Información sobre el medicamento para el consumidor
4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
Fluconazol es un inhibidor del sistema del citocromo P450, en particular de las isoformas CYP2C y, en menor medida, CYP3A. La coadministración de fluconazol con algunos otros fármacos metabolizados principalmente por estas isoformas del P450 puede dar lugar a concentraciones plasmáticas alteradas de estos medicamentos que podrían cambiar los efectos terapéuticos y/o los perfiles de eventos adversos. Existe la posibilidad de que otros fármacos afecten al metabolismo del fluconazol y de que el fluconazol afecte al metabolismo de otros fármacos. Los estudios in vitro realizados en microsomas hepáticos humanos demuestran que el grado de inhibición de las isoformas del CYP3A es menor con fluconazol, en comparación con ketoconazol e itraconazol.
Se han observado interacciones farmacológicas clínicamente o potencialmente significativas entre fluconazol y los siguientes agentes: benzodiazepinas de acción corta, cisaprida, anticoagulantes de tipo cumarínico, ciclosporina, hidroclorotiazida, hipoglucemiantes orales, fenitoína, rifampicina, rifabutina, tacrolimus y teofilina. Éstas se describen con más detalle a continuación. Las interacciones medicamentosas que se describen a continuación incluyen tanto las interacciones mediadas a través de los efectos sobre el metabolismo del P450 como las interacciones mediadas a través de otros mecanismos.
Efectos de otros medicamentos sobre el fluconazol.
La exposición al fluconazol aumenta significativamente con la administración concomitante del siguiente agente:
Hidroclorotiazida.
La administración oral concomitante de fluconazol 100 mg e hidroclorotiazida 50 mg durante diez días en voluntarios normales produjo un aumento del 41% en la Cmáx y un aumento del 43% en el área bajo la curva (AUC) de fluconazol, en comparación con el fluconazol administrado solo. En general, las concentraciones plasmáticas de fluconazol fueron aproximadamente de 3,26 a 6,52 micromoles/l más altas con el diurético concomitante. Estos cambios son atribuibles a una reducción neta media de aproximadamente un 20% en el aclaramiento renal de fluconazol.
La exposición a fluconazol disminuye significativamente por la administración concomitante del siguiente agente.
Rifampicina.
La administración de una dosis oral única de fluconazol 200 mg después de la administración crónica de rifampicina dio lugar a una disminución del 25% en el AUC y a una vida media del fluconazol un 20% más corta en voluntarios normales. Dependiendo de las circunstancias clínicas, debe considerarse un aumento de la dosis de fluconazol cuando se administra con rifampicina.
Interacciones farmacocinéticas menores o no significativas que no requieren un ajuste de la dosis.
Fármacos gastrointestinales.
En voluntarios normales en ayunas, la absorción de fluconazol administrado por vía oral no parece verse afectada por agentes que aumenten el pH gástrico. La administración de una dosis única de 100 mg de fluconazol con 400 mg de cimetidina produjo una reducción del 13% en el AUC y del 21% en la Cmáx de fluconazol. La administración de un antiácido que contenga hidróxidos de aluminio y magnesio inmediatamente antes de una dosis única de fluconazol 100 mg no tuvo ningún efecto sobre la absorción o eliminación de fluconazol.
Efectos del fluconazol sobre otros medicamentos.
El fluconazol es un potente inhibidor del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 y 2C19 y un inhibidor moderado del CYP3A4. Además de las interacciones observadas/documentadas que se mencionan a continuación, existe un riesgo de aumento de la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 coadministrados con fluconazol. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se utilicen estas combinaciones y se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes. El efecto inhibidor enzimático del fluconazol persiste 4-5 días después de la interrupción del tratamiento con fluconazol debido a la larga vida media del fluconazol (ver sección 4.3 Contraindicaciones).
Alfentanilo.
En un estudio se observó una reducción del aclaramiento y del volumen de distribución, así como una prolongación de la t1/2 del alfentanilo tras el tratamiento concomitante con fluconazol. Un posible mecanismo de acción es la inhibición del CYP3A4 por parte del fluconazol. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de alfentanilo.
Amiodarona.
La administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede producir una inhibición del metabolismo de la amiodarona. El uso de amiodarona se ha asociado con la prolongación del QT. La administración conjunta de fluconazol y amiodarona está contraindicada, especialmente con dosis altas de fluconazol (800 mg) (ver sección 4.3 Contraindicaciones).
Amitriptilina, nortriptilina.
El fluconazol aumenta el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. La 5-nortriptilina y/o la S-amitriptilina pueden medirse al inicio de la terapia combinada y después de una semana. La dosis de amitriptilina/nortriptilina debe ajustarse, si es necesario.
Anfotericina B.
La administración simultánea de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados normales e inmunodeprimidos mostró los siguientes resultados: un pequeño efecto antifúngico aditivo en la infección sistémica con C. albicans, ninguna interacción en la infección intracraneal con Cryptococcus neoformans, y antagonismo de los dos fármacos en la infección sistémica con A. fumigatus. Se desconoce la importancia clínica de los resultados obtenidos en estos dos estudios.
El uso concomitante de los siguientes agentes con fluconazol está contraindicado.
Astemizol.
La administración concomitante de fluconazol con astemizol puede disminuir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede dar lugar a una prolongación del QT y a raras apariciones de torsades de pointes. La coadministración de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección 4.3 Contraindicaciones).
Cisaprida.
Fluconazol 200 mg al día aumentó el AUC y la Cmáx de cisaprida (20 mg cuatro veces al día) tanto después de una dosis única (el AUC aumentó un 101% y la Cmáx un 91%) como de dosis múltiples (el AUC aumentó un 192% y la Cmáx un 154%). Se registró una prolongación significativa del intervalo QTc. Se han notificado acontecimientos cardíacos, incluyendo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida de forma concomitante. En la mayoría de estos casos, los pacientes parecen haber estado predispuestos a las arritmias o tenían una enfermedad subyacente grave. La coadministración de cisaprida está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol (ver sección 4.3 Contraindicaciones).
Terfenadina.
Debido a la aparición de disritmias graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se han realizado estudios de interacción. Un estudio de una dosis diaria de 200 mg de fluconazol no pudo demostrar una prolongación del intervalo QTc. Otro estudio de una dosis diaria de 400 y 800 mg de fluconazol demostró que el fluconazol tomado en dosis de 400 mg al día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se toma de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores de terfenadina está contraindicado. La coadministración de fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día con terfenadina debe vigilarse cuidadosamente (ver sección 4.3 Contraindicaciones).
Pimozida.
Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con pimozida puede dar lugar a la inhibición del metabolismo de la pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida puede dar lugar a una prolongación del QTc y a raros casos de torsades de pointes. La coadministración de fluconazol y pimozida está contraindicada (ver sección 4.3 Contraindicaciones).
Quinidina.
Aunque no se ha estudiado in vitro ni in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede dar lugar a la inhibición del metabolismo de la quinidina. El uso de quinidina se ha asociado a una prolongación del QT y a raras apariciones de torsades de pointes. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada.
No se recomienda el uso concomitante de los siguientes otros medicamentos.
Eritromicina.
El uso concomitante de fluconazol y eritromicina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsades de pointes) y, en consecuencia, muerte súbita del corazón. La coadministración de fluconazol y eritromicina está contraindicada.
Anticoagulantes.
Se recomienda una cuidadosa monitorización del tiempo de protrombina en pacientes que reciban fluconazol y anticoagulantes de indanediona.
La interacción de fluconazol con los siguientes agentes puede dar lugar a un aumento de la exposición a estos fármacos. Debe considerarse una cuidadosa monitorización y/o un ajuste de la dosis.
Antagonistas de los canales del calcio.
Ciertos antagonistas de los canales del calcio dihidropiridínicos (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino) son metabolizados por el CYP3A4. El fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales del calcio. Se recomienda la monitorización frecuente de los acontecimientos adversos.
Carbamazepina.
Los antifúngicos azólicos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y se ha observado un aumento de la carbamazepina sérica del 30%. Dado que las concentraciones plasmáticas elevadas de carbamazepina y/o carbamazepina-10,11-epoxi pueden dar lugar a efectos adversos (por ejemplo, mareos, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis de carbamazepina debe ajustarse en consecuencia y/o las concentraciones plasmáticas deben ser monitorizadas cuando se utiliza concomitantemente con fluconazol.
Celecoxib.
Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg diarios) y celecoxib (200 mg) la Cmáx y el AUC de celecoxib aumentaron un 68% y un 134% respectivamente. Puede ser necesaria la mitad de la dosis de celecoxib cuando se combina con fluconazol.
Ciclosporina.
El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Esta combinación puede utilizarse reduciendo la dosis de ciclosporina en función de la concentración de ciclosporina.
Ciclofosfamida.
El tratamiento combinado con ciclofosfamida y fluconazol produce un aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas. La combinación puede utilizarse teniendo en cuenta el riesgo de aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas.
Everolimus.
Aunque no se ha estudiado in vivo o in vitro, fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de everolimus a través de la inhibición del CYP3A4.
Fentanilo.
Se notificó un caso mortal de posible interacción entre fentanilo y fluconazol. El autor consideró que el paciente murió por intoxicación de fentanilo. Además, en un estudio cruzado aleatorizado con doce voluntarios sanos se demostró que el fluconazol retrasaba significativamente la eliminación del fentanilo. Una concentración elevada de fentanilo puede provocar una depresión respiratoria.
Halofantrina.
El fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofantrina debido a un efecto inhibidor sobre el CYP3A4. El uso concomitante de fluconazol y halofantrina tiene el potencial de aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsades de pointes) y, en consecuencia, de muerte súbita del corazón. Esta combinación debe evitarse.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando fluconazol se coadministra con inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través del CYP3A4, como atorvastatina y simvastatina, o a través del CYP2C9, como fluvastatina. Si el tratamiento concomitante es necesario, el paciente debe ser observado para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y la creatina quinasa debe ser monitoreada. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa deben suspenderse si se observa un aumento marcado de la creatina quinasa o se diagnostica o sospecha de miopatía/rabdomiólisis.
Losartán.
El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-3174) que es el responsable de la mayor parte del antagonismo del receptor de angiotensina II que se produce durante el tratamiento con losartán. Los pacientes deben tener su presión arterial monitorizada continuamente.
Metadona.
El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de la metadona. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.
La Cmáx y el AUC de flurbiprofeno aumentaron un 23% y un 81%, respectivamente, cuando se coadministró con fluconazol en comparación con la administración de flurbiprofeno solo. Del mismo modo, la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo aumentaron un 15% y un 82%, respectivamente, cuando se coadministró fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg) en comparación con la administración de ibuprofeno racémico solo.
Aunque no se ha estudiado específicamente, fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de otros AINE que son metabolizados por el CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda un control frecuente de los efectos adversos y la toxicidad relacionados con los AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINEs.
Agentes hipoglucemiantes orales.
Los efectos del fluconazol sobre la farmacocinética de los agentes hipoglucemiantes orales sulfonilurea tolbutamida, glipizida y glibenclamida se examinaron en tres estudios cruzados controlados con placebo en voluntarios normales. Todos los sujetos recibieron la sulfonilurea sola y tras el tratamiento con fluconazol 100 mg como dosis oral única diaria durante siete días. La administración de fluconazol provocó un aumento significativo de la Cmáx y el AUC de la sulfonilurea. Varios sujetos de estos tres estudios experimentaron síntomas consistentes con la hipoglucemia. En el estudio con glibenclamida, varios voluntarios necesitaron tratamiento con glucosa oral. Cuando se coadministran fluconazol y sulfonilureas, las concentraciones de glucosa en sangre deben controlarse cuidadosamente y la dosis de la sulfonilurea debe ajustarse en consecuencia.
Fenitoína.
El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. Con la coadministración, los niveles de concentración de fenitoína en suero deben ser monitorizados para evitar la toxicidad de la fenitoína.
Prednisona.
Se ha informado de un caso en el que un paciente trasplantado de hígado y tratado con prednisona desarrolló una insuficiencia aguda de la corteza suprarrenal cuando se interrumpió una terapia de tres meses con fluconazol. La interrupción del fluconazol presumiblemente provocó un aumento de la actividad del CYP3A4 que condujo a un mayor metabolismo de la prednisona. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con fluconazol y prednisona deben ser vigilados cuidadosamente para detectar insuficiencia de la corteza suprarrenal cuando se interrumpe el fluconazol.
Rifabutina.
Se ha informado de que existe una interacción cuando se administra fluconazol de forma concomitante con rifabutina, dando lugar a un aumento de los niveles séricos de rifabutina de hasta el 80%. Se han notificado casos de uveítis en pacientes a los que se les administró conjuntamente fluconazol y rifabutina. Los pacientes que reciben rifabutina y fluconazol de forma concomitante deben ser vigilados cuidadosamente.
Benzodiacepinas de acción corta.
Los estudios en sujetos humanos han informado de cambios en la farmacocinética del midazolam y de efectos clínicos que dependen de la dosis y de la vía de administración. Dosis únicas de 150 mg de fluconazol dieron lugar a modestos aumentos en las concentraciones de midazolam y efectos psicomotores tras la administración oral de 10 mg que pueden no ser clínicamente significativos. A las dosis utilizadas para tratar las micosis sistémicas, el fluconazol produjo aumentos sustanciales en las concentraciones de midazolam y efectos psicomotores tras la administración oral de 7,5 mg de midazolam, pero sólo aumentos modestos que probablemente no sean clínicamente significativos tras la infusión intravenosa de 0,05 mg/kg de midazolam. Este efecto sobre el midazolam parece ser más pronunciado tras la administración oral de fluconazol que con el fluconazol administrado por vía intravenosa. Se han notificado casos de somnolencia y alteración de la conciencia en pacientes que toman fluconazol para micosis sistémicas y triazolam. Sin embargo, en la mayoría de estos casos, los pacientes tenían enfermedades subyacentes graves y/o terapias concomitantes que podrían haber contribuido a los eventos reportados, y no se ha establecido una relación con una interacción fluconazol-triazolam. Si el tratamiento con benzodiacepinas es necesario en pacientes que están siendo tratados con fluconazol, debe considerarse la posibilidad de disminuir la dosis de benzodiacepinas, y los pacientes deben ser controlados adecuadamente. El fluconazol aumenta el AUC del triazolam (dosis única) en aproximadamente un 50% la Cmax con un 20-32% y aumenta la vida media en un 25-50% debido a la inhibición del metabolismo del triazolam. Puede ser necesario ajustar la dosis de triazolam.
Saquinavir.
Fluconazol aumenta el AUC de saquinavir en aproximadamente un 50%, aumenta la Cmáx en aproximadamente un 55% y disminuye el aclaramiento de saquinavir en aproximadamente un 50% debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por CYP3A4 y a la inhibición de la glicoproteína P. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de saquinavir.
Sirolimus.
Fluconazol aumenta las concentraciones plasmáticas de sirolimus presumiblemente por inhibición del metabolismo de sirolimus vía CYP3A4 y P-glicoproteína. Esta combinación puede utilizarse con un ajuste de la dosis de sirolimus en función de las mediciones del efecto/concentración.
Sulfonilureas.
Se ha demostrado que el fluconazol prolonga la semivida sérica de las sulfonilureas orales administradas concomitantemente (por ejemplo, clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda la monitorización frecuente de la glucemia y la reducción adecuada de la dosis de sulfonilurea durante la coadministración.
Tacrolimus.
El fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus administrado por vía oral hasta 5 veces debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus a través del CYP3A4 en los intestinos. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos cuando se administra tacrolimus por vía intravenosa. El aumento de los niveles de tacrolimus se ha asociado con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus administrado por vía oral debe disminuirse en función de la concentración de tacrolimus.
Teofilina.
En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mg de fluconazol durante 14 días dio lugar a una disminución del 18% en el aclaramiento plasmático medio de teofilina. Los pacientes que están recibiendo dosis elevadas de teofilina o que tienen un mayor riesgo de toxicidad por teofilina deben ser observados para detectar signos de toxicidad por teofilina mientras reciben fluconazol y el tratamiento debe ser modificado adecuadamente si se desarrollan signos de toxicidad.
Tofacitinib.
La exposición de tofacitinib aumenta cuando se coadministra tofacitinib con medicamentos que provocan tanto una inhibición moderada del CYP3A4 como una inhibición potente del CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Puede ser necesario un ajuste de la dosis de tofacitinib.
Alcaloides de la vinca.
Aunque no se ha estudiado, el fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y provocar neurotoxicidad, lo que posiblemente se deba a un efecto inhibidor del CYP3A4.
Vitamina A.
Según el informe de un caso de un paciente que recibía una terapia combinada con ácido todo-trans-retinoide (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol, se desarrollaron efectos indeseables relacionados con el SNC en forma de pseudotumor cerebri, que desapareció tras la interrupción del tratamiento con fluconazol. Esta combinación puede utilizarse pero debe tenerse en cuenta la incidencia de efectos indeseables relacionados con el SNC.
Voriconazol.
(inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y fluconazol a ninguna dosis.
Warfarina.
Una dosis única de warfarina 15 mg administrada a voluntarios normales, después de 14 días de fluconazol 200 mg administrado por vía oral dio lugar a un aumento del 12% en la respuesta del tiempo de protrombina (área bajo el tiempo de protrombina, curva de tiempo). Uno de cada 13 sujetos experimentó un aumento del doble en la respuesta del tiempo de protrombina. En la experiencia posterior a la comercialización, al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han notificado acontecimientos hemorrágicos (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melaena) asociados a aumentos del tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol simultáneamente con warfarina. Se recomienda una cuidadosa monitorización del tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol y anticoagulantes de tipo cumarínico.
Zidovudina.
El fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 85% y un 75%, respectivamente, debido a la disminución del aclaramiento oral de zidovudina en aproximadamente un 45%. La vida media de la zidovudina se prolongó igualmente en aproximadamente un 128% tras el tratamiento combinado con fluconazol. Los pacientes que reciben esta combinación deben ser vigilados para detectar el desarrollo de efectos adversos relacionados con la zidovudina. Puede considerarse la reducción de la dosis de zidovudina.
Interacciones farmacocinéticas menores o no significativas que no requieren un ajuste de la dosis.
Anticonceptivos orales.
Se administraron anticonceptivos orales en una dosis única tanto antes como después de la administración oral de fluconazol 50 mg una vez al día durante diez días en diez mujeres sanas. No hubo diferencias significativas en el AUC de etinilestradiol o levonorgestrel tras la administración de fluconazol 50 mg. El aumento medio del AUC de etinilestradiol fue del 6% (rango: -47 a 108%) y el AUC de levonorgestrel aumentó un 17% (rango: -33 a 141%).
En un segundo estudio, 25 mujeres normales recibieron dosis diarias de fluconazol 200 mg o placebo durante dos períodos de diez días. Los ciclos de tratamiento estuvieron separados por un mes y todos los sujetos recibieron fluconazol durante un ciclo y placebo durante el otro. Se administraron dosis únicas de un comprimido anticonceptivo oral que contenía levonorgestrel y etinilestradiol el último día de tratamiento (día 10) de ambos ciclos. Tras la administración de 200 mg de fluconazol, el aumento porcentual medio del AUC del levonorgestrel en comparación con el placebo fue del 25% (rango: -12 a 82%) y el aumento porcentual medio del etinilestradiol en comparación con el placebo fue del 38% (rango: -11 a 101%). Ambos aumentos fueron estadísticamente significativos en comparación con el placebo.
En un tercer estudio 21 mujeres sanas recibieron dosis semanales de fluconazol 300 mg y dosis únicas de etinilestradiol 35 microgramos y noretindrona 0,5 mg. El AUC de etinilestradiol se incrementó en un 24% (rango: 3 a 59%) y el AUC de noretindrona se incrementó en un 13% (rango: -5 a 36%).
Las dosis múltiples de fluconazol pueden aumentar la exposición a los niveles hormonales en mujeres que toman anticonceptivos orales y es poco probable que den lugar a una disminución de la eficacia del anticonceptivo oral.
Interacciones bidireccionales. Interacciones farmacocinéticas menores o no significativas que no requieren un ajuste de la dosis.
Azitromicina.
Un estudio abierto, aleatorizado y cruzado de tres vías en 18 sujetos sanos evaluó el efecto de una dosis oral única de azitromicina 1.200 mg sobre la farmacocinética de una dosis oral única de fluconazol 800 mg, así como los efectos del fluconazol sobre la farmacocinética de azitromicina. La relación estimada del AUC medio del fluconazol coadministrado con azitromicina con respecto al fluconazol administrado solo fue del 101%. La relación estimada entre la media del AUC de azitromicina coadministrada con fluconazol y azitromicina administrada sola fue del 107%. La relación estimada de la Cmáx media de fluconazol coadministrado con azitromicina respecto a fluconazol administrado solo fue del 104%. La relación estimada de la Cmáx media de azitromicina coadministrada con fluconazol respecto a azitromicina administrada sola fue del 82%. Ver Tabla 2.
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