Inhibidores del CGRP para la migraña

Timothy C. Hain, MD – Page last modified: February 1, 2021

Otros enlaces:

• Prevención de la migraña
• (Aquí hay un inmenso número de otras opciones, algunas de las cuales son mucho más baratas).
• Abortos para la migraña (La mayoría son más baratos y más eficaces que estos fármacos).

Resumen:

CGRP es un péptido de 37 aminoácidos descrito por primera vez en 1983. Desempeña un papel en la transmisión del dolor y la infusión de CGRP puede desencadenar la migraña. Como muchas cosas pueden desencadenar la migraña, como casi cualquier vasodilatador, no hay que confundir esto con la conclusión de que el CGRP es fundamental para la migraña. Se cree que el principal lugar de acción del CGRP es el sistema trigeminovascular, situado fuera de la barrera hematoencefálica, donde el CGRP interactúa con las aferencias del trigémino y los vasos sanguíneos meníngeos para liberar ácido nítrico y más CGRP. Se esperaba que el bloqueo del CGRP interrumpiera este ciclo y redujera el dolor de cabeza mediado por este circuito. (Parikh y Silberstein, 2018).

A principios de 2020, había 5 nuevos fármacos para el CGRP. Parece que en general son bastante débiles y caros.

La literatura sobre el CGRP está explotando ahora mismo, y a fecha de 2/2020 hay al menos 390 artículos relevantes en PubMed, bastantes teniendo en cuenta su relativo pequeño papel en el manejo de la migraña. .

A partir de los datos reportados y la experiencia clínica a partir de 2020, estos medicamentos parecen ser medicamentos de prevención débiles –no son medicamentos «mágicos» que «eliminan» la migraña, sino que son medicamentos de prevención adicionales que ponen otra paja en la espalda del camello de la migraña. Son fármacos de «bajo riesgo», de «baja ganancia». Esta falta de estatus de bala mágica tiene sentido en la medida en que la migraña no es un trastorno homogéneo, y sería difícil imaginar que un único enfoque pudiera marcar una gran diferencia. Este es el problema habitual de los trastornos que se definen por los síntomas. También parece, al menos ahora mismo (en 2020), que estos fármacos fueron enormemente «exagerados».

Los dos nuevos fármacos «abortivos» del CGRP, también parecen ser débiles, añadiendo sólo un poco a la gestión de la migraña. En comparación con nuestros medicamentos más antiguos, como los triptanes, estos medicamentos parecen ser mucho menos potentes.

Así que a partir del 5/10/2020, pensamos que los nuevos fármacos CGRP añaden poco al cuidado de la migraña, y son «otra paja para poner en la espalda del camello», pero en general han sido decepcionantes.

Estos son los fármacos CGRP actualmente aprobados:

Inyección, acción prolongada.

Oral, de acción corta

• rimegepant — (Nurtec) — oral, abortivo de acción corta.
• Ubrogepant — (Ubrelvy) — oral, abortivo de acción corta.

Cómo actúan estos fármacos en la migraña:

CGRP se eleva en la sangre de la vena yugular durante la migraña aguda y las cefaleas en racimo. Según Durham (2006), «los estudios en cultivos de neuronas del trigémino demuestran que el CGRP es liberado por las células de los ganglios del trigémino, que la transcripción del CGRP aumenta en condiciones que imitan la inflamación neurogénica, que las farmacoterapias para la migraña pueden reducir la liberación del CGRP e inhibir su transcripción, y que el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), un mediador inflamatorio endógeno implicado en la migraña, puede estimular la transcripción del CGRP. En conjunto, los resultados sugieren que, en la migraña, la activación de los nervios trigéminos libera CGRP y otros péptidos que provocan la liberación de mediadores proinflamatorios. Estos mediadores aumentan aún más la síntesis y liberación de CGRP a lo largo de horas y días, en correspondencia con la duración de 4 a 72 horas de un episodio típico de migraña. El aumento de la síntesis y liberación de CGRP podría estar mediado por la activación de las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos, que, a su vez, pueden ser moduladas por sustancias inflamatorias endógenas como el TNF-alfa y verse afectadas por fármacos como el sumatriptán.»

Así, el CGRP interactúa con el TNF-alfa, una citoquina, que se cree que modula la enfermedad de Meniere. Se podría pensar que los inhibidores del TNF-alfa utilizados para las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, podrían entonces reducir también la migraña. Es bien sabido que la migraña y la enfermedad de Meniere están asociadas entre sí. Quizá estos fármacos también funcionen en un subconjunto de la enfermedad de Meniere. El tiempo lo dirá. Los triptanes no parecen funcionar en la enfermedad de Meniere, por lo que esta conjetura puede fallar.

De nuevo de Durham (2016), «Nuestros hallazgos proporcionan evidencia de que la liberación de CGRP regulada por protones de las neuronas del trigémino utiliza un mecanismo diferente a las vías dependientes del calcio y de la proteína 25 asociada al sinaptosoma que son inhibidas por las terapias antimigrañosas, el rizatriptán y la toxina onabotulínica A. «Esto podría proporcionar así una razón por la que la toxina onabotulínica funciona (modestamente) en la migraña.

Por qué estos fármacos tienen efectos secundarios

Los receptores CGRP se encuentran en otros lugares además de la cabeza, incluyendo el sistema nervioso periférico, entérico y central, así como el sistema cardiovascular, y también son activos en la curación de heridas y otras funciones fisiológicas.

No hay evidencia actual de hepatotoxicidad (que era el problema con los tipos anteriores de antagonistas de los receptores CGRP).

El CGRP es un vasodilatador. El bloqueo del CGRP puede bloquear el papel protector del CGRP en la prevención de accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos. (Kee et al, 2018).Como las pequeñas lesiones similares a los accidentes cerebrovasculares son más comunes en las personas con migraña, esto puede resultar ser un problema a largo plazo.

Probablemente no descubriremos los efectos secundarios a largo plazo de los inhibidores de CGRP hasta que se produzca una década de uso.

Expectativas para los inhibidores del CGRP.

Los fármacos del CGRP compiten con un gran número de otros fármacos para la prevención de la migraña. Es de esperar que, dado que actúan sobre un mecanismo diferente al de otros fármacos, sean eficaces en situaciones en las que estos otros fármacos han fracasado. Como se ha señalado anteriormente, estos fármacos pueden compartir un mecanismo con el tratamiento con Botox. Será interesante ver si el efecto del Botox y los fármacos CGRP son aditivos o no.

La mayoría de estos fármacos son muy «hit or miss». En la mayoría de los casos parecen ser «fallidos». Un estudio típico informa de que funcionan entre el 10 y el 20% de las veces. Esta ha sido también nuestra experiencia al probar estos fármacos en pacientes.

Eptinezumab (Alder BioPharmaceuticals, ALD403) — Vyepti (aprobado por la FDA)

Eptinezumab tiene un modo de administración intravenoso — éste no se autoadministra. En los primeros estudios, alrededor del 33% de los pacientes que tomaron la dosis de 300 mg alcanzaron el objetivo principal de una reducción del 75% de los días de migraña, en comparación con el 21% de los que tomaron un placebo. En otras palabras, de cada 100 pacientes, hubo unos 10 pacientes más que tuvieron una reducción del 75%, que los pacientes con placebo. Visto desde esta perspectiva, este fármaco no es tan diferente en cuanto a eficacia de todos los demás fármacos para la prevención de la migraña, pero, por supuesto, la ventaja es que puede «recoger» otro 10% de los pacientes con migraña refractaria. Los efectos adversos más comunes en los ensayos fueron las IRU y las ITU, es decir, las infecciones. Este fármaco no parece ser especialmente eficaz, ya que los resultados sugieren una reducción de 1 día/mes en la frecuencia de las migrañas. El eptinezumab tiene una vida media de 32 días, pero está previsto que se administre trimestralmente. Es de suponer que esto daría lugar a niveles en la proporción de 4:2:1 durante los primeros 3 meses, es decir, un perfil de dientes de sierra de la eficacia del fármaco. Es un poco difícil ver la razón de ser de un fármaco intravenoso, similar a otros fármacos SQ, que funciona el 10% de las veces.

Erenumab (Amgen y Novartis)– un anticuerpo del receptor CGRP (Aimovig) — aprobado y disponible.

erenumab, únicamente, es un anticuerpo contra el receptor de CGRP. No está dirigido contra el CGRP, sino contra el receptor del CGRP. En comparación con el placebo, este fármaco redujo la media de días de cefalea en 6,6 (de 18), frente a una reducción de 4,2 días en el placebo. Convirtiendo esto en porcentajes (no es lo mismo que el cálculo anterior), la diferencia en días entre el fármaco activo y el placebo es de 2,4, y eso dividido por 18, es de nuevo una diferencia del 10%. El perfil de seguridad de este fármaco, al menos en periodos cortos de tiempo, es similar al del placebo. Un ensayo abierto (es decir, no controlado) sugirió una reducción aproximada del 50% de los días de migraña por mes, para una dosis de 70 mg subcutáneos cada 4 semanas. Otro ensayo de fase 2 sugirió una reducción media de 2,5 días/mes de cefalea en comparación con el placebo. Erenumab tiene una vida media de 28 días (es decir, la mitad sigue existiendo después de 28 días)

Erunamab fue aprobado por la FDA en mayo de 2018. Parece que tiene un precio de unos 575 dólares/mes (si se paga de bolsillo). A partir de septiembre de 2018, se podía obtener como muestras, y pedirlo a través de una farmacia especializada. Se puede inyectar en casa. Hay dos tamaños de dosis: 70 mg y 140 mg.

Nos hemos encontrado con algunas quejas de pacientes de que el medicamento es difícil de conseguir. Uno de nuestros pacientes abandonó Aimovig por falta de cobertura del seguro y se pasó a Ajovy. Un paciente también señaló que el aviso de privacidad de Aimovig implica la renuncia a la privacidad de la historia clínica. Si quiere un medicamento casi gratuito, debe permitir a Novartis el acceso a su historial médico.

Robbins y Phenicie(2018) informaron sobre 100 pacientes en un estudio no controlado, y observaron que el estreñimiento se produjo en alrededor del 18%. El grupo individual más grande fue el 45% de los pacientes que informaron de una mejora del 30 al 70%. Observaron que los resultados de Aimovig eran similares a los del Botox. Estamos sorprendidos de que Aimovig haya dado tan buenos resultados, y esperamos que haya más informes.

Se ha realizado una actualización reciente de la etiqueta de prescripción de Aimovig a partir del 30 de abril de 2020. La etiqueta habla de la vigilancia de la hipertensión (presión arterial alta), que en ocasiones ha sido considerable y ha requerido hospitalización. A partir de la vigilancia de las empresas, esto parece ser muy raro.

Ahora hay dos vías para obtener Aimovig. A menudo se acepta una receta ordinaria, para aquellos que tienen un seguro médico comercial. De lo contrario, se puede solicitar a la empresa mediante este enlace: Proceso para probar el primer fármaco CGRP (Aimovig).

Fremanezumab (Teva) — Ajovy (no, no es «anchoa» pero es más fácil de recordar así ¿no?) — aprobado y disponible.

Los resultados fueron similares: una reducción media de 4,6 días de dolor de cabeza, que difiere del placebo (2,5 días de dolor de cabeza) (VanderPluym et al, 2018). La población de 297 pacientes analizados tenía «alta frecuencia» o «migraña crónica», es decir, personas con más de 8 dolores de cabeza/mes. Así, el fármaco se inyectaba trimestralmente en una cantidad bastante grande: 225 o 675 mg. También es subcutáneo. El efecto adverso más frecuente era el dolor en el lugar de la inyección. Ahora está disponible en dos regímenes: mensual (225 mg) o trimestral (675 mg). Anjovy tiene una vida media estimada de 31 a 39 días. Silberstein et al. (2018) informaron de que la disminución del dolor de cabeza, las náuseas, los vómitos, la fotofobia y la fonofobia se produjo en la primera semana de tratamiento.

Ajovy fue aprobado en septiembre de 2018. Algunos seguros parecen cubrirlo. Hemos tenido un poco mejores resultados con este medicamento que con Aimovig, pero nuestra experiencia no es grande.

Galcanezumab (Lilly) — Emgality (no, no es «igualdad», pero es más fácil de recordar) — aprobado.

Este fármaco es otro medicamento de anticuerpos CGRP. De nuevo, se informaron buenos resultados, de forma muy confusa. El de Emgality parece reducir los días de migraña/mes, en comparación con el placebo, en una media de unos 2 días. Esto está en el mismo ámbito general que todos estos otros medicamentos.

En un ensayo de fase 2b, hubo una reducción media de 1,1 días de dolor de cabeza al mes con 120 mg de este fármaco. Emgality tiene una vida media estimada de 25 a 30 días.

En un estudio reciente notificado en 2018, hubo aproximadamente una disminución de 4 días de cefalea por migraña, en comparación con el pretratamiento (Sklijarevski et al, 2018). Estos pacientes no estaban muy enfermos y solo experimentaban (en promedio) unos 7 días de cefalea migrañosa sin tratamiento. Tanto el placebo como el tratamiento activo tuvieron un gran efecto: alrededor de 3 de los 4 días de dolor de cabeza fueron respuesta al placebo. Así que este es realmente un estudio de personas con dolores de cabeza de migraña relativamente leves. Yo no diría que un cambio de 1 día/mes en el # de dolores de cabeza (en comparación con el placebo), fue muy grande.

El representante del medicamento (para Lilly) me dijo que una receta ordinaria es suficiente para Emgality, pero también había un generoso programa de apoyo para aquellos cuyo seguro no cubre Emgality.

Rimegepant (Nurtec). — suena como «nerd-tech»

Este fármaco es muy diferente — no sólo termina con un «pant» en lugar de un «mab», sino que es oral así como de acción rápida. Al igual que los otros fármacos CGRP, no parece ser muy eficaz. En el estudio doble ciego de fase 3, una dosis de 75 mg dio lugar a la ausencia de dolor en el 21% a las 2 horas, en comparación con el placebo (11%) (Croop et al, 2019). Esto es bastante peor que los triptanes. De hecho, no es muy diferente del placebo. Nuestro pensamiento es que este fármaco podría utilizarse para averiguar si uno de los otros va a funcionar, así como en personas que no pueden tomar abortivos más eficaces (como los triptanes o los AINE). Este fármaco parece mejorar las cosas en un 10% aproximadamente.

Ubrogepant (Ubrelvy) — no se parece a nada que hayamos oído.

Este antagonista del receptor CGRP oral o Gepant, fue aprobado por la FDA en el 23 de diciembre de 2019. Al igual que rimegepant, este medicamento es un agente oral. Hemos tenido varios pacientes que indican buenos resultados con este medicamento. Está disponible en dos dosis, 50 y 100. Si un paciente tiene seguro comercial, Allergan (el fabricante) ofrece una tarjeta de ahorro que hace que el costo sea similar al de otros abortivos de migraña. Si tiene Medicare, no está cubierto.

De forma similar a todos los demás fármacos CGRP, este medicamento parece ser poco mejor que el placebo, con aproximadamente un 34% frente a un 24,5% que informa de una migraña mucho/muy mejor a las 2 horas. (Dodick et al, 2020). No parece haber una gran diferencia entre las dos dosis (es decir, la mejoría no escala con la dosis). Parece que aumenta el número de personas que mejoran a las 2 horas en aproximadamente un 10%.

Este medicamento casi nunca está cubierto por el seguro, pero si tiene un seguro comercial, el programa de la compañía farmacéutica lo hace factible.

Situaciones especiales con los nuevos fármacos CGRP —

Cefalea en racimos

La cefalea en racimos puede ser una situación especial que indique el uso de inhibidores de CGRP. Vollesen et al (2018) informaron de que el propio CGRP provoca cefalea en personas en su fase activa de cefalea en racimos. Esto sugiere que tal vez los fármacos que bloquean el CGRP podrían tener un papel especial para los brotes de clúster. Esto queda por establecer. Como el CGRP provoca cefaleas en personas que no tienen cefaleas en racimo también, tal vez esto realmente sólo está mostrando que algo hace que las personas sean más sensibles durante la fase «activa», y no que estos medicamentos tengan un papel especial. La prueba y el error conseguirán averiguar esto.

Tepper et al (2018) informaron de que «Galcanezumab mostró eficacia en la prevención de la cefalea en racimos episódica» y también «Tanto galcanezumab como fremanezumab no lograron prevenir la cefalea en racimos crónica». Chan y Goadsby (2020) informaron de que «el galcanezumab demostró ser eficaz, reduciendo la frecuencia de los ataques en la cefalea en racimos episódica, mientras que el fremanezumab fracasó en su criterio de valoración primario en la cefalea en racimos episódica. Tanto los ensayos de fremanezumab como los de galcanezumab en la cefalea en racimos crónica se dieron por terminados tras un análisis de futilidad que predijo el fracaso de ambos ensayos en cumplir su criterio de valoración primario. «

No pensaríamos que los fármacos CGRP abortivos, como el rimegepant, fueran una buena idea en la cefalea en racimos, ya que las cefaleas en racimos son muy intensas y suelen terminar muy rápidamente.

Los niños y los fármacos CGRP.

Aunque no se ha establecido la seguridad a largo plazo, los expertos de la Sociedad Americana de Cefaleas recomendaron considerar los mABS anti-CGRP para los niños con migraña que tienen más de 8 días de cefalea/mes, tienen una puntuación PedMIDAS de 30 o más, han fracasado dos o más terapias (farmacológicas, no farmacológicas, nutrientes) y han pasado la pubertad (Szperka et al, 2018). En la opinión de este escritor, estos expertos están sugiriendo que casi cualquier persona podría recibir estos medicamentos. En la medida en que no se ha establecido la seguridad a largo plazo, creemos que esta recomendación no es razonable. Creemos que los niños deberían haber fracasado con al menos 2 tipos de fármacos (es decir, antidepresivos y anticonvulsivos), estar extremadamente deteriorados (es decir, una puntuación más alta en el PedMIDAS) y estar muy deteriorados (es decir, no ir a la escuela). Creemos que los criterios deberían flexibilizarse después de 10 años, dado que no han surgido problemas a largo plazo. Tenga en cuenta que Robbins y Phencie (2018) también sugirieron evitar el uso en niños.

Embarazo

Creemos que es obvio que estos fármacos no deben utilizarse en mujeres embarazadas, hasta que se haya establecido la seguridad. Se trata simplemente de cantidades desconocidas. Esperamos que los datos estén disponibles.

Preocupaciones sobre estos nuevos fármacos CGRP

Como se ha resumido anteriormente, tenemos una nueva clase de fármacos para la migraña, que parecen ser débiles, incluso más que casi todos los demás fármacos de prevención de la migraña. Debido a que son nuevos, no conocemos los riesgos a largo plazo. Debido a que son débiles, estamos equilibrando aquí un pequeño beneficio con un riesgo desconocido y un gran precio.

El Dr. Cowan, Jefe de la división de medicina del dolor de cabeza en Stanford, escribió recientemente un comentario sobre los antagonistas del CGRP. Como escribió Cowan (2018), estos medicamentos probablemente tendrán «un precio en el rango de la onabotulinumtoxina A actualmente disponible» – En otras palabras, bastante alto, y también requieren un diagnóstico de migraña crónica, y también requieren ensayos de otros 3 medicamentos. El Dr. Cowan sugirió que estos medicamentos serán un producto de 4.500 millones de dólares.

Robbins y Phenicie (2018) sugirieron que el uso de esta familia de medicamentos debe minimizarse en pacientes menores de 30 años debido a la falta de riesgo conocido a largo plazo. Su artículo online al respecto es https://www.practicalpainmanagement.com/pain/headache/stake-possible-long-term-side-effects-cgrp-antagonists. También sugirieron precaución en pacientes con edad avanzada (es decir, de 70 años en adelante). Esto parece dejar sólo de 31 a 69 años donde las prescripciones podrían proceder sin precauciones inusuales. También sugirieron precaución adicional en personas con factores de riesgo vascular, trastornos inmunológicos, estreñimiento, así como un gran número de otras condiciones diversas. También señalaron que faltaban muchos datos, sobre todo en relación con el papel del CGRP en las personas normales. El CGRP puede ser importante para mantener abiertos los vasos sanguíneos. También está implicado en la curación de las úlceras. ¿Qué puede ocurrir en el embarazo? El CGRP suprime la tnf-alfa. Tal vez una menor cantidad de CGRP provoque más TNF-alfa e inflamación. Deberíamos saber las respuestas a estas preguntas en unos años.

Prácticamente, a partir del 2/2021, hemos visto pocos efectos secundarios de estos medicamentos. Tuvimos un solo paciente que desarrolló un problema isquémico en la retina. No estamos seguros de si esto fue causado por su medicamento CGRP o no.

En opinión del autor, vale la pena probar estos fármacos en pacientes con problemas graves, pero los de acción prolongada no son razonables en la mayoría de las personas cuyos dolores de cabeza pueden manejarse con el tratamiento convencional. También es de esperar que no funcionen en todas las personas con «migraña». Esto se debe a que la migraña no es una enfermedad homogénea, ya que se define por los síntomas y no por la biología molecular o las imágenes. Esto significa que es una «condición de papelera» que se asemeja a muchas otras condiciones definidas por los síntomas.

Debido a su condición de «papelera», lo que significa que no estamos tratando una enfermedad sino un conjunto de trastornos, esperamos que estos fármacos, en estudios controlados a ciegas, sean menos eficaces de lo que se indica en estos ensayos previos a la comercialización. También esperamos que los pacientes puedan desarrollar anticuerpos de bloqueo contra estos anticuerpos, y aunque funcionen durante un tiempo, su eficacia acabará disminuyendo. No estamos seguros de si estos fármacos afectarán a la propensión de los pacientes con migraña a desarrollar lesiones en la sustancia blanca: como el CGRP es un vasodilatador, el bloqueo del CGRP podría dar lugar a más lesiones en la sustancia blanca. Las mujeres con aura son especialmente propensas a desarrollar lesiones en la sustancia blanca. Esto requerirá tiempo y el seguimiento de las resonancias magnéticas.

Hay muchas cuestiones sociales interesantes a considerar con los medicamentos CGRP. Estos medicamentos no están salvando vidas – están reduciendo el dolor. ¿Quién decide cómo se pagan?

• La cobertura del seguro comercial ahora mismo parece estar funcionando hasta cierto punto.. Hay rumores en la comunidad de Neurología de que las grandes compañías de seguros ven estos medicamentos desde la perspectiva de que son muy caros, y están trabajando en formas de limitar su impacto en los gastos del seguro. Aunque una forma de ver esto es para ahorrar costes, también se podría pensar en esto como un mecanismo de política social, implementado por las compañías de seguros comerciales. El tratamiento con bótox para la migraña es algo similar a la CGRP: no es súper efectivo y es muy costoso. Las compañías de seguros médicos ya han conseguido que el «Botox» sea un proceso muy difícil y algo arriesgado para las consultas médicas. Por ejemplo, en nuestro consultorio de neurología, aprendimos que debemos exigir que el Botox sea prepagado y entregado en el consultorio por el seguro, ya que de lo contrario la compañía de seguros puede reducir los costos negando la cobertura, dejando al consultorio con la factura. Esperamos que la disponibilidad del Botox para la migraña disminuya, ya que requiere una gran cantidad de tiempo del personal. Escribimos sobre esto no para criticar el proceso de la compañía de seguros, sino más bien para señalar las soluciones que las compañías de seguros de salud utilizan para asignar fondos limitados en un entorno normativo que puede requerir beneficios ilimitados.
• Nos parece que debería haber una proporcionalidad entre la reducción del dolor de cabeza y el coste. Estos medicamentos CGRP no están salvando vidas, están reduciendo el dolor. El dolor es muy importante, por supuesto, pero es más difícil de cuantificar que la muerte. La pregunta es, entonces, ¿qué vale uno o cuatro días menos de dolor de cabeza al mes para los individuos o para el gobierno que financia gran parte de la atención sanitaria? El precio de lista aquí parece ser 600 dólares/mes.
• Otra pregunta interesante es — ¿a dónde deberían ir los dólares del gobierno para la atención sanitaria? — si tenemos 1 billón de dólares para gastar, ¿quién decide qué proporción se gasta en financiar el tratamiento de enfermedades letales como el cáncer o el tratamiento de Covid-19 frente a la migraña? Como se ha señalado anteriormente, las compañías de seguros comerciales suelen tomar decisiones de acceso de este tipo. ¿Quién debería tomar estas decisiones para los programas financiados con fondos públicos como Medicare y Medicaid?

Volviendo a la seguridad, Loder y Burch (2018) escribieron sobre «quién debe probar los nuevos tratamientos con anticuerpos para la Migraña». Sugirieron que deben evitarse en personas con ataques de migraña poco frecuentes, así como en mujeres embarazadas o que vayan a estarlo. Recomiendan que se eviten en pacientes con «un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y enfermedad arterial coronaria». Podríamos pensar que esto incluiría a muchos pacientes de edad avanzada…

Los ensayos a largo plazo están en curso pero llevan.. mucho tiempo.