej., en urgencias o en el ingreso en la UCI), las predicciones de resultados (p. ej., mortalidad intrahospitalaria, a 28 y 90 días) y los métodos estadísticos. APACHE-II da menos validez en los pacientes con nuevos criterios de sepsis debido a la menor importancia de los datos anteriores en la nueva versión de la tendencia de la sepsis a los pacientes con disfunción de órganos inscritos . En el presente estudio, la AGP aumentó y reflejó directamente la disfunción celular y metabólica y proporcionó un mejor rendimiento pronóstico que la puntuación APACHE II de 24 horas.

Aunque nuestro estudio demostró que los niveles de AGP en el momento del ingreso podrían ser potentes predictores de la tasa de mortalidad en pacientes con sepsis, deben considerarse ciertas limitaciones. En primer lugar, los niveles de AGP pueden estar influidos tanto por la edad como por el sexo, y los niveles pueden ser más altos en los pacientes de edad avanzada. En nuestro estudio se incluyeron participantes de edad avanzada, lo que inevitablemente conlleva una mayor incidencia de sepsis y tasas de mortalidad. En segundo lugar, en este estudio se controlaron los cambios en serie de los niveles de AGP y lactato en los días 1, 4 y 7. Los intervalos de medición de los biomarcadores para evaluar la relación entre los resultados terapéuticos y los cambios en los biomarcadores deben individualizarse según la vida media de cada biomarcador, que puede ser diferente. En el futuro deberían realizarse más estudios que incluyan intervalos de tiempo más cortos.

5. Conclusiones

Nuestros resultados indican que la AGP es un predictor pronóstico más valioso durante la sepsis que otros indicadores y puntuaciones de gravedad ampliamente utilizados, como los recuentos de glóbulos blancos, las puntuaciones APACHE-II y los niveles de PCR, lactato y procalcitonina. Las mediciones seriadas de los niveles de AGP cumplen los principales requisitos para la predicción de resultados en el tratamiento de pacientes con sepsis según la nueva definición adoptada en 2016. Estos hallazgos indican que las concentraciones de AGP pueden utilizarse para guiar la terapia y monitorizar la gravedad de la enfermedad y la mortalidad en pacientes con sepsis clínica.

Disponibilidad de datos

Los datos utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio están disponibles a través del autor correspondiente previa solicitud.

Aprobación ética

El Comité de Revisión Institucional de Investigación en Seres Humanos del Hospital Chang Gung Memorial aprobó este estudio.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Contribuciones de los autores

Sheng-Yuan Hsiao participó en el diseño de este estudio y redactó el manuscrito. Yun-Ru Lai, Chia-Te Kung, Nai-Wen Tsai, Chih-Min Su, Chih-Cheng Huang, Hung-Chen Wang, Yi-Fang Chiang y Jih-Yang Ko participaron en la alineación de la secuencia y la evaluación clínica de los pacientes. Wei-Che Lin, Ben-Chung Cheng y Yu-Jih Su realizaron los análisis estadísticos. Cheng-Hsien Lu concibió el estudio, participó en su diseño y coordinación y ayudó a redactar el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Agradecimientos

Los autores agradecen a todos los participantes en este estudio. Este estudio fue apoyado por subvenciones del Hospital Chang Gung Memorial (Chang Gung Medical Research Project Grants nos. CMRPG8D1603, CMRPG8D1601, CMRPG8F0671 y CMRPG8D1602).