Intoxicación por dietilenglicol

por Alicia Minns, MD

Introducción

El dietilenglicol (DEG) es un líquido transparente, incoloro e inodoro con un sabor dulce, y es un excelente disolvente para productos químicos y medicamentos insolubles en agua. El DEG se utiliza como componente de múltiples productos diferentes, incluidos los preparados anticongelantes, los cosméticos, los lubricantes, los líquidos de frenos, los decapantes de papel pintado, el combustible para calefacción/refrigeración y como plastificante. El DEG también se ha sustituido indebidamente en los preparados farmacéuticos por componentes no tóxicos, lo que ha provocado más de una docena de epidemias de envenenamiento humano, con las consiguientes altas tasas de mortalidad. El sello distintivo de la toxicidad por DEG es la insuficiencia renal aguda, y se han notificado muertes a pesar del tratamiento agresivo con hemodiálisis.

Presentación del caso

Un varón de 55 años acudió a un servicio de urgencias local en Panamá con dolor abdominal, vómitos y diarrea. Había estado usando un jarabe para la tos recetado en los días anteriores para tratar una enfermedad viral. Fue ingresado en el hospital para recibir líquidos intravenosos y cuidados de apoyo. 24 horas después de su presentación inicial, el paciente desarrolló una acidosis metabólica por brecha aniónica y una insuficiencia renal anúrica aguda con una creatinina sérica de 11 mg/dL. Se instituyó la hemodiálisis, pero su función renal no se recuperó y, una semana después de su hospitalización, desarrolló debilidad en las extremidades y debilidad facial bilateral. A pesar de continuar con la diálisis y los cuidados de apoyo, el paciente falleció 12 días después de su presentación inicial. El análisis posterior del jarabe para la tos reveló que contenía un 8% de DEG.

Preguntas

1. ¿Cuál es la presentación clínica típica de la intoxicación por DEG?
2. ¿Cómo se trata la intoxicación por DEG?

Epidemiología

La mayoría de los casos documentados de intoxicación por DEG han sido epidemias en las que el DEG fue sustituido en los preparados farmacéuticos por los glicoles o glicerinas, más caros pero no tóxicos. Estos diluyentes seguros tienen diferentes métodos de fabricación y la DEG no es un subproducto, por lo que simples errores de contaminación cruzada no pueden explicar la sustitución de la DEG en los productos farmacéuticos. La primera intoxicación masiva fue el desastre de la sulfanilamida-Massengil en Estados Unidos en 1937. La DEG se utilizó como disolvente en el elixir de sulfanilamida, un antibiótico. Poco después de que se distribuyera por todo Estados Unidos, surgieron informes de muertes. Hubo más de 100 muertes, un tercio eran niños. No se habían realizado pruebas toxicológicas ni de los ingredientes ni del producto acabado antes de su comercialización. Esta catástrofe condujo a la aprobación de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de 1948, que exige a los fabricantes de medicamentos que demuestren la seguridad del producto antes de su comercialización.

Después ha habido una docena de epidemias adicionales con numerosos casos y muchas muertes, a menudo a pesar de un tratamiento agresivo. La mayoría de estas epidemias se han producido en países en vías de desarrollo con un acceso limitado a la atención médica, una adhesión inadecuada a las prácticas de fabricación seguras y, en ocasiones, lo que parece ser prácticas de fabricación de medicamentos intencionadamente engañosas. La DEG también ha aparecido en productos de consumo distintos de los medicamentos. Se descubrió que un vino austriaco estaba adulterado con DEG para darle un sabor más dulce, lo que provocó al menos un caso de insuficiencia renal. Un dentífrico importado de China y vendido en varios países, incluido Estados Unidos, fue retirado del mercado por estar contaminado con DEG. No se informó de ninguna enfermedad grave causada por la pasta de dientes.

Patofisiología

Hay pocos datos sobre los DEG y la mayor parte de la información procede de estudios experimentales publicados. El DEG se absorbe fácilmente por vía oral. Se ha informado de la absorción dérmica a través de la piel dañada que implica una gran superficie. En 1985, 5 pacientes que estaban siendo tratados por quemaduras en España desarrollaron insuficiencia renal y murieron a causa de una pomada tópica de sulfadiazina de plata contaminada. La DEG se metaboliza en el hígado a través de la misma vía dependiente de NAD que el etanol y otros alcoholes tóxicos. La DEG es oxidada a 2-hidroxietoxiacetaldehído por la alcohol deshidrogenasa dependiente de NAD, y luego es metabolizada a ácido 2-hidroxietoxiacético (HEAA) por la aldehído deshidrogenasa. La DEG y sus metabolitos se excretan por vía renal.

Los mecanismos precisos de la toxicidad de la DEG no se conocen del todo. Dado que la DEG está formada por dos moléculas de etilenglicol enlazadas, originalmente se pensó que el metabolismo a etilenglicol era el responsable de la toxicidad. Sin embargo, los estudios han demostrado que no se produce el metabolismo a cantidades significativas de etilenglicol, y que el tipo de toxicidad renal que se observa con el DEG es diferente al que se observa con el etilenglicol. Otros estudios han demostrado que el principal metabolito del DEG, el HEAA, es el que más contribuye a la toxicidad, y puede haber otros metabolitos implicados.

No se conoce la dosis mínima necesaria para causar toxicidad. La información sobre la dosis disponible se basa en el análisis retrospectivo de los envenenamientos masivos en los que los pacientes recibían múltiples dosis a lo largo de distintos períodos de tiempo. Existe un considerable solapamiento entre las dosis no mortales notificadas y las dosis mortales. Las estimaciones de una dosis letal típica en humanos son de aproximadamente 1mg/kg, sin embargo, dadas las incertidumbres relativas a las dosis tóxicas, cualquier ingestión se evaluaría mejor mediante una evaluación en un centro de atención sanitaria.

Presentación clínica

Los efectos clínicos de la DEG pueden dividirse en tres intervalos. En la primera fase suelen aparecer efectos gastrointestinales como náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea. Los pacientes pueden estar ebrios y se ha informado de hipotensión leve. Los pacientes pueden tener una brecha osmolar anormal y desarrollar una acidosis metabólica con brecha aniónica. La aparición de los síntomas puede desarrollarse poco después de la ingestión, o puede retrasarse en función de la cantidad ingerida y de los coadyuvantes (como el etanol). Las ingestas pequeñas pueden dar lugar a la resolución de los síntomas sin más secuelas.

La progresión a la segunda fase se produce de 1 a 3 días después de la exposición y también depende de la cantidad ingerida. El sello distintivo de la segunda fase es la insuficiencia renal aguda. Si no se trata, los pacientes pueden morir una semana después de la aparición de la anuria. Además, a menudo se observa una hepatotoxicidad de leve a moderada. Se han notificado otros efectos múltiples, como disritmias cardíacas y pancreatitis, que pueden ser secundarios a la acidosis metabólica y a la insuficiencia renal.

El grado de lesión renal predice la gravedad de la tercera fase de esta intoxicación, que son las complicaciones neurológicas. Estos efectos pueden retrasarse hasta 1-2 semanas después de la ingestión. Se han descrito múltiples y variadas secuelas neurológicas. Las neuropatías periféricas son una ocurrencia común. Se han notificado anomalías en los nervios craneales, incluida la parálisis facial bilateral. Se ha demostrado una denervación generalizada de los músculos de las extremidades; los pacientes pueden volverse cuadraparéticos y no responder. El cuadro clínico durante esta fase es impredecible, con recuperación a largo plazo en algunos pacientes, y daño neurológico permanente con muerte en otros.

Diagnóstico

La medición de la concentración sérica de DEG es el medio más preciso para diagnosticar la intoxicación, sin embargo esta prueba no está fácilmente disponible en la mayoría de los hospitales. Por lo tanto, el diagnóstico de envenenamiento por DEG se presume a menudo basándose en la historia del paciente, la presentación clínica y las anomalías de laboratorio. Si no hay una historia clara de ingestión, el diagnóstico es difícil de hacer. Al igual que otras ingestas de alcohol tóxico, la brecha osmolar puede ser una prueba diagnóstica útil. Sin embargo, la ausencia de una brecha osmolal aumentada no excluye la intoxicación por DEG, especialmente si se tiene en cuenta que la DEG tiene un gran peso molecular y contribuye menos a una brecha osmolal.

A medida que la DEG se metaboliza en sus metabolitos tóxicos, una brecha osmolal elevada volverá a la normalidad y habrá una brecha aniónica creciente. La acidosis metabólica que se desarrolla puede ser leve o grave, y suele estar presente a las 24 horas después de la ingestión.

Tanto la brecha osmolal como la brecha aniónica son importantes pistas diagnósticas que apoyan el diagnóstico de DEG, pero la ausencia de estas anomalías de laboratorio no excluye el diagnóstico de exposición a DEG. Debe considerarse un diagnóstico presuntivo de envenenamiento por DEG si se presenta una acidosis metabólica con brecha aniónica elevada o una brecha osmolar elevada y hay antecedentes o sospecha de ingestión.

Tratamiento

El tratamiento en el servicio de urgencias debe centrarse en la estabilización inicial, dando prioridad a la monitorización y corrección del estado ácido-base, los electrolitos séricos y el equilibrio de líquidos. No se recomienda la descontaminación con carbón activado, ya que tiene una baja afinidad de unión con los alcoholes en general. Dado que los metabolitos de la DEG son predominantemente responsables de la toxicidad renal, se recomienda el uso de antídotos para reducir la conversión a metabolitos tóxicos. El fomepizol es el agente preferido de elección. El régimen de dosificación incluye una dosis de carga de 15mg/kg diluida en 100mL de solución salina normal o dextrosa al 5% en agua, administrada por vía intravenosa durante 30 minutos; seguida de una dosis de mantenimiento de 10mg/kg cada 12 horas hasta que el paciente esté asintomático con un pH normal. Si el paciente está recibiendo hemodiálisis, el fomepizol debe administrarse cada 4 horas durante la diálisis. Si no se dispone de fomepizol, se puede considerar la posibilidad de administrar etanol a una velocidad de infusión para alcanzar una concentración de etanol en sangre de 100-150 mg/dL (22-33 mmol/L). Como el etanol también es dializable, las tasas de infusión normalmente deben aumentarse de dos a tres veces para mantener la concentración sérica objetivo.

Existe poca información sobre el uso de la hemodiálisis tras una intoxicación por DEG. Sin embargo, se utiliza con éxito tanto para la toxicidad por metanol como por etilenglicol y, basándose en las propiedades del DEG, se prevé que sea útil. La hemodiálisis debe considerarse tras la intoxicación, especialmente en los pacientes más críticos que se presentan de forma tardía. No hay tratamiento disponible para las secuelas neurológicas tardías. Las tasas de mortalidad notificadas tras una intoxicación epidémica han sido elevadas, a pesar de un tratamiento agresivo.

Discusión de preguntas sobre el caso

1. Hay tres fases en la intoxicación por DEG. La primera fase se caracteriza por síntomas gastrointestinales, embriaguez y el desarrollo de una acidosis metabólica. La segunda fase se caracteriza por la insuficiencia renal. En la tercera fase, los pacientes desarrollan diversas complicaciones neurológicas. La tasa de mortalidad sigue siendo alta a pesar de la terapia agresiva.
2. El tratamiento consiste en 1) terapia de apoyo 2) o etanol para bloquear la conversión de la DEG en sus metabolitos tóxicos y 3) hemodiálisis para eliminar la DEG y los metabolitos, corregir las alteraciones ácido-base y apoyar la función renal.